Журнал «Здоровье ребенка» 4(7) 2007

В январском номере журнала «New England Journal of Medicine» за 2006 год опубликован обзор литературы, посвященный этиологии, диагностике и лечению внебольничной пневмонии (ВБП) у детей, распространенность которой у детей до пяти лет в Европе, Северной Америке и Украине составляет 34–40 случаев на 1000 населения. Этот показатель в детской популяции значимо выше, чем в других возрастных группах, за исключением пожилых людей старше 75 лет. По данным Американской торакальной ассоциации, ВБП является шестой среди причин смертности детей до года.

Антибиотикотерапия — основной вид лечения пневмоний в острый период заболевания. В то же время на фоне роста числа антибактериальных препаратов она все в большей степени становится искусством, заключающимся в умении в каждой клинической ситуации точно выбрать необходимый препарат, определить оптимальные пути его введения, терпеливо дождаться эффекта и вовремя прекратить лечение после получения необходимой динамики. Стартовая антибиотикотерапия ВБП должна быть построена с учетом ряда моментов: данных о возможных потенциальных возбудителях, возраста ребенка, формы пневмонии, тяжести заболевания, эпидемиологической ситуации, антимикробного спектра действия выбранного антибиотика, его фармакокинетических свойств, анализа случаев лечения ребенка антибиотиками накануне настоящего заболевания, безопасности препарата, степени его аллергенности и токсического действия.

При тяжелом течении ВБП, ее осложненных формах, как правило, применяется парентеральное введение антибиотика. В последнее время появилось достаточное количество новых антибиотиков для перорального применения с высокой биодоступностью и быстрым достижением терапевтических концентраций в легочной ткани.

Эмпирический выбор стартового антибиотика — это выбор не наугад, а основанный на убедительных и достоверных данных о вероятных возбудителях пневмонии и их антибиотикочувствительности [1–3]. Вместе с тем ряд пневмотропных патогенных микроорганизмов резко усилили свою устойчивость по отношению к защитным механизмам хозяина и действию антимикробных препаратов путем существования в своеобразном микроколониальном виде «biofilms» [4, 5]. Кроме того, часто наблюдаемое бесконтрольное применение антибиотиков в практике лечения острых заболеваний у детей при отсутствии на то показаний значимо изменило свойства инфекционных агентов, вызывающих воспалительный процесс. Угрожающим итогом нерациональной антибактериальной терапии респираторных инфекций у детей, в том числе и ВБП, является глобальный рост резистентности микроорганизмов, следствием которого становятся снижение эффективности лечения, учащение хронических инфекций и увеличение потребления антибиотиков.

Основными антибиотиками, используемыми для лечения ВБП в конце 90-х годов прошлого столетия и в начале этого века, являлись бета-лактамы (аминопенициллины, в том числе защищенные, цефалоспорины), макролиды, причем именно аминопенициллины и макролиды рекомендовались в качестве стартовой терапии, а цефалоспорины — как альтернативные средства. Вместе с тем анализ данных об использовании антибиотиков в лечении ВБП более чем у 500 детей в течение 2006–2007 гг. в различных детских отделениях г. Донецка свидетельствует о значительном снижении случаев применения аминопенициллинов, в том числе и защищенных, азитромицина и цефалоспоринов I генерации. В подавляющем большинстве случаев имело место использование парентеральных форм цефалоспоринов III поколения, в частности цефтриаксона.

С целью выяснения причин ограничения использования педиатрами общепринятых «протокольных» антибактериальных средств для лечения внебольничных пневмоний в 2006–2007 гг. у 129 больных изучен состав этиологически значимой в развитии заболевания флоры и ее чувствительности к антибиотикам [6]. Как и в прошлых исследованиях (2000–2001 гг.), лидирующее место среди возбудителей внебольничной пневмонии занимал Streptococcus pneumoniae, однако отмечено существенное изменение спектра его чувствительности к антибиотикам.

При анализе данных, полученных при определении чувствительности выделенных бактерий к антибактериальным препаратам в 2005–2006 гг., выявлено, что наиболее часто инфекционные агенты, как и в 2000–2001 гг., были высокочувствительны к некоторым макролидам — спирамицину и кларитромицину, цефалоспоринам II, III и IV поколений (цефуроксим, цефтриаксон, цефепим). Вместе с тем снизилась чувствительность к амоксициллину/клавуланату, незащищенным пенициллинам и к некоторым фторхинолонам (офлоксацин, ципрофлоксацин), а также к азитромицину. У детей первых лет жизни наблюдается наиболее высокая чувствительность пневмококка к макролидам, цефалоспоринам II поколения, умеренная — к цефалоспоринам III поколения, амоксициллину, амоксициллину с клавулановой кислотой. Наряду с этим Streptococcus pneumoniae, S.pyogenis, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae почти в половине случаев были устойчивы к азитромицину у детей всех возрастных групп.

На наш взгляд, такое быстрое снижение чувствительности бактериальной флоры к некоторой части антибактериальных средств не может быть обусловлено только нерациональным и бесконтрольным применением этой группы препаратов. Более серьезными причинами, обусловливающими снижение эффективности антибиотиков, являются несоответствие некоторых генерических аналогов брендам. Так, отмечено несоответствие генериков оригинальному препарату по содержанию активного вещества, составу или активности. Причем количество «подделок» растет из года в год [7]. И это уже не просто медицинская проблема, скорее, она является государственной, и в ее решение вовлекаются компетентные органы, контролирующие эти направления.

Следующий вопрос — использование цефалоспоринов III поколения в стартовой терапии внебольничных пневмоний у детей. Несмотря на большое количество публикаций, посвященных современной антибиотикотерапии, последняя даже при нетяжелой патологии, какой является абсолютное большинство внегоспитальных пневмоний у детей, во многом остается случайной, основанной на порой безграмотных мнениях и предпочтениях, а не на реальной эффективности и целесообразности. Среди выявленных нами негативных закономерностей особенно серьезной представляется отсутствие обеспокоенности во врачебной среде по поводу нерациональной антибиотикотерапии, реального понимания опасности беспорядочного применения антибиотиков и связанной с этим угрозы формирования полирезистентной флоры с полной потерей активности основных противоинфекционных средств. В мире подобная угроза, напротив, осознана в полной мере, что проявляется как в принятии целого ряда важных документов национального и международного уровня, например «Глобальной стратегии ВОЗ по сдерживанию резистентности к противомикробным препаратам» (WHO/CDS/CSR/DRS/2001.2a), так и в реальном изменении отношения врачей самого разного профиля к тактике назначения препаратов.

Так, необходимость использования цефалоспоринов III поколения (обычно цефтриаксона), главным преимуществом которых является расширение спектра в отношении грамотрицательной флоры, не имеющей значения при внебольничных пневмониях, преимущественно вызываемых у детей грамположительными стрептококками, с позиций рациональной антибиотикотерапии объяснить невозможно. Обращает на себя внимание также то обстоятельство, что частота применения цефалоспоринов III поколения мало меняется с увеличением возраста — и у детей 1–6 месяцев и 7–15 лет при абсолютно разном пейзаже возбудителей была весьма сходной.

В проведенной нами ранее работе [6] были получены данные о чувствительности выделяемой этиологически значимой в развитии внебольничных пневмоний у детей микрофлоры и высокой эффективности лечения современными макролидами — спирамицином и кларитромицином. В данном исследовании изучена эффективность препаратов группы цефалоспоринов II генерации для перорального применения, в частности Цефутила (цефуроксима аксетил), в стартовой терапии ВБП.

Обладая высокой активностью к грамположительным возбудителям (стрептококки, стафилококки, включая PRSA), цефалоспорины II поколения весьма эффективны в отношении и грамотрицательных микробных агентов — Н.influenzae, М.catarrhalis, E.coli, P.mirabilis, включая бета-лактамазообразующие штаммы, т.е. флоры, преимущественно вызывающей внебольничные поражения органов дыхания [8–12]. Цефалоспорины II поколения обладают повышенной устойчивостью к бактериальным бета-лактамазам. Возможно применение цефуроксима в виде ступенчатой терапии, так как имеется пероральная форма препарата. Причем парентеральные и пероральные формы цефалоспоринов II поколения существенно не различаются по уровню активности [13, 14].

В данной работе представлены материалы по клиническому применению пероральной формы цефалоспоринового антибиотика II генерации Цефутила в качестве стартового антибиотика для лечения неосложненных внебольничных пневмоний у детей.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением с ноября 2006 г. по апрель 2007 г. находилось 44 ребенка в возрасте от 3 до 17 лет, больных неосложненной внебольничной пневмонией с легким и среднетяжелым течением. Возрастной и половой состав больных представлен в табл. 1.

Дети лечились в отделении инфекционно-респираторной патологии ГДКБ № 2 г. Донецка. Клинический диагноз устанавливался на основании анамнестических данных, клинического обследования и верифицировался рентгенографией органов грудной клетки. У 23 детей диагностирована очаговая пневмония, у 16 — очагово-сливная и у 5 — сегментарная. Локализация патологического процесса отмечалась преимущественно в средней или нижних долях с одной стороны, в 3 случаях — слева в верхней доле. Слева пневмонический процесс отмечался в 15 случаях, справа — в 29. У всех детей клиническая симптоматика соответствовала золотому стандарту диагностики пневмонии. Выраженность пневмонических и параклинических признаков соответствовала легкому и среднетяжелому течению патологического процесса.

Всем детям в динамике проводилось исследование гемограммы, биохимического анализа крови (билирубин, трансаминазы, мочевина, креатинин); исследование острофазовых показателей, УЗИ печени и почек, ЭКГ — по показаниям. Дети осматривались отоларингологом, у 5 выявлен компенсированный хронический тонзиллит, у 4 — аденоиды 1–2 ст. Микроскопия и бакпосев мокроты с последующим определением чувствительности к антибиотикам проведены у 26 больных. Микробиологическое исследование проводилось методом сбора индуцированной мокроты путем ингаляции через небулайзер (OMRON CX-PRO) 3% раствора NaCl. Критерием пригодности мокроты для бактериологического исследования являлось наличие более 25 сегментоядерных лейкоцитов и не более 10 эпителиальных клеток в поле зрения при просмотре как минимум 20 полей зрения мазка, окрашенного по Граму (под увеличением в 100 раз). При этом выделены: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Haemophilus influenzae в диагностически показательных количествах (от 10⁶ до 5 х 10⁵ бактерий в 1 мл). Изучен спектр микрофлоры мокроты (табл. 2) и определена чувствительность выделенной флоры к Цефутилу и азитромицину (табл. 3).

Контрольная рентгенограмма органов грудной клетки проводилась всем детям на 10–12-й день от начала антибактериальной терапии.

В качестве стартовой антибактериальной терапии больные получали Цефутил согласно прилагаемой к препарату инструкции: детям до 12 лет по 250 мг 2 раза в сутки, старше 12 лет или с весом более 50 кг от 250 до 500 мг на прием 2 раза в сутки. Курс терапии антибиотиком продолжался 10 дней. Параллельно проводилась симптоматическая терапия: назначались муколитики, в отдельных случаях — оральная дезинтоксикация.

Результаты исследования и их обсуждение

Клиническую эффективность терапии Цефутилом оценивали комплексно по ликвидации клинических признаков заболевания на 3, 7 и 10-й день от начала лечения. Динамика основных симптомов внебольничной пневмонии у наблюдаемых детей представлена в табл. 4.

Кроме того, у всех больных, получавших Цефутил, отмечалась четкая положительная динамика показателей периферической крови (уменьшение количества лейкоцитов, нормализация лейкоцитарной формулы и снижение СОЭ). Контрольная рентгенография, проводимая всем больным на 10–12-й день от начала терапии, коррелировала с клинической симптоматикой и свидетельствовала о полном исчезновении воспалительных инфильтративных очагов в легких. Проводимые в отдельных случаях биохимические исследования функции печени и почек, а также ЭКГ, УЗИ внутренних органов патологических отклонений не выявили.

Проведенное исследование чувствительности микрофлоры мокроты до лечения (табл. 3) показало достаточно высокую чувствительность основной микрофлоры (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus) к Цефутилу по сравнению с азитромицином.

Ни в одном наблюдаемом случае каких-либо побочных реакций на фоне применения Цефутила, включая аллергические, не отмечалось. Переносимость препарата была оценена нами как удовлетворительная. Дети и их родители отрицательного мнения в период терапии не высказывали.

Выводы

1. Применение оральных цефалоспоринов ІІ поколения (Цефутил), обладающих широким антимикробным спектром, является перспективным в клинической педиатрии для лечения легких и среднетяжелых форм внебольничных пневмоний.

2. Цефутил хорошо переносится детьми, обладает положительной фармакокинетикой, не вызывает никаких отрицательных реакций.

3. Высокая чувствительность Цефутила in vitro к возбудителям внебольничной пневмонии является одним из достоинств этого препарата.

4. Проведенные нами клинические исследования по применению Цефутила позволяют рекомендовать его в качестве стартовой антибактериальной терапии легких и среднетяжелых форм внебольничной пневмонии у детей.