Газета «Новости медицины и фармации» 18(259) 2008

Синдром ентеральної недостатності (СЕН) являє собою одне з загрозливих і прогностично несприятливих ускладнень гострого панкреатиту (ГП). Виникаючи внаслідок моторно-евакуаторних порушень кишечника, він призводить до змін бар'єрної, секреторної, резорбтивної функції тонкої кишки, а також пристінкового та внутрішньопросвітного травлення [6, 9]. Але найбільш негативне значення СЕН при ГП полягає в тому, що його прогресування призводить до мікробної транслокації та контамінації девіталізованої тканини підшлункової залози з розвитком інфікованого панкреонекрозу, гнійно-некротичного парапанкреатиту й параколіту. У зв'язку з цим пошук і визначення доступних і об'єктивних критеріїв СЕН з можливістю оцінки ступеня вираженості, а також ефективної методики корекції даної патології, становить безсумнівний інтерес [2, 3, 8].

Метою нашого дослідження було вивчення характеру патоморфологічних змін слизової оболонки тонкої кишки при ГП з оцінкою можливості використання їх як об'єктивних критеріїв розвитку та ступеня тяжкості СЕН, а також виробити ефективну схему його медикаментозної корекції.

Відповідно до поставленої мети нами було піддано аналізу результати лікування групи пацієнтів з ГП, яка складалася зі 104 хворих. Вік пацієнтів коливався від 29 до 67 років (46,25 ± 2,40). За етіологічним фактором етанольний панкреатит спостерігався в 76 хворих (73,07 %), біліарний — у 28 пацієнтів (26,93 %). Згідно з визначенням Атланта (1992) легкий перебіг захворювання констатовано в 71 особи (68,27 %), тяжкий — у 33 (31,73 %).

У 87 хворих (83,65 %) інтенсивна медикаментозна та багатокомпонентна інфузійна терапія сприяли абортивному розвитку гострого запалення або дисипації панкреатичного інфільтрату. У 17 пацієнтів (16,34 %) виконане оперативне втручання з використанням міні-інвазивних, традиційних відкритих хірургічних технологій, а також їх поєднання.

Наявність та вираженість СЕН у всіх обстежених визначалися на підставі оцінки до- та субопераційних ознак згідно з розробленими в клініці критеріями [ 1 ] . До доопераційних показників належали: анамнестичні — блювання понад 12 годин; клінічні — відсутність або високотональність перистальтики, «переливання» кишкового вмісту на фоні здуття живота, олігоанурія, множинність чаш Клойбера та візуалізація складок Керкрінга при рентгенологічному обстеженні. До субопераційних ознак відносили: відсутність спонтанної перистальтики тонкої кишки, дилатація її до 4 см і більше, наявність сегмента зміненої тонкої кишки на половину її протяжності або більше.

Забір матеріалу для патоморфологічного обстеження (біоптат стінки початкового відділу тонкої кишки) здійснювався під час проведення фіброгастродуоденоскопії (17 спостережень), яка була компонентом діагностичної програми при гострому панкреатиті, або субопераційно при формуванні єюностоми (11 випадків).

Отриманий матеріал фіксували в 10% розчині формаліну з буфером (за Ліллі). Зразки проводили через етиловий спирт різної концентрації та заливали парафіном, з якого нарізали препарати з подальшим забарвленням гематоксиліном й еозином. Зрізи досліджували за допомогою світлооптичної мікроскопії. Методом лінійного інтегрування визначали висоту ворсинок та глибину крипт слизової оболонки тонкої кишки в п'яти полях зору на кожному з препаратів при збільшенні в 630 разів за допомогою світлових мікроскопів МБІ-6, «Люман-Р8» з фотометричною насадкою ФМЭЛ-1. З метою кількісної оцінки змін слизової оболонки тонкої кишки проводили морфометричне дослідження. При цьому оцінювали кількість ворсинок на одиницю площі, їх висоту, глибину крипт та коефіцієнт відношення між висотою ворсинок і глибиною крипт, а також зіставляли отримані результати з клінічними проявами ступеня тяжкості СЕН.

Після клінічного, лабораторно-біохімічного, рентгенологічного та ультрасонографічного (УСГ) обстеження хворих було констатовано, що виражений метеоризм спостерігався у 85 хворих (81,7 %), епігастральні болі з іррадіацією в поперек — у 83 (79,8 %), нудота — у 84 (80,8 %), блювання — у 82 (78,8 %) осіб. За результатами лабораторних показників спостерігалися: лейкоцитоз від 10,4 ± 1,8 ´ 10⁹/л до 14,0 ± 2,8 ´ 10⁹/л з нейтрофільним зсувом формули, діастазурія від 256 до 2048 од., білірубінемія до 54,4 ± 2,1 мкмоль/л, підвищений рівень сечовини — до 14,1 ± 2,3 ммоль/л та креатиніну до 0,195 ± 0,040 ммоль/л. Констатовано зростання об'єму залишкового шлункового вмісту (550 ± 145 мл), порушення пасажу барію у 80 пацієнтів (76,9 %) при рентгенологічному обстеженні, високе стояння куполів діафрагми в 76 осіб (37,07 %), наявність чаш Клойбера у 64 хворих (61,5 %), складок Керкрінга в 22 обстежених (21,1 %). За даними УСГ-моніторингу рідина в сальниковій сумці виявлялася в 61 хворого (58,65 %), у вільній черевній порожнині — у 25 пацієнтів (24,03 %).

Аналіз даних до- та субопераційних критеріїв надав можливість дійти висновку, що в більшості хворих, а саме в 96 спостереженнях (92,3 %), проявлявся СЕН, причому в 61 випадку (58,65 %) ентеральна недостатність була тяжкого ступеня.

Морфологічне дослідження мікропрепаратів дозволило оцінити кількість мікроворсинок (розрідження) у зоні огляду, констатувати відшарування їх апікальної мембрани, тенденцію до фрагментації (рис. 1), зміни проліферації та диференціювання як ознаки порушення дозрівання ентероцитів. Після проведених гістологічних досліджень виявили первинний некроз верхівок ворсинок слизової оболонки кишки в 92,85 % досліджень. У 96,42 % препаратів відзначався набряк дистальної частини ворсинок унаслідок ішемії ентероцитів, збільшення проміжків між lamina propria — у 78,57 % спостережень. Свідченням прогресування патологічного процесу було виявлення у 89,28 % препаратах злущування (відторгнення) некротизованих ентероцитів у просвіт кишки та змін структури міоцитів (75 % біоптатів), а також клітин серозної оболонки (67,85 % випадків). У 85,71 % біоптатів констатовано втрату епітеліальної цілісності слизової оболонки за типом виразки, що може бути трактовано як виникнення морфологічного субстрату для сприяння всмоктування високотоксичного вмісту з просвіту кишки в лімфовенозне русло з подальшим інфікуванням підшлункової залози.

Проведення морфометричних досліджень у пацієнтів із легким ступенем ентеральної недостатності (рис. 2) коефіцієнт відношення висоти ворсинок до глибини крипт констатовано на рівні 2,33 (висота ворсинок 0,28 ± 0,01 мм, глибина крипт 0,12 ± 0,03 мм). У хворих із середнім ступенем ентеральної недостатності (рис. 3) коефіцієнт відношення висоти ворсинок до глибини крипт знаходиться на рівні 2,25 (висота ворсинок 0,27 ±  0,01 мм, глибина крипт 0,12 ± 0,03 мм). У хворих із тяжким ступенем ентеральної недостатності (рис. 4) відношення між висотою ворсинок і глибиною крипт складало 0,26 ± 0,01 мм і 0,18 ± 0,01 мм, що відповідало коефіцієнту відношення 1,44. Середній коефіцієнт для усіх пацієнтів становив 1,92 (висота ворсинок 0,270 ±  0,009 мм, глибина крипт 0,140 ± 0,006 мм). Ураховуючи те, що кореляційний коефіцієнт вираженості ураження слизової оболонки кишки та ентеральної недостатності за відношенням висоти ворсинок до глибини крипт у межах від 1,9 до 2,0 за результатами проведених досліджень трактується як показник тяжкого ступеня ентеральної недостатності, а відношення від 2,3 до 2,4 — як легкого, можна констатувати, що явища ентеральної недостатності спостерігаються в усіх пацієнтів із тяжкою формою ГП (коефіцієнт 1,92), причому ускладнені форми ГП супроводжувалися більш тяжким ураженням слизової оболонки тонкої кишки (коефіцієнт відношення висоти ворсинок до глибини крипт — 1,44).

Спираючись на результати отриманих клінічних та патоморфологічних обстежень, було опрацьовано методику медикаментозної терапії, що, доповнюючи консервативну лікувальну програму та/або оперативні втручання при ГП, сприяє оптимальній корекції проявів СЕН. В основу способу лікування покладено поєднання раннього ентерального харчування (з використанням назоінтестинального зонду, який встановлюється фіброгастродуоденоскопічно, або сформованої субопераційно єюностоми) з одночасним внутрішньокишковим уведенням прокінетика та пробіотика.

Конкретна схема медикаментозного лікування полягає в тому, що раннє ентеральне харчування проводиться впродовж 5 днів з використанням адаптованих молочних сумішей у поєднанні з прокінетиком (10% розчин NaCl по 20 мл 5 разів або бісакодил 3–4 таблетки на добу) та пробіотиком Е нтерол 250 (Saccharomyces boulardii) по 250 мг 3 рази на добу (Деклараційний патент №  12587; 15.02.06, Бюл. № 2). Препарати-прокінетики стимулюють моторно-евакуаторну функцію тонкої кишки, а пробіотик Saccharomyces boulardii (S.b.) сприяє елімінації бактеріального фактора, запобігає транслокації бактерій та ендотоксинів у портальний кровотік, попереджає надмірну мікробну колонізацію тонкої кишки, а також забезпечує відновлення біоценозу товстої кишки.

І.Г. Палій та співавт. [5] провели дослідження клінічної ефективності препарату Ентерол 250 у пацієнтів із дисфункцією біліарного тракту. Було виявлено, що комплексне лікування цих хворих із застосуванням препарату Ентерол 250 сприяло позитивній динаміці клінічних симптомів та покращувало стан мікрофлори товстої кишки, зменшувало кількість гемолізуючої Escherichia coli та Escherichia coli зі слабкими ферментативними властивостями й збільшувало кількість лакто- і біфідобактерій.

Завдяки манозі, що у високій концентрації присутня на клітинній мембрані ліофілізованих S.b., патогенні бактерії міцно з'єднуються з дріжджовою клітиною через лектинові рецептори (адгезини) та видаляються через кишечник. Цей механізм попереджає адгезію патогенних бактерій (Escherichia coli, Salmonella typhimurium та ін.) до слизової оболонки кишечника [17].

Ліофілізовані S.b. знижують гіперсекрецію води та електролітів, вивільнюючи білок 120-kDa, що пригнічує стимуляцію аденілатциклази і знижує виділення ентероцитами циклічного АМФ та виділення хлоридів. Ліофілізовані S.b. знижують фосфорилювання (розпад) білків, викликаний ентеропатогенною інфекцією E.сoli [11, 12].

Доведена також антагоністична дія Saccharomyces boulardii стосовно Clostr. albicans, Clostr. krusei, Clostr. pseudotropicalis, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Staph. aureus, Salm. enteritidis, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Candida albicans, Enthamoeba histolitica [10, 12, 13].

В експерименті [10] доведено, що ліофілізовані S.b. виділяють поліаміни (спермін і спермідин) — субстанції, що стимулюють процеси дозрівання та зміни ентероцитів тонкого кишечника.

Протизапальний ефект S.b. полягає у пригніченні МАР-кінази NF-kB сигнальних шляхів, а також секреції прозапального цитокіна IL-8 [13].

Застосування розробленої лікувальної методики з використанням пробіотика Ентерол 250 сприяло елімінації симптомів СЕН у 84 хворих (80,69 %), що проявлялось нівелюванням клінічних, лабораторних та рентгенологічних ознак ентеральної недостатності, а також нормалізацією патоморфологічних змін тонкої кишки. Морфологічне дослідження мікропрепаратів (рис. 5) дозволило констатувати збільшення кількості мікроворсинок у зоні огляду, зростання їх висоти, відсутність апікальних некрозів та наявність адекватного відношення між кількістю ворсинок та крипт. Патоморфологічні зміни тонкої кишки є підгрунтям для розвитку СЕН, що проявляється при різних видах гострих хірургічних захворювань органів черевної порожнини, особливо при кишковій непрохідності, перитоніті й панкреатиті [4]. У поодиноких публікаціях зарубіжних авторів наводяться результати патоморфологічних і морфометричних змін слизової оболонки тонкої кишки, що зіставляються з тяжкістю перебігу захворювання та ступенем проявів СЕН [6]. Однак завершених і систематизованих досліджень із даної проблеми в доступній літературі ми не зустріли. Тому встановлені в наших дослідженнях особливості патоморфологічних змін слизової оболонки тонкої кишки, що корелюють із до- і субопераційними проявами СЕН, мають як теоретичне, так і практичне значення, оскільки можуть використовуватися як доступний і об'єктивний критерій розвитку даного прогностично несприятливого синдрому.

Оскільки на сьогодні СЕН надається важливе значення при лікуванні гострих хірургічних захворювань органів черевної порожнини, розробка нових методик медикаментозної корекції зазначеного синдрому набуває все більшої актуальності [4, 7]. Запропонована оригінальна методика нівелювання СЕН при гострому панкреатиті розширює діапазон та підвищує ефективність консервативного та хірургічного лікування даного тяжкого контингенту хворих.

Висновки

1. Патоморфологічне дослідження біоптатів слизової оболонки тонкої кишки (отриманих при фіброгастродуоденоскопії або субопераційному формуванні підвісної єюностоми) є інформативним об'єктивним критерієм наявності синдрому ентеральної недостатності при гострому панкреатиті.

2. Використання морфометричних даних (відношення висоти мікроворсинок до глибини крипт) дозволяє оцінити ступінь тяжкості СЕН. Так, величина коефіцієнта від 2,0 до 1,9 є показником тяжкого ступеня, від 2,10 до 2,25 — середнього, а від 2,3 до 2,4 — легкого ступеня ентеральної недостатності.

3. Розроблений спосіб медикаментозної корекції СЕН на основі раннього ентерального харчування адаптованими молочними сумішами в поєднанні з прокінетиками та пробіотиком Ентерол 250 (Saccharomyces boulardii) складає важливий та ефективний компонент комплексного консервативного та оперативного лікування хворих на гострий панкреатит.

Стаття вперше надрукована у журналі «Харківська хірургічна школа», 2008 р., № 2(29), С. 72-75.