Журнал «Медицина неотложных состояний» 4(17) 2008

Відомо, що одним із поширених ускладнень атеросклерозу є атеротромбоз, який проявляється гострими коронарними синдромами (ГКС) — нестабільною стенокардією та гострим інфарктом міокарда; гострими порушеннями мозкового кровообігу — транзиторними ішемічними атаками та гострими ішемічними інсультами; гострою ішемією нижніх кінцівок. Головну роль у патогенезі атеротромбозу відіграє формування тромбоцитарного тромбу. Принцип дії сучасних антитромбоцитарних лікарських засобів базується на блокаді певних етапів формування тромбоцитарного тромбу, зокрема АДФ-залежного та ЦОГ-(тромбоксан А2)-залежного шляхів.

Доцільність використання ацетилсаліцилової кислоти (АСК) для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних та цереброваскулярних захворювань не викликає сумніву. АСК завдяки дії на одну з ключових ланок тромботичних ускладнень — агрегацію та адгезію тромбоцитів за рахунок пригнічення ЦОГ-1 і блокування утворення тромбоксану А2 уже декілька десятиріч є широко використовуваним лікарським засобом (ЛЗ), який зарекомендував себе як препарат із позитивним співвідношенням «користь/ризик» за профілем ефективності та безпеки у хворих із серцево-судинними захворюваннями. З огляду на це АСК рекомендують призначати всім пацієнтам із підозрою на гострий коронарний синдром  за відсутності протипоказань і в подальшому для тривалого лікування.

Призначення АСК показане хворим із різними клінічними проявами атеросклерозу: при нестабільній стенокардії, гострому інфаркті міокарда, як із зубцем Q, так і без нього, ішемічним інсультом та рецидивуючими порушеннями мозкового кровообігу, аортокоронарним шунтуванням, балонною ангіопластикою, при периферичних судинних ураженнях, стабільній стенокардії, а також для первинної профілактики особам із ризиком розвитку серцево-судинних захворювань за винятком погано контрольованої артеріальної гіпертензії.

Ще в 1994 р. в метааналізі Antiplatelet Trialists’ Collaboration було встановлено, що в пацієнтів високого ризику тривала антитромботична терапія АСК сприяла зниженню показників відносного ризику смерті через серцево-судинні причини на 25 %, частоти нелетального інфаркту міокарда — на 30 %, нелетального інсульту — на 25 %.

Отже, застосування профілактичної дози АСК — 75–150 мг — дозволило знизити за останні 30 років смертність  унаслідок серцево-судинних захворювань приблизно на 25 %. У метааналізі Antithrombotic Trialists’ Collaboration, який охоплював 287 досліджень (135 тис. хворих), у 2002 р. була встановлена залежність між дозою АСК у препараті та зменшенням ризику серцево-судинних ускладнень: 500–1500 мг — на 19 %, 160–325 мг — на 26 %, 75–150 мг — на 32 %, нижче 75 мг — на 13 %. Узагалі застосування антитромботичних ЛЗ сприяло зниженню ризику серцево-судинних ускладнень на 22 %. Частка АСК у зниженні кардіоваскулярного ризику складала, за даними зазначеного вище дослідження, 63,5 % (Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for the prevention of death, myocardial infarction and stroke in high risk patients // BMJ. — 2002. — 324. — 71-86).

Водночас неможливо не враховувати побічні реакції (ПР), які здатний викликати цей ЛЗ. Найбільш загрозливим для організму хворих зазначених вище груп є дозозалежні кровотечі та ерозивно-виразкові ураження шлунка. Слід підкреслити, що суттєве зниження дози АСК (до 75 мг) дозволяє зменшити їх до 2 %. Це стало стимулом для пошуку нових ефективних та безпечних класів препаратів на межі ХХ та ХХІ сторіч.

Серед антитромботичних ЛЗ в останні роки з’явилися нові пероральні препарати — тієнопіридини, що блокують АДФ-залежну активацію IIb/IIIa-рецепторів тромбоцитів, яка забезпечує агрегацію тромбоцитів. Підсумки дослідження CURE довели перевагу комбінованого застосування АСК та представника тієнопіридинів клопідогрелю у хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST на ЕКГ порівняно з монотерапією АСК (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation // NEJM. — 2001. — 345. — 494-502).

За результатами цього дослідження було рекомендовано застосовувати клопідогрель, починаючи з навантажувальної дози (300 мг) одноразово, у подальшому — 75 мг один раз на добу в поєднанні з підтримувальними дозами АСК 75–100 мг та відміняти препарат за 7 діб до проведення аортокоронарного шунтування. Комбінацію клопідогрелю та АСК призначають пацієнтам із ГКС як у період дестабілізації клінічного стану, так і для тривалої терапії принаймні протягом 12 місяців.

У дослідженні CAPRIE (1996) була продемонстрована однакова частота розвитку кровотеч на фоні приймання АСК та клопідогрелю: частота всіх кровотеч складала 9 %, шлунково-кишкових у групі клопідогрелю — 2 %, а в групі АСК (325 мг) — 2,6 %; внутрішніх крововиливів спостерігалося близько 0,5 % в обох групах (CAPRIE Steering Committee. A randomized, blinded, trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events // Lancet. — 1996. — Vol. 348. — P. 1329-1339).

Одним із шляхів мінімізації ризику ПР є приймання препарату в мінімально ефективній дозі — 75 мг на добу. Іншим напрямком є застосування нових лікарських форм АСК, які мають гастроінтестинальний захист. На жаль, в Україні тільки-но з’являються подібні ЛЗ, дозволені для медичного застосування.

Отже, як свідчить набутий світовий досвід, одне з центральних місць в антитромботичній терапії гострого коронарного синдрому на підставі доказової бази займають два антиагреганти — клопідогрель та АСК. Комбіноване застосування клопідогрелю та АСК призводить до блокади як АДФ-, так і ЦОГ-залежної агрегації тромбоцитів.

За даними ВООЗ, тільки з 01.01.2003 р. до сьогодні (19.05.2008) у світі зареєстровано більше 10 000 випадків ПР при медичному застосуванні кардіофармацевтичних форм АСК (основної діючої речовини), які проявлялись більше ніж 26 000 системних порушень та симптомів.

Серед останніх домінували ПР з боку ШКТ: нудота — 0,9 %, блювота — 11,8 %, біль у животі — 1,21 %, гастроінтестинальні геморагії — 5,7 %, розвиток шлункових виразок та шлункових геморагій — відповідно 1,67 та 0,96 %, гастропатії — 1,8 %, дуоденальні виразки з геморагією та без неї — відповідно 0,6 та 0,93 %, діарея з кровотечею — 0,5 %, геморагії з прямої кишки — 1,4 %, геморагії ШКТ, які супроводжувались меленою, — 4,09 % (сумарно у 6,84 % випадків ПР); геморагії з боку інших органів (внутрішньочерепні — 2,41 %, носові — 0,86 %), інфаркт міокарда — 0,6 % (узагалі 3,87 % випадків від усіх ПР); алергічні реакції (набряк Квінке — 1,91 %, анафілактичний шок — 0,12 %, еритематозні висипи на шкірі — 1,25 %, пурпура — 0,53 %, уртикарії — 1,12 %, медикаментозна лихоманка — 0,46 %) (узагалі 5,39 % випадків від усіх ПР); гематологічні ускладнення (анемія — 4,0 %, агранулоцитоз — 0,1 %), гемостатичні ПР (тромбоцитопенія — 1,05 %, зменшення протромбіну — 0,53 %).

Станом на 19.05.2008 р. в Україні було зареєстровано 101 випадок ПР при медичному застосуванні кардіофармацевтичних форм АСК (як основної діючої речовини) різних виробників. Серед системних проявів та симптомів ПР були відмічені алергічні реакції — 70 (69,3 %), із боку ШКТ — 42 (41,5 %), кровотечі — 12 (11,8 %), гематологічні ускладнення — 11 (11,4 %), із боку ЦНС — 1 (0,9 %). Серйозні очікувані ПР складали 41,5 %.

Крім того, відповідно до інформації Міжнародного центру моніторингу ПР ВООЗ (м. Упсала, Швеція), у світі з 2002 р. до сьогодні зареєстровано понад 1200 випадків ПР при медичному застосуванні клопідогрелю, що проявлялись 2820 симптомами. Серед них домінували тромбоцитопенія — 148 (5,2 %), геморагії — 134 (4,75 %), анемія — 93 (3,3 %), мелена — 91 (3,2 %), медикаментозна лихоманка — 90 (3,1 %), висипи на шкірі — 68 (2,4 %), гематемезис — 64 (2,3 %), церебральні крововиливи — 62 (2,1 %), прурити — 59 (2,0 %), гематоми — 55 (1,9 %).

В Україні станом на 19.05.2008 р. було зареєстровано 9 випадків ПР при медичному застосуванні препаратів клопідогрелю як основної діючої речовини. Серед системних проявів та симптомів ПР були відмічені алергічні реакції — 66,6 %, геморагії — 33,6 %, порушення з боку ШКТ — 22,2 %, порушення з боку ЦНС — 11,2 %. Серйозні очікувані ПР складали 22,2 %.

Порівняльні дані щодо основних ПР, спричинених використанням зазначених ЛЗ, подані в табл. 1.

Таблиця 1. Основні системні прояви ПР клопідогрелю та АСК

Відомо, що ПР можуть виникати також унаслідок взаємодії ліків між собою та з їжею. Останнє має враховуватись як при виборі комплексної фармакотерапії, так і при створенні комбінованих лікарських засобів.

Відомо, що можливий розвиток ПР при взаємодії АСК та її препаратів з іншими ЛЗ (табл. 2).

Таблиця 2. Взаємодія препаратів ацетилсаліцилової кислоти та клопідогрелю з іншими лікарськими засобами

Як свідчать наведені, далеко не вичерпні дані, клопідогрель та препарати АСК, як окремо, так і при комплексному медичному застосуванні, крім позитивних фармакотерапевтичних властивостей, мають багато схожих негативних властивостей і «оригінальних», притаманних для кожного ЛЗ окремо. Водночас, ураховуючи критерій «користь/ризик», світова кардіологічна спільнота обгрунтувала та довела переваги подібної фармакотерапевтичної технології.

У 2007 р. Європейське товариство кардіологів (ESC) та Американська колегія кардіологів (АСС) разом з Американською асоціацією серця (АНА) усвоїх керівництвах рекомендують застосовувати подвійну антитромбоцитарну терапію — ПАТ (комбінацію клопідогрелю та АСК) при ГКС як з підйомом сегмента ST, так і без нього (клас рекомендацій І, рівень А).

У зв’язку з зазначеним вище поява в арсеналі кардіологів комбінованих препаратів клопідогрелю та АСК, які мають подвійний антитромботичний механізм антиагрегантної дії є кроком уперед у лікуванні ГКС. На підставі вже широко впроваджених схем призначення препаратів клопідогрелю та АСК можна вважати, що зазначена модифікація буде принципово зменшувати ризик ішемічних судинних подій (серцево-судинну смерть, інфаркт міокарда, інсульт) при ГКС, імовірність розвитку резистентності до АСК та клопідогрелю, поліпрагмазії та підвищить комплайєнтність пацієнтів, особливо при вторинній профілактиці атеротромбозу.

В Україні наказом МОЗ від 16.11.2007 р. № 720 був дозволений для медичного застосування перший подібний препарат — Аспігрель у капсулах (власник реєстраційного посвідчення № UA 173/01/01 «Мілі Хелскере, Лтд.», Великобританія), діючими речовинами якого є клопідогрель (у вигляді клопідогрелю бісульфату) — 75 мг та ацетилсаліцилова кислота — 75 мг.

Підсумовуючи наведені вище дані, слід указати, що для забезпечення раціональної комбінованої фармакотерапії АСК і клопідогрелем (або їх комбінованим препаратом) необхідний ретельний контроль через можливість розвитку ПР (як очікуваних, так і неочікуваних).

З огляду на зазначені вище дані для здійснення контролю за ефективністю та безпекою з урахуванням критерію «користь/ризик» слід також звернути увагу на деякі фактори, які впливають на особливості використання, та ситуації ризику при медичному застосуванні як комбінації клопідогрелю та АСК, так і Аспігрелю.

Аналіз крові необхідно провести протягом першого тижня лікування. Як і інші антитромботичні препарати, комбіновану форму слід застосовувати з обережністю у хворих із підвищеним ризиком кровотеч унаслідок травм, хірургічних утручань або інших патологічних станів. Комбіноване застосування Аспігрелю й антикоагулянтів, тромболітиків, інших антитромботичних препаратів супроводжується підвищеним ризиком розвитку кровотеч.

У випадку хірургічних утручань, якщо антиагрегантна дія небажана, курс лікування цим ЛЗ слід припинити за 7 днів до операції. Потрібно ретельне, за принципами, зазначеними вище, спостереження за хворими для виявлення ознак кровотечі, включаючи приховані кровотечі, особливо протягом перших тижнів лікування і/або після інтервенційних кардіологічних або хірургічних утручань.

Препарат подовжує час кровотечі, тому повинен застосовуватись з обережністю при лікуванні хворих, які відносяться до груп ризику розвитку геморагій (особливо шлунково-кишкових і внутрішньоочних). При виникненні останніх зупинка кровотечі вимагатиме більшого часу. У зв’язку з цим необхідно попередити хворих, що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (з погляду місця і/або тривалості) кровотечі. Пацієнти також повинні інформувати лікаря і стоматолога про приймання препарату перед оперативним утручанням або при призначенні нового для пацієнта ЛЗ.

Аспігрель слід призначати з обережністю особам із помірними порушеннями функції печінки, у яких можливе виникнення геморагічного діатезу, та при нирковій і печінковій недостатності.

Зазначений ЛЗ може спровокувати розвиток подагри у схильних до неї пацієнтів (зі зниженим виведенням сечової кислоти з організму). Останнє вимагає обережного застосування цього препарату при подагрі, гіперурикемії. До груп ризику відносяться також пацієнти похилого та старечого віку, які мають в анамнезі виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, бронхіальну астму, сінну лихоманку, поліпоз слизової оболонки носа, алергічні реакції на ЛЗ, а також із дефіцитом вітаміну К і глюкозо-6-фосфатдегідрогенази.

Звичайно, неможливо передбачити та описати всі очікувані та, особливо, можливі неочікувані ПР, які можуть виникати залежно від індивідуальних особливостей організму хворого із ГКС, тим більше що таким пацієнтам звичайно притаманна поліморбідність. Тому мета цієї публікації — звернути увагу лікарів як на перспективи оптимізації фармакотерапії ГКС, пов’язані з появою комбінованих фармацевтичних форм АСК та клопідогрелю, так і на необхідність ретельного контролю за профілем їх безпеки при тривалому застосуванні. Останнє дозволить зробити медикаментозну терапію більш раціональною та максимально сприяти нормалізації якості життя хворих.