Газета «Новости медицины и фармации» Неврология (260) 2008 (тематический номер)

В настоящее время целью врача, осуществляющего лечение больного с эпилепсией , является не только предупреждение приступов, но и помощь пациенту в оптимизации качества его жизни. Между тем на качество жизни пациента с эпилепсией влияет не только наличие или отсутствие медикаментозной ремиссии, но и его психосоциальная адаптация к своему заболеванию и связанным с ним ограничениям в повседневной жизни, а также наличие или отсутствие у него аффективных расстройств.

Связь между депрессией и эпилепсией была известна врачам еще в период античности. В трудах Гиппократа за 400 лет до нашей эры утверждалось, что «меланхолики обычно становятся эпилептиками, а эпилептики меланхоликами; все зависит от того, какое направление примет болезнь: воздействие на тело ведет к эпилепсии , воздействие на разум вызывает меланхолию».

На смену ранее бытовавшему у врачей отношению к пациентам с эпилепсией как к лицам с психиатрической патологией пришло убеждение в том, что аффективные расстройства, характерные для пациентов с эпилепсией (депрессии, тревожные состояния), обусловлены в первую очередь бременем жизни с хроническим инвалидизирующим неврологическим расстройством. Действительно, стигматизация делает крайне сложным трудоустройство больных эпилепсией, а работающие пациенты оказываются в полной зависимости от администрации, подвергаясь постоянной угрозе незаконного увольнения, вынуждены скрывать свой диагноз от работодателя [1]. Поэтому разработка специализированных программ по социальной защите, активной адаптации и информированности как пациентов, так и потенциальных работодателей является наиболее актуальной на сегодняшний день. К сожалению, именно из-за стигматизации больных эпилепсией, а также из-за убежденности врачей и самих пациентов в «естественности» депрессии для пациентов с эпилепсией около 2/3 больных с депрессией не получают адекватной помощи, в том числе лечения антидепрессантами [15].

Последние исследования показали, что и депрессия, и эпилепсия могут быть вызваны одними и теми же причинами. В настоящее время выявлен целый ряд общих для эпилепсии и депрессии патогенетических механизмов [12]:

— нарушение метаболизма ряда нейротрансмиттеров в ЦНС, в особенности серотонина (5-гидрокситриптамина, 5-HT), норэпинефрина, допамина, ГАМК и глутамата;

— структурные изменения, представленные атрофией височных и лобных областей (выявленные благодаря высокоточной МРТ и волюметрическим измерениям), а также изменениями в амигдале, гиппокампе, энторинальной коре, латеральной височной коре, а также в префронтальной, орбитофронтальной и медиально-фронтальной коре и в меньшей степени в таламусе и базальных ганглиях;

— функциональные нарушения (выявленные с помощью ПЭТ и СПЕКТ) в височных и лобных долях, заключающиеся в снижении связывания с рецепторами 5-HT1A в медиальных структурах, ядре шва, таламусе и поясной извилине;

— нарушение функционирования гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы.

Более того, не только эпилепсия повышает риск развития депрессии, но и наличие депрессии и суицидальных мыслей у пациента является фактором риска развития у него в дальнейшем неспровоцированных приступов и эпилепсии. Было показано, что риск заболеть эпилепсией у пациента с депрессией в 4–7 раз выше, чем в популяции, а наличие в анамнезе попытки суицида увеличивает риск развития эпилепсии — в 5 раз [12]. Имеющиеся доказательства, таким образом, подтверждают наличие общих биологических механизмов развития депрессии и эпилепсии [18]. Если это действительно так, может ли наличие у пациента депрессии ухудшать прогноз течения эпилепсии? Судя по всему, это действительно возможно. В исследовании с участием 890 пациентов, опубликованном Mohanraj and Brodie, было показано, что у пациентов с наличием психиатрических нарушений шансы достичь медикаментозной ремиссии уменьшались в 3 раза (средний период наблюдения за пациентами составил 79 месяцев). Наличие в анамнезе у пациента депрессии сказывается и на прогнозе больных эпилепсией, подвергающихся хирургическому вмешательству [12].

Депрессия — наиболее часто встречающееся при эпилепсии психопатологическое расстройство, в значительной степени влияющее на заболеваемость и смертность. Распространенность депрессии варьирует от 20 до 55 % у пациентов с плохо контролируемыми приступами, что значительно выше, чем в общей популяции (2–4 %). Между тем у пациентов с медикаментозной ремиссией этот показатель колеблется от 3 до 9 % [5, 13].

Был проведен ряд исследований по выявлению факторов риска депрессии у пациентов с эпилепсией. Было показано, что развитие депрессии наиболее характерно для пациентов с симптоматической фокальной эпилепсией, частыми (более 1 раза в месяц) приступами и приемом 2–3 противоэпилептических препаратов [13]. В большом количестве исследований было продемонстрировано, что парциальные приступы, в особенности сложные парциальные приступы при височной эпилепсии, являются факторами риска развития депрессии и тревоги. В исследованиях зависимости риска развития депрессии от латерализации эпилептогенного фокуса были получены противоречивые данные, однако большинство ученых в настоящее время сходятся в том, что депрессия более характерна для пациентов с левосторонним фокусом [14]. Возможно, это объясняется прежде всего тем, что пациенты с левосторонним очагом склонны быть более критичными к своему состоянию, в то время как для больных с правосторонним повреждением более свойственны преуменьшение либо отрицание негативных сторон своего поведения.

Ряд ученых получили данные, указывающие на снижение частоты приступов у пациентов перед манифестацией депрессии [14]. Mendez et al. обнаружили, что у пациентов с эпилепсией, ассоциированной с депрессией, регистрировалось меньшее количество генерализованных судорожных приступов, нежели у больных, не имеющих аффективных расстройств. Авторы предположили, что нереактивная депрессия может быть следствием подавления генерализации эпилептической активности из эпилептогенного очага [5].

Интересным является тот факт, что в разных исследованиях были получены противоречивые данные в том, что касается большей встречаемости депрессии у мужчин и женщин, больных эпилепсией [13]. Возможно, в нашей стране более оправданы данные, полученные сотрудниками Томского НИИ психического здоровья, о большей удовлетворенности женщин с эпилепсией своим положением в обществе, работой, детьми и другими параметрами, определяющими качество жизни, в сравнении с мужчинами [1]. Это может объясняться тем, что пока в РФ традиционно к женщине предъявляются меньшие требования по обеспечению материального достатка семьи, при том что проблемы с получением качественного образования и трудоустройством являются одними из главных социальных проблем для пациентов с эпилепсией не только в нашей стране, но и за рубежом. Большинство зарубежных исследований также подчеркивают большую встречаемость депрессии у мужчин с эпилепсией, что особенно интересно с учетом того, что принадлежность к женскому полу — несомненный фактор риска развития депрессии в общей популяции [13].

Постоянный страх развития приступа, тревожность (психологический дистресс) становятся постоянными спутниками людей с эпилепсией. Больные эпилепсией боятся приступов и постоянно ожидают их появления, при этом нередко даже при достижении медикаментозной ремиссии проходят месяцы или даже годы, пока у пациента появляется чувство уверенности в том, что у него не разовьется приступ. Они боятся быть уволенными (и не без оснований!) или брошенными своими партнерами. Многим врачам знакома ситуация, когда пациент не хочет пробовать отменять антиконвульсанты даже при наличии медикаментозной ремиссии в течение многих лет и прямых показаний к отмене препаратов, боясь возвращения приступов.

Страхи пациентов с эпилепсией связаны с боязнью умереть или получить травму во время приступа, оказаться ограбленными или беспомощными на улице во время приступа, столкнуться с проявлениями нетерпимости со стороны окружающих. Это нередко приводит к тому, что многие пациенты неделями не выходят из дому и смиряются со своим состоянием, теряя веру в лечение и возможность улучшения своего состояния. Естественно, это создает трудности в социальной реабилитации такого пациента, затрудняет учебу и поиски работы. При этом нередко пациенты, даже с частыми приступами, отказываются менять схему лечения, опасаясь ухудшения ситуации и побочных эффектов новых противоэпилептических препаратов. Работа с такими пациентами требует от врача незаурядных способностей психолога, а в некоторых ситуациях необходима консультация психиатра. Кроме того, в задачу врача входит проведение бесед (школ) с родственниками пациента, направленных на создание нужной атмосферы в семье, положительно влияющей на психологическое состояние больного эпилепсией. Необходимо подчеркивать, что забота и внимание к пациенту со стороны родственников не должны перерастать в гиперопеку, но в то же время недопустимо поощрять безразличное отношение больного к своему здоровью.

Депрессия у пациентов с эпилепсией часто может проявляться симптомами, которые могут быть расценены и как побочные эффекты противоэпилептических препаратов, и как проявления эпилепсии per se [5]. Такие дезориентирующие врача жалобы могут включать: проблемы со сном, изменения аппетита, снижение либидо, торможение или излишнюю возбудимость, трудности с концентрацией внимания и нарушение поведения.

Классические депрессивные симптомы редко встречаются у пациентов с эпилепсией. По данным исследования Mendez et al., в 50 % случаев у пациентов с эпилепсией депрессия проявляется атипично [5]. Blumer et al. описали плеоморфное аффективное расстройство при эпилепсии, характеризующееся 8 ключевыми симптомами, такими как: лабильные депрессивные симптомы (депрессивное поведение, астения, бессонница, боль), лабильные аффективные симптомы (страх, тревожность) и предположительно «специфичные» симптомы (приступы раздражительности, эйфорическое настроение) [5]. Kanner et al. предпочитают термин «расстройство, подобное дистимии, при эпилепсии» и говорят о наличии данного нарушения у 70 % пациентов с эпилепсией, нуждающихся в лечении [12]. Атипичность проявления депрессии у пациентов с эпилепсией приводит к низкой ее выявляемости. Еще реже больные с эпилепсией, которым поставлен диагноз депрессии, получают адекватное лечение. В нашей стране данная проблема усугубляется тем, что назначение антидепрессантов часто требует консультации психотерапевта или психиатра, обращаться к которым пациенты зачастую боятся. Кроме того, пациент, прочитав в аннотации к антидепрессанту информацию о возможной провокации приступов приемом этих препаратов, отказывается принимать «ненужное» лекарство. Важно помнить о том, что для больных эпилепсией характерен ряд перииктальных симптомов, длящихся в течение нескольких часов или дней. Возможно, эти перииктальные нарушения в какой-то степени являются причиной атипичных проявлений депрессии при эпилепсии. Перииктальные симптомы обычно проявляются дисфорией, появляющейся за несколько дней или часов до приступа и продолжающейся в течение нескольких дней после него. Связь между приступом и постиктальными нарушениями может быть трудноуловимой, так как «светлый промежуток» между ними может длиться от 1 до 5 дней [12]. Kanner et al. исследовали распространенность и клинические характеристики постиктальных психиатрических симптомов в течение 3-месячного периода после приступа. 43 пациента регулярно испытывали в среднем 5 постиктальных симптомов депрессии, длящихся около 24 часов [12]. У 25 пациентов в анамнезе отмечались нарушения настроения, а у 11 — тревожность. Среди 43 пациентов с постиктальной депрессией 27 также жаловались на тревожность и 7 сообщили о постиктальных психотических симптомах. Кроме того, 13 пациентов сообщили о постприступных суицидальных мыслях, причем у 10 из них в прошлом был зафиксирован большой депрессивный эпизод или биполярные расстройства.

Депрессия и тревожные расстройства (характерные, по разным данным, для 25–50 % пациентов с эпилепсией) в значительной степени влияют на качество жизни пациентов с эпилепсией, приводя к росту количества суицидов. По разным данным, от 5 до 14 % пациентов с эпилепсией кончают жизнь самоубийством либо совершают попытку суицида (в сравнении с 1,1–1,2 % в общей популяции). При этом, по данным Harris and Barraclough, количество самоубийств среди пациентов с эпилепсией в 5 раз выше, чем в популяции, а у пациентов с височной эпилепсией достигает величин в 25 раз более высоких в сравнении с общей популяцией [11, 13, 18].

Был выявлен ряд факторов риска суицидального поведения пациентов с эпилепсией. В ряде исследований была показана связь повышенного риска суицида с перенесенной височной лобэктомией, левосторонней резекцией с утяжелением приступов и правосторонней темпоральной резекцией, которая приводила к возникновению психотических симптомов и утяжелению приступов. При этом особенно интересным явился тот факт, что даже успешное хирургическое лечение при височной эпилепсии увеличивает риск суицида. Таким образом, хирургическое лечение пациентов с эпилепсией, не настолько актуальное в условиях современной России, как выясняется, может привнести в жизнь пациента новые психологические проблемы. Риск суицида возрастает и в том случае, если эпилепсия возникает в подростковом возрасте, при наличии у пациента психиатрических расстройств и в серьезных стрессовых ситуациях, а также в условиях стационара (возможно, из-за большей тяжести состояния таких пациентов).

К факторам риска завершенного суицида относятся: наличие в анамнезе умышленного причинения себе вреда, случаев суицида в семье, серьезных стрессовых ситуаций, выраженного снижения настроения, стигматизация и психиатрические расстройства, в особенности такие как алкоголизм или злоупотребление сильнодействующими веществами, а также депрессия, психоз и изменение личности [14].

Специалисты в области эпилептологии должны активно выявлять у своих пациентов наличие суицидальных мыслей и помнить о существовании риска суицида у лиц с эпилепсией. В одном из исследований было показано, что половина людей, покончивших жизнь самоубийством (исследование проводилось среди населения в целом), сделали это в течение 24 часов после посещения врача, при этом многие из них использовали таблетки, назначенные доктором, для сведения счетов с жизнью, и почти половина из них сообщила врачу о своих намерениях [14].

Было показано, что при эпилепсии аффективные нарушения и когнитивное снижение часто сопряжены друг с другом, что дает основание рассматривать эти две группы расстройств как внешние проявления одного более общего нейропсихологического синдрома в виде расстройства функций лобных долей мозга. Действительно, при депрессивных расстройствах больные выполняют тесты на внимание, бдительность и исполнительские функции гораздо хуже контрольных лиц [2].

Исходя из вышесказанного становится ясным, что при выборе противоэпилептического препарата для пациента с эпилепсией необходимо учитывать также наличие у него аффективных нарушений или возможность их развития.

Как уже было сказано, политерапия является одним из факторов риска развития депрессии у пациентов с эпилепсией. Возможными причинами этого являются большее количество побочных эффектов у пациентов c политерапией, а также, вероятно, психологически неприятные ощущения для пациента, связанные с приемом большого количества таблеток. Кроме того, возможно, пациенты с эпилепсией, получающие несколько противоэпилептических препаратов, просто более тяжело больны, и поэтому у них чаще встречаются аффективные нарушения. Shorvon and Reynolds сообщили об улучшении настроения, внимания, способности к сосредоточению и общительности у пациентов с эпилепсией после перехода от политерапии к монотерапии [14].

Тем не менее необходимо помнить о том, что все противоэпилептические препараты способны вызывать позитивные или негативные психиатрические реакции у пациентов. Возможность проявления этих свойств противоэпилептических препаратов зависит от силы их антиконвульсивных свойств, генетических особенностей пациента и наличия у него предрасположенности к психиатрическим нарушениям [14]. Тем не менее некоторые противоэпилептические препараты с большей вероятностью вызывают аффективные расстройства у пациентов. Речь идет в первую очередь о фенобарбитале и других барбитуратах, длительное применение которых наиболее часто приводит к мнестико-интеллектуальному снижению, депрессии и даже к суицидальной готовности у больных эпилепсией, что было показано российскими и зарубежными исследователями [2, 3, 14]. В меньшей степени когнитивные нарушения и седация характерны для фенитоина. По данным Pratt et al., фенобарбитал и фенитоин снижают уровень свободного триптофана в плазме крови, в то время как на фоне приема карбамазепина больными эпилепсией этот показатель был выше в сравнении со здоровыми добровольцами и нелечеными пациентами [14]. Уровень свободного триптофана в плазме крови влияет на обмен серотонина, что, по мнению авторов, может объяснять психотропный эффект карбамазепина и депрессивные эффекты фенобарбитала и фенитоина. Существует мнение, согласно которому дефицит фолиевой кислоты, особенно характерный для пациентов с эпилепсией, получающих фенобарбитал и фенитоин или находящихся на политерапии, также ведет к развитию когнитивных нарушений и депрессии [14, 17].

По мнению ряда авторов, назначение противоэпилептических препаратов с ГАМКергическими свойствами (вигабатрина и тиагабина, а также габапентина) чревато седацией и чаще вызывает депрессию [5, 14]. Отдельно необходимо сказать о топирамате, который может оказывать тимолептическое действие, но в то же время вызывать тревожность, раздражительность и беспокойство, а в отдельных случаях (в основном при быстрой титрации или начале приема с высоких доз) — психозы.

Позитивные психотропные свойства карбамазепина и вальпроатов широко известны и часто используются в терапии психиатрических больных [5]. Что касается таких противоэпилептических препаратов, как окскарбазепин, леветирацетам, зонизамид, сбор сведений об их психотропных эффектах продолжается.

По данным Kettler et al., фелбамат и ламотриджин являются препаратами с антиглутаматергической активностью, что и объясняет их антидепрессивный и анксиогенный эффект [2]. При этом было показано, что ламотриджин обладает способностью тормозить обратный захват серотонина в тромбоцитах крови человека и синаптосомах мозга крыс in vitro, что приближает его к антидепрессантам группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина [2]. Кроме того, при приеме ламотриджина не отмечается снижения уровня фолиевой кислоты в плазме крови, что также может объяснять отсутствие депрессивной симптоматики у пациентов на фоне терапии этим антиконвульсантом [14].

Так как в настоящее время фелбамат из-за его опасных гематологических осложнений за рубежом применяется ограниченно, а в нашей стране не зарегистрирован и не применяется совсем, наиболее интересной для российских врачей является информация о психотропных свойствах ламотриджина.

Положительные психотропные свойства ламотриджина были показаны в исследованиях как на здоровых добровольцах, так и на пациентах с эпилепсией [2, 15]. Сообщалось об улучшении оценки самочувствия и выполнения различных тестовых заданий пациентами на фоне добавления к терапии ламотриджина вне зависимости от частоты и тяжести приступов [14]. При оценке психотропных эффектов ламотриджина использовались различные шкалы (SEALS, CDRS, POMS, BDI, QOLIE-89 и др.), в результате чего был продемонстрирован довольно широкий перечень психотропных эффектов препарата, включающий в себя положительное влияние на когнитивные функции, уменьшение дисфорических проявлений и ощущения усталости, а также снижение уровня тревоги. Был проведен ряд сравнительных исследований ламотриджина с диазепамом, карбамазепином и фенитоином, в которых было показано преимущество ламотриджина перед этими антиконвульсантами в том, что касается побочных эффектов в отношении ЦНС [15]. Данные исследования по сравнительному использованию ламотриджина и вальпроата в качестве дополнительной терапии с последующим переходом на монотерапию, в котором были использованы заполняемые пациентами самостоятельно опросники QOLIE-31 и SEALS, продемонстрировали более высокое качество жизни у пациентов, принимающих ламотриджин, в сравнении с больными, принимающими вальпроаты, после 28 недель лечения [7]. В недавнем сравнительном исследовании влияния ламотриджина и топирамата на когнитивные функции и поведение здоровых добровольцев было продемонстрировано преимущество последнего в том, что касалось выполнения тестов на внимание, память, речевую беглость и беглость при чтении и др. Таким образом, ламотриджин положительно влияет на когнитивные функции, улучшая качество жизни пациентов с эпилепсией, в том числе у больных с фармакорезистентностью, вне зависимости от частоты и тяжести приступов [2].

Отдельно необходимо остановиться на антидепрессивных свойствах ламотриджина, которые были продемонстрированы не только у пациентов с эпилепсией, но и в терапии больных биполярными расстройствами [6, 9, 10, 15, 16]. Было показано, что ламотриджин отодвигает наступление очередного эпизода, особенно если этот эпизод депрессивный, не обладая при этом антиманиакальной активностью. Была показана большая эффективность ламотриджина в сравнении с препаратами лития в том, что касается предотвращения развития депрессивного эпизода у больных биполярными расстройствами [4, 8]. Добавление ламотриджина в качестве дополнительной терапии к антидепрессантам при наличии депрессии, резистентной к лечению, также давало положительный результат [8, 9]. В недавно опубликованном исследовании A. Gil-Nagel et al. было продемонстрировано положительное влияние назначения ламотриджина (в монотерапии, в том числе при переходе на монотерапию в результате неэффективности либо побочных эффектов на фоне лечения другими антиконвульсантами) на сексуальные нарушения у пациентов с эпилепсией, мужчин и женщин [8]. Данные изменения, по мнению ученых, могли быть вызваны как улучшением течения болезни, так и оптимизацией качества жизни пациентов в результате исчезновения побочных эффектов терапии другими антиконвульсантами либо положительного влияния ламотриджина на настроение.

В современном мире в условиях появления все новых противоэпилептических препаратов перед эпилептологами все чаще встает проблема выбора: какой препарат будет оптимален для пациента не только с позиций возможности достижения медикаментозной ремиссии, но и с точки зрения улучшения качества жизни больного эпилепсией. Депрессия, с учетом высокой частоты ее встречаемости у пациентов с эпилепсией и связанного с этим факта повышенного риска суицида, а также новых представлений о возможном общем патологическом субстрате этих двух нарушений, безусловно, требует повышенного внимания к себе со стороны эпилептологов.

Возможность наличия депрессии необходимо учитывать при назначении антиконвульсантов. При этом в ряде случаев необходима коррекция терапии с добавлением к лечению антидепрессантов, что чаще необходимо производить, привлекая психиатров и психотерапевтов к совместной работе с пациентом.

Комплексное лечение эпилепсии (антиконвульсантами, антидепрессантами, а при необходимости и препаратами других фармакологических групп) позволяет предотвратить, а в некоторых случаях купировать осложнения, связанные как с самой эпилепсией, так и с ее лечением, что, в свою очередь, не только повышает эффективность терапии, но и позволяет повысить качество жизни пациента, а значит, в конечном счете — социальный статус больного эпилепсией в обществе.

Впервые опубликовано в «Русском медицинском журнале» 2008, том 16, № 12