Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (264) 2008 (тематический номер)

В конце 70-х годов прошлого столетия английский гистохимик и патолог Э. Пирс выдвинул концепцию существования в организме специализированной высокоорганизованной клеточной системы, основным свойством которой является способность ее клеток вырабатывать биогенные амины и пептидные гормоны. Э.Пирс назвал ее APUD- системой (Amine Precursor Uptake and Decarboxylation). Клетки этой системы обладают универсальными свойствами поглощать предшественники аминов, декарбоксилировать их и синтезировать амины, необходимые для построения и функционирования регуляторных пептидов.

Результаты исследований последних лет показали, что регуляторные пептиды и биологически активные амины присутствуют как в клетках диффузной эндокринной системы (APUD-системы), так и в нейронах центральной и периферической нервных систем. Данные о локализации моноаминов и идентичных активных пептидов в нервных и эндокринных клетках различных органов позволили объединить эти элементы в единую регулирующую систему организма — диффузную нейроэндокринную систему (ДНЭС). Это название стало употребляться чаще, чем APUD-система.

В последние годы проявился большой интерес к нейроэндокринной системе желудочно-кишечного тракта, в частности к изучению нейроэндокринных опухолей (НЭО). Это связано с прогрессом в исследовании гастроинтестинальных гормонов и их функции, развитием молекулярной генетики и патофизиологии НЭО, появлением современных технологий, в частности применением аналогов соматостатина, позволяющих по-новому диагностировать нейроэндокринные опухоли и проводить лечение.

Современные представления о нейроэндокринной системе

Нейроэндокринные клетки, продуцирующие гастроинтестинальные регуляторные гормоны (ГИРГ), рассеяны в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и в поджелудочной железе. Регуляторные гормоны (пептиды) могут секретироваться нейроэндокринными клетками в кровь и действовать на расстоянии; при близком контакте непосредственно воздействовать на клетки-мишени (паракринное действие); наконец, высвобождающийся из нервных окончаний пептид может играть роль нейротрансмиттера. Регуляторные пептиды являются дистанционными химическими координаторами, с помощью которых реализуется управление цепью процессов, происходящих в пищеварительной системе. Термин «гастроинтестинальные гормоны» весьма условный, поскольку пептидные гормоны, секретируемые эндокринными клетками желудочно-кишечного тракта, обнаруживаются также в структурах головного мозга, например соматостатин.

К настоящему времени выделено более 20 видов нейроэндокринных клеток. Список открытых соединений, являющихся нейропептидами или претендующих на эту роль, ежегодно растет.

Многие типы апудоцитов находятся в ПЖ и органах желудочно-кишечного тракта, которые можно рассматривать как мощную эндокринную систему, так называемую гастроэнтеропанкреатическую эндокринную систему (ГЭП-систему), которая является частью ДНЭС. Основные типы эндокринных клеток и гормоны, которые они продуцируют, представлены в табл. 1.

Гастроинтестинальные гормоны-пептиды регулируют различные функции пищеварительной системы. Эндокринные клетки, продуцирующие ГИРГ, рассеяны в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и ПЖ. Каждая клетка ГЭП-системы может синтезировать один или несколько типов гормонов и биологически активные амины (табл. 1).

Основными продуктами секреции клеток ГЭП-системы являются:

1) биологически активные амины — катехоламины (адреналин, норадреналин, дофамин), серотонин, гистамин, ацетилхолин;

2) пептидные гормоны — гормоны гипофиза и гипоталамуса (АКТГ, пролактин, соматотропный гормон, меланостимулирующий гормон, тиреотропный гормон, гипоталамический соматостатин);

3) гормоны щитовидной железы (Т4, кальцитонин);

4) гормон паращитовидных желез (паратиреоидин);

5) гастроэнтеропанкреатические гормоны (гастрин, секретин, холецистокинин, гастроингибирующий пептид, вещество Р, инсулин, глюкагон, соматостатин, панкреатический полипептид, вазоактивный интестинальный пептид (ВИП)).

Клетки ГЭП-системы, регулируя обмен углеводов, кальция, электролитов, участвуют в поддержании гомеостаза; мышечного и сосудистого тонусов, участвуют в механизмах иммунного ответа и локальной регуляции дыхания и газообмена в легких; оказывают влияние на процессы пищеварения, пролиферативную активность и дифференцировку как нормальных, так и опухолевых клеток (Н.Б. Губергриц, Т.Н. Христич, 2000).

Нарушение продукции ГИРГ часто сопровождается яркой клинической симптоматикой: например, карциноидный синдром, обусловленный гиперпродукцией серотонина, синдром Золлингера — Эллисона, связанный с избытком гастрина, синдром Вернера — Моррисона вследствие гиперсекреции ВИП.

Механизмы развития нейроэндокринных опухолей

Нормальная эндокринная клетка, как и любая клетка организма, должна делиться, созревать и дифференцироваться для выполнения предназначенной ей функции. Функция нормальной нейроэндокринной клетки — выработка биологических аминов и регуляторных пептидов. Экспрессию регуляторных пептидов контролирует недавно идентифицированный супрессорный ген, локализующийся в 11-й хромосоме в локусе 13q и кодирующий фосфолипид Сβ3 (PLCβ3) — ключевой энзим, переносчик сигнала на нейроэндокринную клетку. Снижение экспрессии или исчезновение супрессорного гена PLCβ3, важного фермента передачи сигналов на медиаторный G-протеин мембраны эндокринной клетки, приводит к гиперфункции, а затем к нарушению регуляции роста нейроэндокринных клеток. Таким образом, мутация гена PLCβ3 может быть первопричиной развития опухоли из нейроэндокринных клеток вследствие нарушения контроля над их эндокринной функцией и факторами роста.

Развитие нейроэндокринной опухоли представлено на рис. 1.

Деление нейроэндокринной клетки, как и любой другой, находится под двойным контролем. Эпидермальный фактор роста, трансформирующие факторы роста α и β и др., а также онкогены K-ras влияют на рост и стимулируют деление клетки. С другой стороны, деление клетки контролируется супрессорными белками Р53 и Р16 через систему циклинзависимых киназ. Мутация генов K-ras, Р53 и Р16 приводит к нарушению контроля за делением клеток и агрессивному росту опухоли.

По существу, из любой клетки ГЭП-системы может развиться опухоль. В настоящее время известны следующие основные типы нейроэндокринных опухолей: гастринома, соматостатинома, глюкагонома, випома, инсулинома, карциноидные опухоли. Их общая характеристика представлена в табл. 2.

Нередко НЭО сохраняют способность секретировать полипептидные гормоны, свойственные клеткам, из которых они произошли, что во многом определяет их клиническую картину.

НЭО нередко бывают множественными — множественные эндокринные неоплазмы (МЭН). Описано три основных типа множественных эндокринных неоплазм:

МЭН-1 (синдром Вермера):

— доброкачественные опухоли передней доли гипофиза;

— гиперплазия (аденома) паращитовидных желез;

— множественные доброкачественные и злокачественные опухоли островковых клеток поджелудочной железы;

— карциноидные опухоли.

МЭН-2 (синдром Сиппла):

— медуллярная карцинома щитовидной железы;

— феохромоцитома;

— гиперплазия (аденома) паращитовидной железы.

МЭН-3 (синдром Горлина):

— медуллярная карцинома щитовидной железы;

— феохромоцитома;

— множественный диффузный нейроматоз слизистых оболочек;

— «марфаноидная» структура тела.

Нейроэндокринные опухоли имеют различные источники происхождения. Карциноидные опухоли, которые развиваются из энтерохромаффинных клеток, и инсулинома, источником которой являются клетки островкового аппарата поджелудочной железы, в 80–90 % случаев являются доброкачественными, поскольку в основе их лежит трансформация специализированных, зрелых клеток. Источником других НЭО, таких как гастринома, випома, соматостатинома, входящих в МЭН-1, является мультипотентная стволовая клетка, которая дает начало как эндокринным, так и экзокринным клеткам. Потенция к злокачественному росту неоплазм из этих клеток велика и достигает 60–70 %.

Наибольшее значение в клинической практике гастроэнтеролога имеют гастринома, карциноид и МЭН-1, которым далее будет дана более подробная характеристика.

Характеристика отдельных типов нейроэндокринных опухолей

Гастринома. В 1955 году на заседании Американской хирургической ассоциации H. Zollinger и Е. Ellison сделали сообщение о 2 больных с рецидивирующими дуоденальными пептическими язвами, выраженной гиперсекрецией HCI и островково-клеточной опухолью. Эта триада признаков стала носить их имя — синдром Золлингера — Эллисона (СЗЭ). В дальнейшем было показано, что в сыворотке крови больных с этим синдромом, а также в опухолевой ткани содержится большое количество гастрина.

Частота гастриномы составляет 1 случай на 2 млн населения, ежегодно диагностируется 0,5 случая на 1 млн населения.

В настоящее время резко изменились представления о наиболее частой локализации спорадических гастрином. Если ранее считалось, что у 80 % больных они локализуются в поджелудочной железе и только у 12–20 % — в двенадцатиперстной кишке, то в последние годы было показано, что 70–80 % гастрином обнаруживают в стенке двенадцатиперстной кишки. К этому следует добавить, что размер гастрином, расположенных в поджелудочной железе, обычно более 1 см, а развившихся в стенке двенадцатиперстной кишки — менее 1 см. Часто хирурги настойчиво ревизовали поджелудочную железу, а не двенадцатиперстную кишку. Простой пальпации кишки нередко недостаточно и требуются дуоденотомия и внутрикишечная пальпация передней и задней стенок кишки (А.П. Калинин, 2000).

Мультифокальный рост опухоли наблюдается в 60 % случаев. Гастриномы в 30–50 % случаев к моменту диагностики дают метастазы.

Диагностика гастриномы представляет определенные трудности. Выделяют следующие клинические признаки, заставляющие предполагать наличие СЗЭ:

— язвы двенадцатиперстной кишки, сочетающиеся с диареей;

— рецидивирующая послеоперационная пептическая ульцерация;

— множественная ульцерация;

— язвы дистального отдела двенадцатиперстной или тощей кишки;

— семейный анамнез пептической ульцерации.

У больных с СЗЭ содержание гастрина в сыворотке крови при радиоиммунологическом определении повышено — 200–10 000 нг/л (норма менее 150 нг/л). Однако гастрин при СЗЭ не всегда может быть отчетливо повышен. Кроме того, при язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, пилородуоденальном стенозе, атрофическом гастрите и пернициозной анемии также может наблюдаться базальная гастринемия, превышающая 200–250 нг/мл.

В подобных случаях используются провокационные тесты с внутривенным введением кальция (5 мг/кг в 1 ч в течение 3 ч) или секретина (3 ед./кг в 1 ч). Тест считается положительным, если содержание гастрина в сыворотке крови повышается в 2–3 раза по сравнению с базальным уровнем.

Выявление гиперсекреции соляной кислоты натощак — наиболее простой и доступный метод, которым можно пользоваться для скрининга СЗЭ. Базальная выработка кислоты более 15 ммоль/ч (или 5 ммоль/ч после частичной резекции желудка) заставляет предположить возможность гастриномы. Сочетание повышенного уровня гастрина в крови с повышенной базальной выработкой соляной кислоты делает диагноз весьма вероятным. Так, рН менее 2 при содержании гастрина более 200 нг/л свидетельствует о возможности СЗЭ, а при уровне гастрина в сыворотке крови более 1000 нг/л и кислом рН диагноз СЗЭ становится убедительным.

Для диагностики гастродуоденальных язв пользуются рентгенологическим и эндоскопическим исследованиями. При СЗЭ в 38–68 % случаев обнаруживаются одиночные дуоденальные язвы, в 14–52 % — множественные желудочно-дуоденальные язвы, а в 18–25 % случаев язвы на момент постановки диагноза СЗЭ отсутствуют.

Диагностика гастриномы зависит от размеров и первичной локализации опухоли. Наиболее широко применяются следующие инструментальные методы: ультразвуковое исследование (УЗИ), компьютерная томография (КТ), селективная абдоминальная ангиография (СА). Первичная опухоль в поджелудочной железе диагностируется, если ее размер до 1 см при УЗИ — в 28 % случаев; КТ — в 18–22 %, СА — в 30–35 %. Гастринома, превышающая 2 см в диаметре, легче всего обнаруживается при сочетании УЗИ и КТ или при использовании эндоскопической ультрасонографии (75–90 %).

Опухоли, расположенные вне поджелудочной железы, часто имеют малые размеры, поэтому в 40–60 % случаев их не находят даже на операции. Возможно, это связано и с тем, что до последнего времени не учитывалась наиболее частая локализация опухоли в стенке нисходящей части двенадцатиперстной кишки, ревизия которой или не проводилась вообще, или была явно неадекватной, без выполнения дуоденотомии.

Гастринома чаще метастазирует в печень, обычно метастазы легко распознаются с помощью УЗИ или КТ. Если подозревается метастатическое поражение костей, используется радиоизотопное сканирование.

Несмотря на современные диагностические возможности, все предоперационные и операционные попытки идентификации опухоли в 20–30 % случаев оказываются безрезультатными. Следует также отметить, что у 15–20 % больных с СЗЭ имеются множественные эндокринные неоплазмы (МЭН-1). Поэтому больные с СЗЭ должны подвергаться углубленному обследованию в отношении наличия МЭН-1.

Карциноиды. Карциноидные опухоли происходят из клеток Кульчицкого, или энтерохромаффинных клеток, и могут встречаться почти во всех органах. Наиболее часто карциноиды обнаруживают в желудочно-кишечном тракте. Частота карциноидных опухолей, по данным вскрытия, составляет 0,13–0,14 %. Среди опухолей желудочно-кишечного тракта карциноиды встречаются в 4–8,3 % случаев. При этом в 50–60 % случаев карциноид локализуется в аппендиксе, в 30 % — в тонкой кишке, в 2–5 % — в желудке, в 2–4 % случаев — в толстой кишке (рис. 2, 3).

Классическая триада карциноидного синдрома:

1) приступы гиперемии и приливов крови к лицу, туловищу, нередко сопровождающиеся бронхоспазмом и обусловленные периодическим выбросом больших количеств брадикинина, простагландинов, 5-гидрокситриптофана;

2) диарея, возникающая вследствие гипермоторики кишечника на фоне избыточной секреции серотонина (стул у таких больных может быть до 20–30 раз в сутки);

3) развитие эндокардиального фиброза с отложением карциноидных бляшек на створках трехстворчатого клапана, клапана легочной артерии, что приводит к формированию недостаточности правого предсердно-желудочкового (трикуспидального) клапана и стенозу легочной артерии (за счет прямого действия серотонина).

К другим, часто встречающимся признакам можно отнести стенокардию вследствие спазма коронарных артерий, снижение артериального давления, артропатию, пеллагроподобное поражение кожи.

Клиническая картина карциноидного синдрома обусловлена секрецией нейропептидов, и в первую очередь серотонина. Секреция биологически активных нейропептидов связана с эмбриональным происхождением и локализацией опухоли, а также наличием метастазов.

Карциноидные опухоли, имеющие эмбриональное происхождение из передней кишки (бронхи, желудок, ДПК, ПЖ), аргентаффинно-негативны, содержат малое количество серотонина, иногда секретируют 5-окситриптофан или АКТГ и могут метастазировать в печень, кости.

Карциноиды средней кишки (то щая, подвздошная, правый отдел толстой кишки) аргентаффинно-позитивны, содержат много серотонина, редко секретируют 5-окситриптофан или АКТГ и редко дают метастазы.

Заднекишечные карциноидные опухоли (поперечно-ободочная кишка, левая часть ободочной кишки и прямая кишка) аргентаффинно-негативны, редко содержат серотонин, редко секретируют 5-окситриптофан или АКТГ и редко метастазируют.

В связи с этим карциноидные опухоли, происходящие из тощей, слепой (исключая аппендикс) и подвздошной кишки, наиболее часто ассоциируются с карциноидным синдромом.

Метастазы карциноида практически во всех случаях сопровождаются карциноидным синдромом.

Карциноидные опухоли без карциноидного синдрома чаще являются случайной находкой при рентгенологическом, эндоскопическом или ультразвуковом исследованиях, а также на операциях (например, при аппендэктомии).

Диагностика состоит в выявлении повышенного выделения метаболита серотонина 5-оксииндолуксусной кислоты с мочой (более 150 мг/сутки), увеличенного содержания серотонина в крови. Проводят эхокардиоскопию, УЗИ, КТ. Наиболее информативно гистологическое исследование.

Диагноз должен быть подтвержден гистологическим исследованием препарата. При окраске гематоксилином и эозином обнаруживаются мелкие полигональные или круглые клетки с однообразными базофильными ядрами. Клетки организованы в кластеры, розетки или гнезда и дают аргирофильную реакцию при специальной окраске. Обнаружение нейросекреторных гранул во время исследования опухоли при помощи трансмиссионного электронного микроскопа является наиболее ценным признаком при таких апудах, как карциноидная опухоль.

МЭН-1 (синдром Вермера) — это семейное детерминированное заболевание, при котором одновременно наблюдаются доброкачественные опухоли передней доли гипофиза (возникающие из любых клеток), узловая гиперплазия (аденома) паращитовидных желез с вовлечением в процесс преимущественно главных клеток, множественные доброкачественные и злокачественные опухоли островковых клеток поджелудочной железы, карциноидные опухоли, а также аденомы надпочечников и щитовидной железы.

Клинические проявления синдрома Вермера полиморфны и зависят от того, является ли опухоль функционирующей или нефункционирующей. Наиболее часто синдром Вермера проявляется сочетанием признаков, свойственных гиперпаратиреозу и СЗЭ. Гиперпаратиреоз наблюдается в 90 % случаев при этом синдроме, однако у 2/3 он протекает бессимптомно, а диа гностика основывается лишь на резуль татах биохимических исследованиях (гиперкальциемия на фоне низкого или нормального уровня фосфора, повышение уровня паратгормона) и на осложнениях, вызванных длительной гиперкальциемией (почечно-каменная болезнь, нефрокальциноз, поражение костей). При МЭН-1 синдром Золлингера — Эллисона наблюдается в 15–30 % случаев.

Приводим краткое описание наблюдения.

Больная Д., 46 лет, наблюдалась по поводу язвенной болезни с тяжелым течением (перфорация язвы желудка, дважды массивное кровотечение из язвы луковицы двенадцатиперстной кишки) и мочекаменной болезни. Беспокоили выраженная мышечная слабость, сильные боли в коленных и голеностопных суставах, из-за чего перестала самостоятельно передвигаться, похудание. При пальпации щитовидной железы обнаружены узловые образования плотной консистенции в нижних полюсах обеих долей несколько увеличенной щитовидной железы.

Повышен уровень паратгормона до 21,7 МЕ/мл (при норме 1,2–5,0 МЕ/мл). При рентгенографии костей таза выявлен очаговый остеопороз. Диагностированы аденомы паращитовидной железы — первичный гиперпаратиреоз тяжелой степени.

Произведена операция, удалены крупные аденомы паращитовидной железы. При гистологическом исследовании установлено, что аденомы из главных и светлых клеток паращитовидных желез. В послеоперационном периоде прогрессировала почечная недостаточность, возникло желудочно-кишечное кровотечение и больная при явлениях нарастающей почечной недостаточности, нарушения водно-электролитного баланса и кровопотери умерла.

При исследовании полученных на вскрытии материалов установлены следующие опухолевые поражения желез внутренней секреции:

— аденома паращитовидной железы, продуцирующая кальцитонин;

— аденома хвоста поджелудочной железы из D-клеток, продуцирующая гастрин;

— паренхиматозная аденома щитовидной железы;

— эозинофильная аденома передней доли гипофиза, продуцирующая пролактин и соматотропный гормон;

— аденома головки поджелудочной железы, построенная по типу карциноида и продуцирующая серотонин;

— феохромоцитома левого надпочечника, продуцирущая норадреналин;

— два узла в средостении, имеющие строение карциноида.

Таким образом, у больной имелась множественная эндокринная аденопатия — апудома, которую можно отнести к синдрому Вернера. Ведущими в клинической картине являлись признаки гиперпаратиреоза и гастриномы с синдромом Золлингера—Эллисона.

С учетом частоты развития множественных нейроэндокринных опухолей при обнаружении локальной НЭО необходимо проводить углубленное обследование для исключения МЭН.

Общие принципы диагностики НЭО и лечения

Диагностика НЭО. На протяжении последних двух десятилетий предложено большое количество радиоиммунологических и иммуноферментных методов изучения пептидных гормонов и аминов в крови и моче. Внедрение в клинику этих исследований позволило улучшить диагностику и наблюдение за больными с различными НЭО.

Неспецифическим маркером НЭО является хромогранин А. Уровень хромогранина А в сыворотке крови повышается как при секретирующих гормоны и амины, так и при несекретирующих НЭО поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта, поэтому определение данного гликопротеина может быть использовано для скрининговых исследований. Уровень хромогранина А более 10 нмоль/л при норме менее 4,5 нмоль/л) указывает на наличие секретирующей или несекретирующей НЭО. Кроме того, определение уровня хромогранина А в сыворотке крови может быть использовано для прогнозирования продолжительности жизни пациента. Так, содержание его более 75 нмоль/л наблюдается при метастазах опухоли и делает прогноз неблагоприятным.

Около половины НЭО желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы является функционально активными. Секреция пептидных гормонов и аминов этими опухолями определяет клиническую картину. Известны такие специфические гиперсекреторные синдромы, как синдром Золлингера — Эллисона, гипогликемический и карциноидные синдромы. Однако у больных с подобными гиперсекреторными синдромами необходимо уточнить биохимические и гормональные (определение уровня специфических гормонов) параметры для подтверждения основного диагноза. Так, наличие выраженной гипогликемии (содержание глюкозы менее 2,5 ммоль/л) в сочетании с гиперинсулинемией (уровень инсулина более 72 МЕ/мл) и концентрацией С-пептида в плазме крови более 6 нг/мл позволяет диагностировать инсулиному у больных с гипогликемическим синдромом (рис. 4–6). У больных с рецидивирующими дуоденальными язвами гастринома диагностируется при высоком уровне сывороточного гастрина, превышающем 200 пг/л и сочетающимся с базальной выработкой HCl более 15 ммоль/ч (рис. 7, 8). При упорной холероподобной диарее уровень сывороточного вазоактивного пептида более 250 пг/мл указывает на наличие випомы.

Лабораторные исследования (биохимические, радиоимунное и иммуноферментное определение гормонов) позволяют констатировать наличие НЭО, но не дают представления об ее локализации, размерах, злокачественности и наличии метастазов. Эти задачи решают инструментальные методы исследования. Однако с помощью ультразвукового исследования, компьютерной и магнитно-резонансной томографии можно обнаружить только 20–40 % опухолей. Несколько повышают диагностические возможности ангиография и эндоскопическая ультрасонография. Так, эндоскопическая ультрасонография позволяет выявить опухоль ПЖ диаметром от 10 до 20 мм в 80 % случаев.

Новые возможности в диагностике и терапии НЭО открылись с использованием синтетических аналогов соматостатина.

Соматостатин занимает особое место среди гастроинтестинальных гормонов. Он тормозит продукцию других гормонов благодаря наличию рецепторов соматостатина на большинстве типов нейроэндокринных клеток. Соматостатиновые рецепторы сохраняются на клетках опухолей, развившихся из этих клеток.

Природный соматостатин имеет короткий период полураспада (3 мин), поэтому он не может быть использован в клинической практике. Для диагностики и терапии пользуются аналогом соматостатина — октреотидом, период полураспада которого равен 2 ч.

Благодаря тому, что 90 % НЭО органов пищеварения и их метастазов имеют соматостатиновые рецепторы, сцинтиграфия с помощью радиоактивного [¹¹¹In-DTA-D-Phe¹] октреотида (ОктреоСкан) является перспективным методом их диагностики.

Как показали исследования на культуре клеток гипофиза, радиоактивный октреотид после взаимодействия с соматотропными рецепторами обнаруживается в цитоплазме органелл, особенно в аппарате Гольджи, лизосомах и в секреторных гранулах. In vivo введенный внутривенно меченный радиоактивным ¹¹¹In октреотид через 24–48 ч определяется на соматостатиновых рецепторах и при сцинтиграфии на гамма-камере позволяет визуализировать соматостатинпозитивную опухоль. По данным европейских многоцентровых исследований, включающих 350 пациентов, у 80 % из них было определено местоположение опухоли (глюкагонома — 100 %, випома — 88 %, карциноид — 87 %, нефункционирующие островково-клеточные опухоли — 82 %, инсулинома — 46 %). Радиоизотопный октреотид может быть использован как для внутриоперационного определения НЭО и ее метастазов, так и для оценки радикальности проведенной операции. Так, если радиоактивная метка перестает определяться после операции, значит, вся ткань опухоли, включая метастазы при их наличии, удалена.

Лечение НЭО. Радикальное лече-ние больных с НЭО — хирургическое. Однако сложности определения локализации опухоли, множественность неоплазм, в том числе имеющих различное происхождение (МЭН), затрудняют такое лечение. Только если речь идет о возможной злокачественности одной или нескольких гастрином, возникают строгие показания к оперативному вмешательству, объем которого до операции трудно предсказать.

Возможности химиотерапии в лечении больных со злокачественными НЭО весьма ограничены. Моно- и полихимиотерапия может проводиться только в случаях быстрого роста опухоли и низкой степени ее дифференцировки. Для химиотерапии рекомендуется использовать следующие препараты: стрептозоцин, эпирубицин, доксорубицин, хлорозотоцин, 5-фторурацил. Схемы назначения этих средств приводятся в специальных проспектах и онкологических справочниках. Применяются различные комбинации указанных препаратов с хорошим эффектом.

Положительный результат химиотерапии в течение 5 месяцев наблюдается не более чем у 17 % пациентов. Продолжительность жизни отдельных больных на фоне повторных курсов химиотерапии может достигать 2–9 лет.

Большое значение имеет симптоматическое лечение, направленное на устранение наиболее тяжелых клинических проявлений заболевания, например, использование высоких доз блокаторов Н₂-рецепторов (ранитидин, фамоцидин) и блокаторов протонной помпы (омепразол, рабепразол, эзомепразол) при дуоденальных язвах при синдроме Золлингера — Эллисона и гиперпаратиреозе. Только при отсутствии эффекта от длительного лечения и при гастродуоденальных язвах, осложненных тяжелыми кровотечениями, решается вопрос о гастрэктомии.

Аналог соматостатина октреотид (сандостатин) может быть использован не только для диагностики, но и для лечения нейроэндокринных неоплазм.

У больных с доброкачественными НЭО, которые обычно проявляются небольшим повышением уровня хромогранина А и соответствующих регуляторных гормонов и аминов, а также умеренными клиническими признаками гиперсекреторных синдромов, рекомендуется назначать сандостатин в дозе 0,05–0,2 мг 2–3 раза в день внутримышечно. По данным литературы, после 3 месяцев лечения сандостатином у 40–96 % больных с карциноидом кишки и поджелудочной железы исчезали диарея и приливы, соответственно снижался уровень метаболита серотонина 5-оксииндолуксусной кислоты в моче и хромогранина А в сыворотке крови. Аналогичные результаты получены при лечении больных с випомой (диарея поддавалась лечению в 65 % случаев), а у 50 % больных гастриномами, глюкогеномами и инсулиномами наблюдались положительные сдвиги в клиническом проявлении и лабораторных показателях.

Данные о влиянии подобного курса лечения на размеры опухоли противоречивы, однако большинство авторов признают, что аналоги сандостатина в обычных дозах замедляют рост НЭО.

При высоком коэффициенте пролиферации, значительном повышении уровня хромогранина А, соответствующих гормонов и их метаболитов, что указывает на злокачественный характер НЭО, при гистологически подтвержденной малигнизации или выявленных метастазах монотерапия октреатидом в обычной дозе оказывает в основном только симптоматический эффект. В этих случаях назначают синтетические аналоги соматостатина в высоких дозах, комбинацию сандостатина с интерфероном или химиотерапией.

Наблюдения за больными со злокачественными НЭО показали, что октреотид в высоких дозах (0,5 и 1,0 мг подкожно 3 раза в день) приводит к длительной стабилизации процесса (более 6 месяцев), редукции клинических проявлений и снижению маркеров опухоли в 73 и 77 % случаев соответственно. Имеются сообщения, что сверхвысокие дозы сандостатина (по 5 мг подкожно 3 раза в день) оказывают антипролиферативное действие и задерживают рост опухоли при лечении в течение 1 года в 43 % случаях. Хороший эффект можно получить при комбинации сандостатина в обычных дозах с интерфероном, вводимым подкожно по 3 МЕ 3 раза в неделю. В этом случае используется прямое антиопухолевое и иммуномодуляторное действие интерферона. Более чем у половины больных с метастатическими НЭО комбинация сандостатина с интерфероном приводила к задержке роста опухоли.

В последние годы открылись новые возможности терапии злокачественных НЭО, что связано с внедрением в клиническую практику радионуклидной терапии [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹] октреотидом. Для радиотерапии используются высокие кумулятивные дозы [¹¹¹In-DTPA-D-Phe¹] октреотида. Радиоактивный октреотид, внедряясь в опухолевую клетку, вызывает значительное подавление секреции гормонов и антипролиферативный эффект.

В последние десятилетия наблюдается существенный прогресс в исследовании гастроинтестинальных гормонов и их функций. Каждый год появляются сообщения о новых гормонах и уточняются механизмы действия и взаимоотношения между собой регуляторных биологически активных пептидов в ГЭП-системе. Развитие молекулярной генетики и патофизиологии НЭО позволило лучше понять их онкогенез. Появление современных технологий, в частности применение аналогов соматостатина, позволило лучше диагностировать НЭО и проводить лечение.

В рассматриваемой области клинической медицины очевидна недостаточность знаний у практических врачей, включая гастроэнтерологов. У многих врачей сохраняется ошибочное мнение, что такие эндокринные заболевания, как гиперпаратиреоз, синдром Золлингера — Эллисона, встречаются редко, тогда как в действительности их частота значительно выше, чем принято считать. Врач нередко даже не допускает мысли, что желудочно-кишечные расстройства могут быть связаны с нейроэндокринными опухолями. Тем не менее понимание сущности патологического процесса, знание его механизмов являются основой врачебной деятельности.