Газета «Новости медицины и фармации» 18(259) 2008

Вступ

Хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ) визначають як хронічне повільно прогресуюче захворювання, що характеризується необоротною або частково оборотною (при використанні бронхолітиків або іншого лікування) обструкцією бронхіального дерева. Проблема ХОЗЛ актуальна у зв'язку з високою захворюваністю, частими і важкими ускладненнями, інвалідизацією, значними витратами на лікування та реабілітацію.

ХОЗЛ разом з артеріальною гіпертензією (АГ), ішемічною хворобою серця (ІХС) та цукровим діабетом входить у групу провідних хронічних захворювань, на долю яких припадає понад 30 % загальної захворюваності населення. За прогнозом ВООЗ, захворюваність на ХОЗЛ найближчим часом буде мати чітку тенденцію до зростання та, як вважають фахівці, до 2020 року увійде до першої п'ятірки найбільш поширених причин смертності. Найбільш частими супутніми патологічними станами при ХОЗЛ є кахексія, гіпотрофія та атрофія скелетних м'язів, АГ, ІХС, серцева недостатність, васкулопатії малого кола кровообігу, інфекції дихальних шляхів та онкологічні захворювання. Численними дослідженнями доведено, що найбільш несприятливий прогноз має місце при поєднанні ХОЗЛ з групою серцево-судинних захворювань. В умовах зростаючого темпу життя, збільшення кількості патогенних стресів, несприятливої екологічної ситуації сучасний лікар стикається зі зростанням кількості поєднання захворювань на ХОЗЛ та ІХС, що суттєво обтяжує перебіг та прогноз кожного із цих захворювань окремо (N. Ambwsino, S.F. Man та співавт.). На підставі тринадцятирічного спостереження (20 тис. хворих) P. Jousilahti та співавт. встановлено, що хронічний бронхіт є фактором ризику розвитку коронарної хвороби. У хворих на ХОЗЛ погіршення бронхіальної прохідності сприяє підвищенню частоти скорочень серця (ЧСС), зростанню ектопічної активності міокарда, а при поєднанні ХОЗЛ із ІХС поглиблюються вже існуючі ішемічні зміни міокарда. Визнано, що ІХС у хворих на ХОЗЛ діагностується частіше, ніж у загальній популяції (66 %), перебігає атипово, у вигляді безбольової форми (Л.Б. Лазерник, 1990; Ю.М. Маркелов, 1990; О.Н. Клочков, 1993; A.N. Zubritsky, 1993), що найбільш притаманна молодим особам працездатного віку — до 45 років (так, за даними різних авторів, ця поширеність складає від 6 до 10 % загальної кількості епізодів інфаркту міокарда).

У клінічній практиці тяжко визначити, яка з патології в цій клінічній ситуації є провідною. Це найбільш актуально для хворих із тяжким перебігом ХОЗЛ, коли симптоми основного захворювання маскують коронарну хворобу, що призводить до неадекватного надання належної допомоги, і, як наслідок, існує суттєвий вплив на показники інвалідизаці та смертності. Крім того, слід враховувати, що обидва патологічні стани мають спільні фактори ризику, зокрема такий, як тютюнопаління, та єдині патогенетичні ланки (гіпоксія, легенева гіпертензія, формування хронічного легеневого серця тощо).

Отже, терапевтичні підходи до лікування ХОЗЛ із супутньою ІХС повинні враховувати особливості перебігу обох патологічних станів та мають бути спрямовані на припинення процесів прогресування хвороб та розвитку ускладнень, а клініцисти повинні надавати перевагу лікам, здатним позитивно впливати на динаміку гіпоксії та гіпоксемії. Але лікування хворих із поєднаною патологією завжди пов'язане з високим ризиком ятрогенного впливу, адже базисні препарати для лікування ХОЗЛ мають чітку дозозалежну дію, що пов'язана з кардіотоксичним впливом. У той же час препарати першого ряду в терапії ІХС — β-адреноблокатори, незважаючи на позитивні ефекти, здатні провокувати або поглиблювати вже існуючу бронхіальну обструкцію.

Провідну роль у терапії ІХС у хворих на ХОЗЛ відіграють блокатори кальцієвих каналів (БКК). Препарати цієї групи як периферичні вазодилататори сприяють поліпшенню показників гемодинаміки, скоротливої функції міокарда, дозволяють достатньо швидко встановити контроль над АГ, позитивно впливають на регуляцію тонусу гладких м'язів бронхів, викликають ефект інгібіції дегрануляції тучних клітин і потенціювання дилатаційного ефекту β-агоністів. Згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіологів (2007 р.), призначення БКК є раціональним як у вигляді монотерапії, так і в комбінації. Рандомізовані дослідження TIBET8 і APSIS9 та метааналіз 72 досліджень, що порівнювали ефективність антагоністів кальцію і β-блокаторів, продемонстрували їх однакову ефективність щодо кількості серцево-судинних подій та показників смертності у хворих на стабільну стенокардію. Важливою перевагою застосування антагоністів кальцію у хворих на ІХС у поєднанні з ХОЗЛ є їхня здатність не погіршувати бронхіальну прохідність, викликати вазодилатацію судин малого кола кровообігу, покращувати процеси розслаблення міокарда лівого і правого шлуночків (ЛШ і ПШ) у діастолу.

Застосування антагоністів кальцію у вигляді курсового приймання призводять до поліпшення показників життєвої ємності легенів (ЖЄЛ), хвилинної вентиляції, а також до зниження тиску в легеневій артерії в цієї групи хворих. Отже, у поєднанні з антиангінальними, антиатеросклеротичними, дезагрегантними та вазодилатаційними властивостями, особливо щодо коронарного русла, застосування антагоністів кальцію у хворих на ХОЗЛ у поєднанні з ІХС набуває особливої актуальності.

На особливу увагу серед представників групи БКК заслуговує молекула амлодипіну, що добре вивчена з погляду доказової медицини. З огляду на результати міжнародних рандомізованих досліджень і найбільших метааналізів (Value, CAMELOT, PREVENT, ASCOT-BPLA) висока клінічна ефективність амлодипіну щодо запобігання серцево-судинним ускладненням АГ та ІХС у хворих із множинними факторами ризику є визначеною. Поступове досягнення ефекту вазодилатації, стабільність концентрації в плазмі, відсутність гіперкатехоламінемії, стимуляції ренін-ангіотензинової системи та рефлекторної тахікардії, антиоксидантна дія забезпечують здатність амлодипіну запобігати епізодам стенокардії, поліпшувати толерантність до фізичного навантаження і загалом безпеку та ефективність застосування препарату в пацієнтів із хронічними формами ІХС.

Мета даного дослідження — вивчення клінічної ефективності та переносимості препарату Амлодил (амлодипін, капсули 5 мг виробництва Bosnalijek) у хворих на ХОЗЛ у поєднанні з ІХС.

Матеріал та методи дослідження

Нами було обстежено 45 хворих на ХОЗЛ ІІ–IV ст. тяжкості, у яких діагностовано ІХС. Середній вік хворих становив 46,8 ± 14,4 року, 67 % з них складали чоловіки, середня тривалість захворювання була 16,2 ± 7,8 року. Діагноз ХОЗЛ II ст. був встановлений у 17 %, ХОЗЛ III ст. — у 48 % осіб, в інших хворих встановлена ХОЗЛ IV ст.

Дослідження проводили до початку та на 30-й день лікування із використанням стандартних схем лікування (GOLD, 2006) та згідно з чинним наказом МОЗ України від 19.03.2007 р., № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія». Діагноз та ступінь тяжкості ХОЗЛ встановлювали на підставі рекомендацій програми GOLD (2006).

Дослідження функції зовнішнього дихання (ФЗД) проводилося за стандартними методиками комп'ютерної спірографії. Аналізувалися наступні показники: життєва ємність легенів, форсована життєва ємність легенів (ФЖЄЛ), об'єм форсованого видиху за першу секунду (ОФВ₁), максимальна об'ємна швидкість видиху (МОШ), індекс Тіфно (відношення ОФВ₁/ФЖЄЛ), максимальний потік видиху на рівні 75–25 % ЖЄЛ (МОШ₇₅, МОШ₅₀, МОШ₂₅), пікова швидкість видиху (ПШВ л/хв). Хворим проводився тест на оборотність бронхіальної обструкції з інгаляцією фенотеролу або сальбутамолу. Тест вважався позитивним, якщо прирост об'єму форсованого видиху за 1 с складав понад 12 % від вихідних даних пацієнта. Дослідження проводилося двічі: до та після лікування.

Разом із загальноклінічними дослідженнями двічі (до та через 1 місяць від початку лікування) проводилися рентгенографія органів грудної клітки, функціональне кардіологічне дослідження, що включало електрокардіографію (ЕКГ), велоергометрію, ЕКГ-моніторування, ехокардіографію, добовий моніторинг АТ. Діагноз ІХС (стабільної стенокардії напруги І–ІІІ функціонального класу) та АГ встановлювався на підставі рекомендацій Європейського товариства кардіологів (2007 р).

Результати досліджень

За аналізом вихідних даних ЕхоКГ (табл. 1) встановлено, що легенева гіпертензія (ЛГ) була присутня у 82 % хворих, рівень систолічного тиску в легеневій артерії (СТЛА) складав 39,19 ± 14,72 мм рт.ст., мають місце ознаки гіпертрофії передньої стінки правого шлуночка (0,81 ± 0,09 см). Ознаки ремоделювання лівого шлуночка виявлено у вигляді збільшення товщини міжшлуночкової перегородки (МШП) та задньої стінки ЛШ (ЗСЛШ).

Отже, у хворих на ХОЗЛ було виявлено наявність ознак ремоделювання правих відділів: гіпертрофію та дилатацію ПШ, розширення легеневої артерії та її гілок, ознаки ЛГ, що узгоджується з даними ЕКГ. Процеси ремоделювання ПШ у хворих на ХОЗЛ виникають уже при помірному підвищенні СТЛА. Систолічна функція лівого шлуночка у хворих на ХОЗЛ залишалася в межах норми. У 8 обстежених (6 чоловіків та 2 жінки) за даними ЕКГ та ЕхоКГ виявлені прямі ознаки перенесеного ІМ у вигляді місцевого кардіофіброзу, зон гіпо- та акінезії міокарда. Підвищення АТ відзначено в 96 % пацієнтів, середній АТ склав: САТ — 168,5 ± 10,9 мм рт.ст. та ДАТ — 95,7 ± 8,9 мм рт.ст.

З метою об'єктивізації дослідження спостереження проводилось у паралельних групах, які було розподілено за характером терапії. І клінічну групу склали 19 хворих, які лікувалися за загальноприйнятими методиками, відповідно до чинних положень. ІІ група — 26 хворих, які на фоні базового лікування отримували препарат Амлодил (Bosnalijek) по 5 мг 1 раз на добу протягом 1 місяця.

Динаміка клінічних симптомів в обох підгрупах наведена на рис. 1. За вихідними даними, у пацієнтів І групи на задишку скаржились 54,8 %, кашель турбував 47,5 % хворих, підвищений АТ був у 43,8 %, болі в серці зустрічались у 24,6 % пацієнтів, на серцебиття та перебої в роботі серця скаржилися 42,7 % хворих. Частота вищеозначених симптомів у пацієнтів ІІ клінічної групи суттєво не відрізнялась від попередньої, а саме: задишка склала 56,3 %, кашель — 49,7 %, підвищений АТ — 47,5 %, болі в серці — 25,8 %, серцебиття та перебої — 43,2 %.

Спостерігаючи динаміку усунення симптомів чи то зменшення їх вираженості, встановлено суттєву перевагу терапії, що комбінувала традиційні заходи з додатковим призначенням препарату Амлодил. Найбільш вагомі переваги стосувалися швидкості впливу терапії на вираженість задишки (майже в 1,6 раза швидше), хрипів у легенях (в 1,4 раза) та болю в серці (в 1,9 раза). У всіх обстежених хворих ІІ групи спостерігали регресуючу динаміку ангінального синдрому, що проявлялось як зменшенням кількості нападів стенокардії з 5,9 ± 2,1 до 3,2 ± 1,1 за добу (р < 0,05), так і зменшенням приймання нітрогліцерину з 7,1 ± 2,1 до 2,7 ± 1,2 таблетки на добу (р < 0,05).

Беручи до уваги той факт, що майже половина хворих в обох клінічних групах мала підвищений АТ за даними початкового обстеження, окремо аналізували гіпотензивні властивості звичайної терапії (серед хворих на АГ в І групі 59 % приймали еналаприл, 32 % — периндоприл та 9 % — каптоприл) та лікування з доданням препарату Амлодил, який у 63 % хворих ІІ групи призначався як монотерапія для контролю АТ, а у 37 % пацієнтів для досягнення цільового рівня АТ знадобилось застосувати його комбінацію з лізиноприлом.

За результатами аналізу, протягом 30 діб у 68 % хворих І групи та 82 % ІІ групи антигіпертензивна терапія була ефективною та було досягнуто цільового рівня АТ. Важливою перевагою терапії препаратом Амлодил слід відзначити дуже тривалий період напіввиведення (35–48 годин), що створює ефективні умови для тривалого контролю АТ протягом доби, дає змогу уникнути істотних коливань антигіпертензивної та антиангінальної дії, а також синдрому відміни і дозволяє приймати препарат один раз на добу, що, безперечно, сприяє суттєвому зростанню прихильності пацієнта до лікування. Водночас гарна переносимість (а саме відсутність різкої артеріальної гіпотензії завдяки повільному початку дії і пролонгованому ефекту) та майже поодинокі випадки набряків гомілок (3 % за даними нашого спостереження), що утворювались на початкових етапах терапії, не викликали клінічних складнощів і ефективно регресували за умов комбінації з лізиноприлом.

У групі лікування препаратом Амлодил змін із боку показників загального аналізу крові у хворих не знайдено. Залишалися стабільними величини показників активності аланінамінотрансферази і аспартатамінотрансферази, концентрації цукру, не спостерігалось негативного впливу на функцію нирок (рівні креатиніну і сечовини крові вірогідно не змінювалися). Не відзначено вірогідних змін і з боку згортальних властивостей крові.

При аналізі динаміки ЕхоКГ-показників встановлено, що внаслідок проведеної терапії СТЛА у пацієнтів І групи знизився на 7 %, а в ІІ групі — на 15 %, що в сукупності з більш вираженою динамікою зменшення показників діаметру легеневої артерії та розмірів правого шлуночка свідчить про позитивний вплив препарату Амлодил на внутрішньосерцеву гемодинаміку та певне зниження судинного опору в малому колі кровообігу та визначає тенденцію до нормалізації легеневої гіпертензії. Встановлено, що основні характеристики ЛШ в обох групах мали невірогідну тенденцію, хоча ТМШП та КДР (та, відповідно, КДО) в обох групах мали тенденцію до зменшення (І група — на 12 та 9 %, а в ІІ групі — на 16 та 11 % відповідно). Більш виражена динаміка ехокардіографічних показників з боку амлодипіну узгоджується з результатами закінчених нещодавно досліджень ELVERA i FOAM, у яких доведено здатність амлодипіну зменшувати масу міокарда лівого шлуночка при тривалій антигіпертензивній терапії, що не поступається інгібіторам АПФ, лізиноприлу і фозиноприлу відповідно.

За даними моніторингу ЕКГ після проведеного лікування у пацієнтів обох груп відзначено вірогідне зниження ЧСС (на 24,2 та 17,1 % у І та ІІ групах відповідно), зменшення загальної кількості епізодів зниження сегмента ST за добу (відповідно на 17,3 та 25,6 %), зниження частоти реєстрації суправентрикулярних (на 26,1 та 35,9 %) та шлуночкових (на 19,4 та 29,7 %) екстрасистол.

При аналізі динаміки терапії показників функції зовнішнього дихання по групах встановлено наступне (табл. 2):

— хворі з ОФВ₁ у межах 80–60 % (на початку лікування) склали 16 та 18 % (І та ІІ групи відповідно) від загальної кількості пацієнтів, які були залучені до спостереження; після закінчення лікування розподіл таких хворих по підгрупах становив 35,0 та 30,5 % (І та ІІ групи відповідно);

— хворі з ОФВ₁ від 60 до 40 % (до лікування) склали найбільшу частку пацієнтів (51 та 45 % обстежених в І та ІІ групах відповідно), розподіл таких хворих по підгрупах після лікування склав 25,6 та 20,8 % хворих (І та ІІ групи відповідно);

— ОФВ₁ менше 40 % на початку лікування було зареєстровано у 33 % хворих І групи та 47 % — ІІ, після лікування до цієї категорії пацієнтів зі значними порушеннями функції зовнішнього дихання належали 25,1 % пацієнтів І групи та 17,6 % пацієнтів ІІ групи.

Отже, у ході терапії в обох групах відзначено покращення показників функції зовнішнього дихання. У межах кожної групи внаслідок терапії було досягнуто трансформації ступеня функціональних розладів від більш глибокого до менш вираженого, тим самим загальна кількість пацієнтів з ХОЗЛ ІІ та ІІІ ст. наприкінці терміну спостереження збільшилась.

Висновки

1. Використання препарату Амлодил як компонента комплексної терапії у хворих на ХОЗЛ із ІХС суттєво прискорює регресування клінічної симптоматики (у першу чергу зменшує частоту та інтенсивність болю в ділянці серця, серцебиття та задишку), ефективно контролює артеріальний тиск, знижуючи рівень САТ і ДАТ на більш тривалий час і запобігає небажаному підйому АТ уночі і в ранкові години.

2. У динаміці комбінованого лікування з застосуванням препарату Амлодил у хворих на ХОЗЛ із ІХС зменшувалися ознаки гіпертензії у малому колі кровообігу, що сприяло позитивній динаміці швидкісних показників функції зовнішнього дихання.

3. Сприятлива динаміка ЕКГ- та ЕхоКГ-показників у хворих на ХОЗЛ із ІХС у комплексі зі зменшенням дози нітратів та покращенням функціональних проб під впливом терапії Амлодилом підкреслює кардіо- та вазопротекторні властивості препарату.

4. Амлодил добре переноситься пацієнтами, зручний за формою випуску та кратністю приймання, що сприяє високому комплайєнсу терапії.

5. Важливими перевагами амлодипіну є відсутність несприятливого впливу на показники вуглеводного та ліпідного обміну, потенційна можливість застосування при багатьох супутніх захворюваннях (цукровому діабеті, бронхіальній обструкції, ураженнях артерій головного мозку та нижніх кiнцiвок, синдромі Рейно), ефективність лікування хворих літнього віку та пацієнтів з ізольованою систолічною АГ.