Газета «Новости медицины и фармации» 17(257) 2008

Наиболее важным в терапии больных бронхиальной астмой (БА) является достижение контроля над заболеванием при минимальных побочных эффектах лечения или отсутствии таковых. Ключевыми препаратами базисной терапии в настоящее время являются ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС). Улучшение лечения иГКС развивается двумя путями: посредством разработки новых высокоаффинных молекул (таких как флутиказона пропионат, мометазона фуроат) либо совершенствования доставки аэрозоля. В связи с этим в последние годы происходит пересмотр эквипотентных доз иГКС. Это отчетливо отражено в международном руководстве по БА GINA. В изданиях 1995, 2002, 2004, 2005 и 2006 гг. оценка доз и понятие эквипотентности претерпевали изменения. Одним из средств с более  совершенной доставкой (за счет создания более мелких частиц и улучшения координации вдоха) стал дозированный аэрозольный ингалятор (ДАИ), активируемый вдохом пациента, — Легкое Дыхание. При γ-сцинтиграфии, проведенной у здоровых добровольцев, установлено, что при использовании данного средства за счет уменьшения размера частиц (респирабельная фракция) в бронхи и легкие поступает 56 % беклометазона дипропионата (БДП) и только сравнительно небольшое его количество оседает в ротоглотке (28 %) [1]. Применение обычного дозового аэрозольного ингалятора обеспечивает легочную депозицию БДП не более 10 %. Ультрамелкодисперсная фракция беклометазона в форме доставки Легкое Дыхание позволила использовать беклометазона дипропионат в той же дозе, что и флутиказона пропионат [2].

Целью исследования было сравнение клинической эффективности беклометазона дипропионата (Беклазон Эко в системе доставки Легкое Дыхание) с флутиказона пропионатом (ДАИ фликсотид) при использовании равных доз. Оба ингалятора не содержали фреона.

Дизайн исследования

В исследовании применялись разрешенные в России препараты, рекомендованные к использованию национальными рекомендациями, Российской формулярной системой, GINA и входящие в списки дополнительного лекарственного обеспечения. Выбранная дозировка строго соответствовала вышеуказанным документам. Исследование было открытым, проспективным, сравнительным. Мы не использовали плацебо, поскольку больные имели БА среднетяжелого течения, что исключало отказ от базисной терапии по медицинским и этическим соображениям. Все пациенты, включенные в исследование, прошли собеседование и подписали лист информированного согласия. Все женщины детородного возраста были опрошены на предмет возможной беременности и предупреждены о необходимости предохраняться в период проведения исследования.

Каждый пациент участвовал в исследовании в течение 9 нед. (табл. 1). Во вводном периоде run in (1-я нед.) пациентов наблюдали и обучали правильному применению лекарств, развивали партнерские отношения, чтобы впоследствии фактор повышения комплайентности не повлиял на результаты. На 8-й день проводили рандомизацию и определяли, какой из двух иГКС ингалировать в течение последующих 4 нед. Спустя 4 нед. проводили «перекрест» — меняли один иГКС на другой.

Критерии включения:

1. БА подтверждена данными анамнеза, клинической картины и функциональными методами обследования.

2. БА средней тяжести и тяжелая, не полностью контролируемая.

3. Возраст 18 лет и старше.

4. Длительность заболевания более 3 лет.

5. Ежедневные симптомы.

6. Обострения могут нарушать физическую активность и сон.

7. Ночные симптомы не менее 1 раза в неделю.

Критерии исключения:

1. Прием системных ГКС в последние 3 мес.

2. Непереносимость компонентов препаратов.

3. Острые респираторные заболевания за 3 мес. до включения в исследование.

4. Обострение БА, требовавшее госпитализации, за 1 мес. до включения в исследование.

5. Пациенты с сопутствующими хроническими обструктивными болезнями легких, застойной сердечной недостаточностью, раком легкого, тромбоэмболией ветвей легочной артерии, хронической почечной недостаточностью.

6. Неспособность следовать врачебным рекомендациям.

7. Пациенты, не способные правильно выполнить дыхательный маневр при тестировании функции внешнего дыхания (ФВД).

8. Беременность и лактация.

9. Одновременное участие в другом исследовании.

Разрешенные сопутствующие препараты в период обследования:

1. β₂-агонисты короткого действия по требованию.

2. Антигистаминные препараты.

3. Препараты, необходимые (по мнению врача) для лечения сопутствующих заболеваний (за исключением неразрешенных).

Препараты, не разрешенные к применению в период исследования:

1. Назальные топические стероиды.

2. Пролонгированные β₂-агонисты и теофиллины.

3. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов.

4. Системные ГКС.

Прекращение участия больного в исследовании:

1. Отказ больного от дальнейшего участия.

2. Тяжелый побочный эффект препарата, требующий дальнейшего прекращения введения лекарственного средства.

3. Ухудшение состояния больного, требующее проведения интенсивной терапии.

Во время всех визитов проводили опрос, физикальное обследование больного, выявление побочных эффектов (дисфония, кашель, ларингит, кандидоз, развитие обострений БА, госпитализация), спирометрию, измеряли пульс и артериальное давление. Во время первого визита выполняли пробу с сальбутамолом (саламол эко 400 мкг) с записью спирограммы в исходном состоянии и через 15 мин после применения бронхолитика.

Качество жизни оценивали с помощью специализированного и адаптированного к условиям России опросника AQLQ [3], который позволяет определить следующие критерии: А — активность (оценка объема повседневной активности), прямой критерий; С — симптоматика (степень выраженности основных симптомов), обратный критерий; Э — эмоциональная сфера (степень влияния БА на психоэмоциональную сферу), обратный критерий; ОС — окружающая среда (степень толерантности больного к факторам окружающей среды), обратный критерий; ОКЖ — средний показатель качества жизни, прямой критерий. Практическая и научная значимость этого опросника была неоднократно подтверждена в России [4, 5].

Пациентов отбирали три врача во время амбулаторного при­ема и направляли в кабинет врача-исследователя для повторной оценки критериев включения/исключения. Изначально было отобрано 39 пациентов со среднетяжелой БА. Факторами исключения стали: низкая комплайентность, выявленная при более тщательном опросе, собеседовании и дообследовании в течение первой (вводной), недели (5 больных), прием системных стероидов, о чем не было изначально сообщено лечащему врачу (1 пациент). В одном случае пациент был исключен врачом-исследователем ввиду существенного улучшения состояния больного к моменту начала прескрининга. 5 пациентов выбыли из исследования на 2-й неделе ингаляций иГКС (2 участника ингалировали беклометазона дипропионат, 3 — флутиказона пропионат) ввиду общего хорошего состояния и отказа от дальнейшей контролируемой терапии. 1 пациентка выбыла из исследования также в течение 1-го месяца ингаляций беклометазона дипропионата ввиду развития обострения, госпитализации и перехода на системные стероиды. У 1 больной, получавшей ДАИ флутиказона пропионат, состояние стало нестабильным, была вызвана бригада скорой помощи, и пациентка сама вернулась к ингаляциям беклометазона дипропионата, что стало причиной исключения ее данных из обработки результатов исследования. В итоге в статистический анализ были включены 26 пациентов, которые завершили исследование.

Период вхождения в исследование (run in) составлял 1 неделю. В это время пациент получал привычную для него терапию. При соответствии критериям во время первого визита проводили рандомизацию и в случайном порядке больным со среднетяжелой БА назначали на 4 нед. беклометазона дипропионат в дозе 250 мкг 2 раза в сутки либо флутиказона пропионат в суточной дозе 250 мкг 2 раза в день. При тяжелом течении БА суточная доза обоих иГКС составляла по 1000 мкг. Объектом рандомизации являлась последовательность применения иГКС. Во время 1-го и 2-го визитов пациенты получали от врача ингаляционный стероид и β₂-агонист короткого действия саламол эко (ДАИ, 100 мкг сальбутамола в одной дозе). 15 больных начали с ингаляции беклометазона дипропионата, а 11 — с ДАИ флутиказона пропионата.

Характеристика пациентов, включенных в исследование

Исследование завершили 21 женщина и 5 мужчин в возрасте от 23 до 78 лет (средний возраст составил 45,2 ± 2,5 года, медиана возраста — 47,0 года), страдавшие БА среднетяжелого (20 больных) и тяжелого течения (6 больных). Среднее значение индекса массы тела составляло 25,7 ± 0,8 кг/м² (от 20,8 до 34,9 кг/м², медиана — 24,6). Давность заболевания варьировала от 3 до 29 лет (в среднем — 10,0 ± 1,6 года, медиана — 7,0 года). Число обострений в течение последнего года, потребовавших усиления бронхолитической и гормональной терапии, варьировало от 1 до 3 (медиана — 2, в среднем — 1,69 ± 0,14 за год). Среди больных не было курящих людей. У 4 пациентов была гипертоническая болезнь, у 2 — варикозное расширение вен нижних конечностей, по 1 случаю пришлось на почечнокаменную болезнь, конъюнктивит, полипозный риносинусит, хронический тонзиллит и язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки. Результаты пробы с Сальбутамолом (400 мкг) у 23 больных были положительными (прирост объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) 200 мл и более), у 3 участников этот прирост составлял 120–150 мл. Среднее увеличение ОФВ₁ от исходных значений было 51,2 ± 7,8 %, ОФВ₁ — 21,8 ± 2,8 % от должного (622,7 ± 76,8 мл). На момент включения в исследование ни один больной не получал системных глюкокортикостероидов. 13 больных (50 %) получали β-адреномиметики короткого действия, 6 (23,1 %) — фиксированную комбинацию фенотерола и ипратропия (Беродуал), 6 (23,1 %) — теофиллин пролонгированного действия. До включения в исследование 7 пациентов (26,9 %) не получали иГКС. Проводившаяся до включения в исследование базисная терапия представлена в табл. 2. Суточная доза иГКС, пересчитанная на беклометазона дипропионат, варьировала от 200 до 2000 мкг и составляла в среднем 1042,6 ± 133,8 мкг (медиана — 1000 мкг в сутки, на эту дозу приходилось 42,1 % назначений).

Потребность в бронхолитиках короткого действия на день рандомизации (визит 1) составляла в среднем 4,5 ± 0,4 (от 2 до 10 ингаляций по 2 вдоха в сутки, медиана — 4 ингаляции). Во время 0-го визита эта величина составляла 5,2 ± 0,8 (от 2 до 20 раз в сутки, медиана — 4 раза). Некоторое снижение частоты применения ДАИ β2-агониста короткого действия было следствием собеседования и обучения пациента применению ингаляторов. У 4 пациентов была выявлена нерациональная терапия, как то: переход с иГКС на кромоны при нестабильном состоянии, применение будесонида/формотерола 4 раза и более в сутки, нажатие на ДАИ 2–3 раза при одной ингаляции.

Во время 1-го визита потребность в бронхолитиках короткого действия была несколько выше среди пациентов, не получавших ранее иГКС, — 4,9 ± 0,8 раза, чем среди получавших — 4,3 ± 0,5 раза (различие недостоверно, p > 0,1).

Результаты исследования

По завершении сравнительного 2-месячного исследования 50 % больных не отметили различий в эффективности и переносимости Беклазона Эко Легкое Дыхание и ДАИ флутиказона пропионата, 30,8 % отдали предпочтение Беклазону Эко Легкое Дыхание и 19,2 % — ДАИ флутиказона пропионата. 88,5 % пациентов сообщили, что их состояние по окончании контролируемого применения иГКС в условиях проведенного исследования (3-й визит) субъективно лучше, чем во время 0-го и 1-го визитов. В 1-й визит только один пациент, получавший беклометазона дипропионат с джет-спейсером, отмечал осиплость голоса. При 2-м визите (1-й месяц контролируемого лечения) среди получавших беклометазона дипропионат 1 больной отметил осиплость голоса, а на фоне ДАИ флутиказона пропионата у 1 пациента наблюдалось жжение в трахее и у 1 — ухудшение отхождения мокроты.

При 3-м визите (2-й месяц контролируемого лечения) среди получавших беклометазона дипропионат у 1 больного отмечалась заложенность носа и у 1 — боль в горле и заложенность носа (ОРВИ у этих больных не было). Среди ингалировавших флутиказона пропионат у 1 была осиплость голоса и у 1 — головная боль. Ни в одном случае не было нежелательных реакций, повлекших за собой прекращение лечения.

Группа беклометазона дипропионата/флутиказона пропионата

В этой группе изменений в параметрах спирограммы при 0-м и 1-м визитах не было. Артериальное давление и пульс в течение 9 недель наблюдения не имели достоверных колебаний.

Беклометазона дипропионат. После 1 месяца ингаляций Беклазона Эко Легкое Дыхание наблюдалось достоверное увеличение всех изученных параметров спирограммы (форсированная жизненная емкость легких — ФЖЕЛ, ОФВ₁, средняя объемная скорость — СОС_25–75 и пиковая объемная скорость — ПОС). Достоверно уменьшилась суточная потребность в бронхолитиках короткого действия. Среди параметров гемограммы было отмечено достоверное снижение СОЭ и количества лейкоцитов периферической крови. Все параметры качества жизни, рассчитанные на основании опросника AQLQ, достоверно увеличились.

Флутиказона пропионат. Ингаляции флутиказона пропионата не привели к достоверным изменениям ни одного показателя при сравнении с таковыми, измеренными по окончании лечения беклометазона дипропионатом, то есть достигнутый эффект был сохранен. При сравнении с исходными (1-й визит) ФЖЕЛ, ОФВ₁ и ПОС были достоверно выше, однако СОС_25–75 (как абсолютная, так и выраженная в процентах от исходных) утратила отличие от исходных. Потребность в бронхолитиках короткого действия была достоверно ниже таковой до лечения. СОЭ и количество лейкоцитов периферической крови сохраняли значения ниже исходных.

Группа флутиказона пропионата/беклометазона дипропионата

В этой группе изменений в параметрах спирограммы при 0-м и 1-м визитах не было. Артерииальное давление и пульс в течение 9 недель наблюдения не имели достоверных колебаний.

Флутиказона пропионат. Через 1 месяц ингаляций флутиказона пропионата отмечалось достоверное увеличение ФЖЕЛ, ОФВ₁ и СОС_25–75, а увеличение ПОС имело характер тенденции (0,1 > p > 0,05). Достоверно уменьшилась суточная потребность в бронхолитиках короткого действия. Среди параметров гемограммы было отмечено достоверное снижение количества эозинофилов в лейкоформуле. Уменьшение числа лейкоцитов периферической крови и увеличение количества моноцитов в лейкоформуле носили характер тенденции. Все параметры качества жизни, рассчитанные на основании опросника AQLQ, достоверно увеличились, за исключением ОС.

Беклометазона дипропионат. Ингаляции беклометазона дипропионата не привели к достоверным изменениям ни одного показателя при сравнении с величинами, измеренными по окончании лечения флутиказона пропионатом, то есть достигнутый эффект был сохранен, как и в 1-й группе. При сравнении с исходными (1-й визит) ФЖЕЛ, ОФВ₁ и СОС_25–75 были достоверно выше, а увеличение ПОС также носило характер тенденции. Потребность в бронхолитиках короткого действия была достоверно ниже исходной. Количество лейкоцитов и процент нейтрофилов периферической крови были ниже исходных.

Таким образом, эффект двух иГКС был сопоставим. Различий между группами в точках в течение 1, 5 и 9-й недель наблюдения не было. В обеих группах иГКС вызвали достоверное объективное улучшение состояния пациентов, повышение качества жизни. Смена иГКС через месяц не привела к достоверному изменению объективных и субъективных параметров.

На рис. 1–3 отражена динамика ОФВ₁, потребности в бронхолитиках и качества жизни больных БА.

В данном исследовании до начала контролированной терапии 19 из 26 пациентов получали иГКС. Среди этих больных БА (без разделения на группы по иГКС) средние значения ОФВ₁ за период между 0-м и 1-м визитом не изменились — 1,99 ± 0,19 л и 2,08 ± 0,19 л соответственно. Во время 2-го визита отмечался уровень ОФВ₁ 2,38 ± 0,18 л (p < 0,05), а к 3-му визиту — 2,34 ± 0,17 (p < 0,01). Потребность в бронхолитиках короткого действия также снижалась: при 0-м визите — 5,21 ± 0,99, при 1-м визите — 4,32 ± 0,55, при 2-м — 3,11 ± 0,32 и 3,05 ± 0,39 — к завершению исследования. Общий показатель качества жизни по опроснику AQLQ достоверно улучшался: при 1-м визите — 4,34 ± 0,21; при 2-м— 5,24 ± 0,23, p < 0,001; при 3-м визите — 5,56 ± 0,22, p < 0,001.

Рассмотрим клинические примеры больных, участвовавших в исследовании.

Больной И.В.В., 53 года, давность БА — 10 лет. К моменту рандомизации получал 2 раза в день ДАИ флутиказон/сальметерол 125/25 мкг по 2 вдоха утром и вечером и ДАИ фенотерол/ипратропий утром и вечером. После рандомизации пациент получал флутиказона пропионат и Саламол Эко. ОФВ1 за 1 мес. увеличился с 2,56 до 3,00 л, а после ингаляций в течение последующего месяца Беклазона Эко Легкое Дыхание составил 3,08 л. Суточная потребность в бронхолитиках снизилась незначительно — с 6 до 5 в сутки, однако средний показатель ОКЖ возрос за время исследования с 4,8 до 6,0.

Больная Х.Р.Р., 27 лет. На момент включения в исследование страдала БА 6 лет, получала Беродуал по потребности и флутиказона пропионат в суточной дозе 1000 мкг. После рандомизации больная получала флутиказона пропионат в суточной дозе 500 мкг и Саламол Эко, а затем — Беклазон Эко Легкое Дыхание. Во время контролируемого лечения ОФВ₁ увеличился с 2,07 до 3,2 л, ОКЖ — с 5,0 до 6,3.

Больная Я.Н.С., 47 лет, длительность БА — 3 года. Получала Беклоджет в дозе 2000 мкг в сутки, Сальбутамол — до 20 раз в сутки. После обучения технике ингаляций потребность в Сальбутамоле снизилась до 6 раз в сутки. Через месяц ингаляций новой формы беклометазона дипропионата потребность в бронхолитиках составила 4 раза в сутки, а ОФВ₁ увеличился с 1,02 до 1,46 л. Еще через месяц применения флутиказона пропионата был отмечен ОФВ₁, равный 1,48 л. Переход с Беклоджета на Беклазон Эко Легкое Дыхание привел к росту среднего показателя КЖ с 3,7 до 4,8.

Обсуждение

Проведенное исследование позволило подтвердить клиническую эквивалентность ультрамелкодисперсного беклометазона дипропионата в форме доставки Легкое Дыхание и ДАИ флутиказона пропионата, установленную в более ранних исследованиях. Так, в г. Париже было проведено 8-недельное открытое исследование, которое показало, что у больных со среднетяжелой и тяжелой БА ультрамелкодисперсный аэрозоль 800 мкг HFA-BDP (беклометазон) как минимум столь же эффективен и хорошо переносится, как 1000 мкг в сутки HFA-FP (флутиказон) [2]. В г. Денвере (США) 30 пациентов в возрасте 18 лет и старше были рандомизированы и получали в режиме слепого дополнительного назначения к проводимой терапии либо CFC-FP (флутиказон) 220 мкг утром и 110 мкг вечером (n = 10), либо HFA-BDP (ультрамелкодисперсный беклометазон) 160 мкг 2 раза в день (n = 20). HFA-BDP в сравнении с CFC-FP у больных с плохо контролируемой БА, несмотря на лечение средними или высокими дозами иГКС, оказывал большее влияние на параметры, отражавшие проходимость мелких дыхательных путей, преимущественно за счет уменьшения воспаления [6].

Результаты работы показали также, что крайне важным является терапевтическое сотрудничество врача и пациента. Достигнутая комплайентность позволила добиться значительного терапевтического эффекта у больных обеих групп, несмотря на то что пациентам ранее была назначена аналогичная, а иногда и более сильная терапия. Была подтверждена и правильность дизайна исследования. Сравнение двух препаратов следует проводить в равных условиях, поскольку эффект предшествующего лечения, проходившего на другом уровне терапевтического сотрудничества, оказался несопоставимым с последующим контролируемым лечением.

Заключение

Проведенное открытое сравнительное рандомизированное исследование эффективности лечения HFA ультрамелкодисперсным беклометазона дипропионатом (ДАИ, активируемый вдохом, Беклазон Эко Легкое Дыхание) и флутиказона пропионатом (ДАИ HFA фликсотид) показало равную клиническую эффективность и безопасность этих двух форм иГКС. Создание бесфреонового ультрамелкодисперсного беклометазона и улучшение координации вдоха при использовании ингалятора Легкое Дыхание позволяют считать эти два препарата клинически эквивалентными при среднетяжелой и тяжелой БА.

Впервые статья опубликована в журнале «Пульмонология», № 1, 2007 г.