Газета «Новости медицины и фармации» 18(259) 2008

Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) повсеместно является одной из ведущих причин заболеваемости и летальности. Тревожным фактом является продолжающаяся тенденция к росту летальности от ХОЗЛ [ 9 ] . Основной причиной смерти больных является тяжелое обострение и/или острая дыхательная недостаточность. По данным Всемирного банка и ВОЗ, по наносимому экономическому ущербу ХОЗЛ к 2020 г. переместится с 12-го места, которое оно занимало в 1990 году, на 5-е, опередив все другие заболевания респираторной системы. Летальность от ХОЗЛ занимает 5-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4 % в структуре общей летальности. Основной причиной обращения больных ХОЗЛ за медицинской помощью является развитие обострения заболевания. Выбор адекватного антибиотика очень важен, так как это не только способ купирования текущего, но и профилактика последующих обострений ХБ/ХОЗЛ.

Больной К., 65 лет, сварщик, поступил в отделение клинической пульмонологии с жалобами на усилившийся в последнее время кашель, который сопровождается выделением слизисто-гнойной мокроты до 50–60 мл в сутки, появление одышки при физической нагрузке (стало трудно подниматься по лестнице, не может выполнять работу, которую ранее переносил легко). Больной курит по 30–40 сигарет в день на протяжении 20 лет. В последние годы отмечает частые «простуды», по поводу чего лечится амбулаторно и стационарно не менее 3–4 раз в году. Постоянной бронхолитической терапии не получает. Амбулаторно пациенту последовательно назначались ко-тримоксазол, мидекамицин в таблетках, затем цефазолин внутримышечно. Состояние больного не улучшилось, и он был направлен на стационарное лечение.

При осмотре грудная клетка обычной формы, внешних признаков эмфиземы не выявлено. Частота дыхания 20/мин. Перкуторно над легкими — легочный звук. Аускультативно дыхание везикулярное, несколько ослабленное, над всей поверхностью легких выслушиваются сухие гудящие и свистящие хрипы. Частота сердечных сокращений 88/мин, АД 135/85 мм рт.ст. Тоны сердца ясные, чистые, шумов и акцентов нет. Отклонений со стороны органов брюшной полости не выявлено. Рентгенологически были исключены пневмония и другие заболевания, сопровождающиеся кашлем с выделением гнойной мокроты, одышкой. При спирометрическом исследовании ОФВ₁ / ФЖЕЛ составлял 62 %, ОФВ₁ — 42 % от должных. Бронхолитический тест после сальбутамола 400 мкг 11%. Данные общего анализа крови: лейкоциты 8,5 ´ 10⁹/л, палочки — 5, СОЭ — 34 мм/ч. При биохимическом исследовании крови отклонений от нормы не выявлено. При фибробронхоскопии диагностирован диффузный гнойный эндобронхит.

Итак, какие же вопросы необходимо было решить лечащему врачу? Во-первых, надо выставить правильный диагноз, во-вторых, решить вопрос о наличии или отсутствии обострения и необходимости назначения АБ терапии, в-третьих, обдумать, какой антибактериальный препарат назначить, с учетом того, что на амбулаторном этапе проведено три курса АБ терапии без эффекта, в-четвертых, обдумать, что из других лекарственных средств можно порекомендовать больному.

Пациенту поставлен диагноз: хроническое обструктивное заболевание легких, тяжелое течение, фаза обострения. Обоснование диагноза: диагноз ХОЗЛ был поставлен на основании жалоб больного (кашель, мокрота, одышка), наличия факторов риска (табакокурение, профессиональная вредность), показателей функции внешнего дыхания, которые оказались сниженными, и не полностью обратимой обструкции дыхательных путей.

В возникновении многих обострений ХБ/ХОЗЛ важная роль отводится инфекции. Для решения вопроса о назначении антибиотиков (АБ) практический врач должен уметь определить показания к их назначению, для чего важно знать основные симптомы обострения. Обострение ХОЗЛ характеризуется нарастанием одышки, усилением кашля, нарастанием числа свистящих хрипов, увеличением продукции мокроты и повышением ее гнойности, появлением заложенности в грудной клетке, периферических отеков [ 1, 2 ] . Эти симптомы условно можно разделить на основные (усиление кашля, увеличение объема мокроты, появление гнойной мокроты) и дополнительные (лихорадка, усиление кашля, усиление хрипов в легких, увеличение частоты дыхания или частоты сердечных сокращений на 20 % по сравнению с теми, которые определялись у больного до обострения). Наличие у больного гнойной мокроты (появление или усиление гнойности) или увеличение ее количества, а также признаки дыхательной недостаточности свидетельствуют о высокой бактериальной нагрузке слизистых оболочек бронхиального дерева и позволяют расценивать данную ситуацию как инфекционное обострение ХБ/ХОЗЛ. Клиническим маркером выраженного воспаления нижних отделов респираторного тракта с наличием большого количества микроорганизмов является выделение гнойной мокроты. С позиций клинициста наличие зеленоватой (гнойной) мокроты у больных ХОЗЛ в противоположность светлой (слизистой) мокроте считается одним из надежных и самых простых признаков инфекционного воспаления, которое и является показанием к назначению антибактериальных препаратов. У амбулаторных больных с ХБ/ХОЗЛ имеется тесная корреляция между гнойностью мокроты и наличием в ней микроорганизмов. Поэтому в клинической практике наличие гнойной мокроты остается основным клиническим маркером инфекционного обострения ХОЗЛ. Показанием к назначению АБ больным ХОЗЛ считается диагностика инфекционного обострения, отвечающая критериям N.R. Anthoniesen [ 1, 2 ] . Ведущей причиной обострения ХОЗЛ (в 50–60 % случаев) является инфекция бронхиального дерева. Поэтому рациональная антибактериальная терапия является одним из ключевых направлений комплексной терапии обострений ХОЗЛ. Под рациональной антибактериальной терапией следует понимать:

— этиотропную направленность (наибольшее значение при обострении ХОЗЛ имеют Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis);

— максимальное стремление к монотерапии;

— назначение препарата с более удобным режимом дозирования.

Необходимо учитывать длительность АБ терапии в зависимости от клинического эффекта (главный ориентир при этом — характер мокроты), исходной тяжести обострения ХОЗЛ, осложнений и сопутствующей соматической патологии. В обязательном порядке препарат должен хорошо проникать в ткань бронхов и мокроту [ 8, 9 ] .

Показанием к назначению антибиотиков является наличие обострения ХОЗЛ I типа по N.R. Anthoniesen. Эффективность антибактериальных препаратов прямо пропорциональна тяжести обострения болезни, и она максимально выражена при обострении ХБ/ХОЗЛ І типа (эффективность антибиотикотерапии — 63 %, а плацебо — только 43 %). Показанием для назначения АБ может быть также наличие двух из вышеперечисленных признаков (II тип обострения), но обязательным симптомом при этом должно быть наличие гнойной мокроты. Назначение антибиотиков при ХБ/ХОЗЛ обосновано, так как оно на 77 % снижает смертность в ближайшем периоде, на 53 % уменьшает риск неудач в терапии обострений ХОЗЛ и на 44 % уменьшает гнойность мокроты [ 10 ] . У больных с легкими обострениями ХОЗЛ антибиотики не влияют на эффективность лечения, так как не все обострения имеют бактериальную природу [ 2, 3 ] . К сожалению, в случае бактериального обострения ХБ большинство практических врачей назначают антибактериальную терапию произвольно, без учета тяжести заболевания и вида предполагаемого возбудителя, что обусловливает большой процент неэффективности антибактериальной терапии и необходимость назначения ее повторных курсов.

Итак, пациент К., поступивший в стационар, нуждался в назначении АБ. На амбулаторном этапе он получил ряд антибактериальных препаратов, которые оказались неэффективными. Почему? Первым АБ, назначенным больному К., был ко-тримоксазол. Этот препарат достаточно токсичен, к нему часто наблюдаются кожно-аллергические реакции (вплоть до синдрома Стивенса — Джонсона и Лайелла), кроме того, во всем мире к нему растет резистентность H.influenzae и Streptococcus pneumoniae [ 11 ] , отсюда — отсутствие эффекта. Вторая попытка ликвидации обострения была предпринята с помощью мидекамицина. К сожалению, общим недостатком макролидов (за исключением кларитромицина и азитромицина) является их низкая антигемофильная активность. Если учесть, что H.influenzae является ведущим патогеном при ХОЗЛ, то очевидным становится бесперспективность назначения и этого АБ. С третьей попытки был назначен цефазолин. Расчет, видимо, был сделан на то, что препарат, назначенный внутримышечно, будет более эффективным. Но цефазолин слабо действует на грамположительные кокки, малоактивен в отношении Н.influenzae, неактивен в отношении атипичной флоры. Поэтому в настоящее время этот препарат не входит в перечень лекарственных средств, рекомендуемых отечественными и зарубежными руководствами для лечения инфекций нижних дыхательных путей.

В подавляющем большинстве случаев антибиотикотерапия при обострении ХБ/ХОЗЛ назначается эмпирически. Однако эмпирическая терапия не является хаотической, а основывается на эпидемиологических данных о спектре возбудителей и их чувствительности к антимикробным препаратам. В помощь практическому здравоохранению издан новый приказ МЗ Украины № 128 от 19.03.2007 [ 12 ] , четко расписывающий эмпирическую терапию инфекционного обострения ХОЗЛ. В настоящее время для лечения обострений ХБ/ХОЗЛ обычно рекомендуются 3 группы препаратов:

— бета-лактамы — амоксициллин, амоксициллин/клавулановая кислота, пероральные цефалоспорины II поколения (цефуроксим аксетил, цефаклор);

— макролиды (кларитромицин, азитромицин, спирамицин);

— фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

С учетом факторов риска, возраста, функциональных особенностей больных был предложен ряд классификационных схем, предназначенных для выбора эмпирической антибактериальной химиотерапии. Классификация позволяет с наибольшей вероятностью предположить этиологический фактор и снизить вероятность неэффективности терапии.

С целью выбора оптимального АБ пациенты были стратифицированы в зависимости от тяжести обострения.

При нетяжелом обострении у пациентов моложе 65 лет с частотой обострений меньше 4 раз в год при отсутствии сопутствующих заболеваний и показателях ОФВ₁ больше 50 % от должных наиболее значимыми микроорганизмами являются H.influenzae, S.рneumoniae и М.catarrhalis или атипичная флора. Препаратами выбора у этой группы больных считаются аминопенициллины (амоксициллин) или современные макролиды. При неэффективности бета-лактамов или аллергии на них в качестве альтернативных препаратов назначаются респираторные фторхинолоны (левофлоксацин, моксифлоксацин).

У пациентов старше 65 лет с частотой обострений более 4 раз в году при наличии сопутствующих заболеваний, показателях ОФВ₁ в пределах 50–30 % от должных основным возбудителем с наибольшей вероятностью является грамотрицательная флора (H.influenzae, Enterobacteriacеae) или S.рneumoniae. Поэтому в качестве препарата выбора должен использоваться защищенный аминопенициллин (амоксициллин/клавулановая кислота, например Аугментин) или цефалоспорин II поколения в таблетированной форме. В качестве альтернативного препарата рекомендуются фторхинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин). Схемы антибактериальной терапии больных ХБ/ХОЗЛ приведены в табл. 1.

Длительность антибактериальной терапии при обострении ХБ/ХОЗЛ составляет 7–10 дней (за исключением азитромицина). Более длительная терапия АБ не оправдана. Проведение нескольких курсов АБ терапии (2–3 и более) нецелесообразно и говорит о:

— неадекватном выборе препарата;

— неправильной оценке симптомов заболевания (нередко наличие хрипов при аускультации, свистящее дыхание влекут за собой назначение АБ, что не всегда оправдано, так как явления бронхообструкции не являются показанием для назначения антибактериальных препаратов);

— наличии у больного неинфекционного обострения ХБ/ХОЗЛ, при котором АБ не показаны;

— отсутствии адекватной бронхолитической терапии (тиотропиума бромида, сальметерола, формотерола);

— недостаточной муколитической терапии.

Амоксициллин/клавулановая кислота (например, Аугментин) имеет ряд преимуществ в лечении обострений ХБ/ХОЗЛ, прежде всего при наличии H.influenzae, продуцирующих β-лактамазу (частота этих штаммов в некоторых регионах достигает 30 %). Кроме того, амоксициллин/клавулановая кислота оказывается эффективной в отношении S.рneumoniae с низкой чувствительностью к пенициллину. Такая активность обусловлена оптимальными фармакокинетическими и фармакодинамическими параметрами препарата, позволяющими создавать высокую подавляющую концентрацию для резистентного S.рneumoniae. Особенно этот эффект выражен при использовании амоксициллин/клавулановой кислоты в дозе 875/125 мг [ 13, 14 ] .

Помимо АБ терапии пациентам с ХОЗЛ применяются средства, способствующие снижению вязкости и эластичности мокроты. С этой целью широко используются муколитические препараты (секретолитики). Наиболее эффективными являются N-ацетилцистеин, бромгексин, амброксол, тем более что именно амброксол потенцирует действие антибиотиков [ 15 ] . И хотя в настоящее время отхаркивающие препараты не входят в рекомендации по лечению ХОЗЛ за исключением ацетилцистеина в качестве антиоксиданта, эти средства широко используются в клинической практике.

Важной вехой в лечении больных ХОЗЛ как в стабильном состоянии, так и в стадии обострения является адекватная бронхолитическая и противовоспалительная терапия. Наблюдаемый больной не получал постоянной бронхолитической терапии, что абсолютно недопустимо при такой степени тяжести заболевания. Согласно Приказу МЗ Украины № 128 от 19.03.2007, пациенты с тяжелым течением ХОЗЛ должны получать бронхолитики длительного действия и ингаляционные глюкокортикоидные препараты (ИГКС). Уместным может быть назначение комбинированных препаратов (например, сальметерол/флютиказона пропионат).

Исходя из вышеперечисленного, больному была рекомендована следующая терапия:

— амоксициллин/клавулановая кислота (Аугментин 1000 по 1 таблетке 2 раза в день) на протяжении 7 дней;

— амброксол 2,0 мл внутривенно на протяжении 10 дней;

— N-ацетилцистеин 600 мг в сутки на протяжении 10 дней;

— тиотропиум бромид 18 мкг — 1 вдох в день;

— сальметерол/флютиказона пропионат (серетид дискус) 50/500 — по 1 вдоху 2 раза в день;

— сальбутамол (вентолин) или ипратропиум бромид/фенотерол по требованию.

Адекватная терапия позволила выписать больного через 10 дней в удовлетворительном состоянии. Рекомендовано принимать бронхолитическую терапию постоянно.

Таким образом, лечение пациентов с инфекционным обострением ХОЗЛ требует адекватного назначения антибактериальных препаратов. Антибиотики назначаются эмпирически согласно современным алгоритмам, прописанным в отечественных и международных рекомендациях. Несоблюдение этих рекомендаций не позволяет достичь эффекта и ведет к затягиванию процесса.

Обязательным компонентом лечения больного с ХОЗЛ является бронхолитическая и противовоспалительная терапия. При тяжелом течении болезни целесообразным является назначение комбинированных препаратов, что, как правило, повышает приверженность пациентов к назначаемому лечению.