Газета «Новости медицины и фармации» 19(261) 2008

Продолжение. Начало в № 11(247)

Наиболее рациональные сочетания противотуберкулезных препаратов

Излагая этот раздел, я совершенно не пытаюсь закрыть вопрос о стандартной химиотерапии, которую вы знаете под аббревиатурой DOTS. Мы к ней еще подойдем. Но пока я хочу, чтобы вы могли использовать свой большой практический опыт и глубокие знания свойств ПТП. Исходя из международных рекомендаций и нашего опыта лечения больных, мы можем прийти к соглашению. Составляя оптимальные сочетания ПТП, мы стремимся к тому, чтобы выбранное сочетание ПТП оказывало бактерицидное действие на всю популяцию МБТ в организме больного. То есть мы хотим добиться стерилизующего эффекта.

Зарубежными учеными доказано, что микробная популяция, которая на фоне острых форм туберкулеза составляет 10 9 или 10 10 , уменьшается в течение первых 2 месяцев интенсивной химиотерапии на 4–5 порядков и более. Причем оставшееся количество МБТ переходит в латентное состояние. Ученые из Гонконга доказали, что такое значительное сокращение микробной популяции достигается уже в течение первых 2 недель интенсивного лечения. Они применили сверхкороткий курс антибактериальной химиотерапии для лечения больного в стационаре с последующим долечиванием в амбулаторных условиях. Этот пример я привожу для иллюстрации того факта, что главная идея химиотерапии — это противомикробное воздействие. Большинство международных схем лечения больных туберкулезом ПТП включает сочетание основных химиопрепаратов. Я не встречал ни одной схемы для лечения обычных случаев туберкулеза, в которых бы не присутствовал изониазид. Этот препарат включают автоматически в любую схему лечения. Вторым препаратом, который обязательно присутствует во всех схемах лечения, является рифампицин. Третий ПТП, всегда участвующий в стандартных режимах химиотерапии — это пиразинамид. Четвертым препаратом может быть этамбутол или стрептомицин, если используют 4 ПТП. Если используют схему из 5 ПТП, то пятым всегда является стрептомицин. Я обращаю ваше внимание на эту особенность потому, что, зная об истории открытия стрептомицина как первого сильного ПТП, который в определенной клинической ситуации проявляет бактерицидные свойства, нам хотелось разместить его рядом с изониазидом. Тем более что на заре химиотерапии их порознь не назначали. Уже в начале 60-х годов лечение больных туберкулезом проводили сочетанием изониазида, стрептомицина и ПАСК. Если мы хотим выполнить первую задачу химиотерапии — подобрать наиболее сильное сочетание ПТП, то все возможные взаимоотношения организма больного с ПТП мы оставляем в стороне. Если вы хотите выбрать оптимальное сочетание ПТП, которое отвечает бактерицидным требованиям и в наименьшей степени вредит данному пациенту, то тогда не будете назначать стрептомицин больным ишемической болезнью вскоре после перенесенного инфаркта. Вы не будете считать стрептомицин препаратом выбора при сахарном диабете, при тяжелых формах первичного туберкулеза и генерализованном лимфадените вы его тоже не назначите, потому что он не проникает в лимфоузлы. А кроме того, вы не станете давать беременным женщинам фторхинолоны и аминогликозиды, особенно канамицин, учитывая ототоксичность и нефротоксичность этих АБП. То есть вы постараетесь избежать побочных эффектов, которые уже обсуждались и содержатся в инструкциях к препаратам. Кроме того, мы обсуждали, что иногда побочные эффекты от ПТП и их сочетаний вызваны искусственно врачом, не знающим структурной формулы и механизма действия ПТП. Мы говорим, что изониазид, этионамид и пропионамид — это препараты, которые выходят под разными названиями, но имеют одинаковую основу — гидразид изоникотиновой кислоты и относятся к группе подобных препаратов. Совместное их назначение недопустимо, так как сопровождается токсическим реакциями в связи с превышением дозы ГИНК. Изониазид и пиразинамид — разные препараты не только по названиям. Но они имеют общий противомикробный механизм, направленный против каталазной системы МБТ. Глубокое знание химической сущности ПТП позволяет выбрать наиболее оптимальные их сочетания и избежать тяжелых побочных реакций.

Не следует забывать, что стандартная терапия предназначена для лечения простых случаев туберкулеза. Если же туберкулез вызван инвазией полирезистентных штаммов МБТ и осложнен тяжелыми сопутствующими заболеваниями, то тогда нужны индивидуальные сочетания ПТП и альтернативные режимы химиотерапии, в которых прежде всего учитывают состояние больного и лекарственную переносимость.

Мне знакома структура больницы для заключенных в Шахтерском районе. В ней имеется 5 отделений, состав больных в которых подбирают по характеру сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой, пищеварительной, нервной, эндокринной систем и ВИЧ-инфекция. Такая группировка рациональна потому, что среди осужденных большинство больных туберкулезом страдают тяжелыми сопутствующими заболеваниями, которые чаще всего предшествуют туберкулезу и создают неблагоприятный фон, способствующий возникновению и прогрессированию туберкулеза. Последовательность в лечении туберкулеза и сопутствующих заболеваний должны быть верными. Поскольку туберкулезом болеют не только молодые, но и пожилые люди, то при лечении туберкулеза у лиц пожилого возраста необходимо учитывать возможность развития токсических побочных реакций. Все это входит в задачу клинициста, проводящего лечение сложных случаев туберкулеза.

В настоящее время во всех странах мира по рекомендациям ВОЗ [6, 10] применяются в основном стандартные режимы химиотерапии. Имеются также рекомендации по использованию альтернативных режимов химиотерапии [28]. Принцип составления стандартных режимов химиотерапии прост и понятен. Весь период основного курса химиотерапии делят на 2 фазы. 1-я фаза интенсивного лечения, которая продолжается 2 месяца. В некоторых случаях она может быть удлинена еще на 1–2 месяца. 2-я фаза — долечивание. Она продолжается при ограниченных формах туберкулеза 2 месяца, при умеренных — 4 и при тяжелых формах, распространенном туберкулезе у больных с рецидивами заболевания может продолжаться до 6 месяцев. Таким образом, общий курс лечения составляет при ограниченных формах туберкулеза — 4 месяца, при умеренных — 6, при генерализованных формах туберкулеза, рецидивах бактериовыделения — 8 месяцев непрерывного лечения. При наиболее тяжелых формах туберкулеза (туберкулезный менингит, распространенные формы туберкулеза внелегочной локализации, генерализованный туберкулез) лечение проводят в течение 12 месяцев и дольше.

При назначении интенсивного лечения ПТП вначале определяют показания к нему. В соответствии с рекомендациями ВОЗ главным показанием для назначения интенсивной химиотерапии является нахождение МБТ в мокроте больного методом простой бактериоскопии по Цилю — Нильсону. Больного регистрируют как бациллярного, если у него в 2 образцах мокроты простым методом обнаружены МБТ. Или МБТ простым методом обнаружены 1 раз, но посев мокроты, который выполнен параллельно, дал положительный результат. Или бактериовыделение простым методом обнаружено в 1 образце мокроты, но имеются клинические и рентгенологические данные, характерные для туберкулеза. Прямые показания для интенсивного лечения могут быть в ряде клинических ситуаций при отсутствии бактериовыделения. Примерами являются милиарный туберкулез, туберкулезный менингит, внелегочные и генерализованные формы ТБ, полисерозиты.

Методика DOTS (Directly Observed Treatment, Short-course) — лечение коротким курсом в условиях всеобщего наблюдения — предполагает слепое назначение ПТП при выявлении сигнала «SOS» в условиях эпидемии. Таким сигналом является обнаружение МБТ методом бактериоскопии. В каких случаях выявляем МБТ простым методом исследования мокроты? В случаях массивного бактериовыделения, когда микробная популяция исчисляется миллионами. Именно в это время больной бациллярным туберкулезом составляет центральное звено в эпидемиологическом процессе. Потому методика ВОЗ своим острием направлена прежде всего против эпидемии туберкулеза вообще, а не в сторону конкретного человека.

Больных с «закрытыми» формами туберкулеза, не выделяющих МБТ в окружающую среду, выявляют методом флюорографического исследования групп повышенного риска заболеваемости туберкулезом. Больные абациллярными формами туберкулеза, у которых диагноз туберкулеза установлен рентгенологически, тоже подлежат интенсивной химиотерапии. И это предусмотрено в рекомендациях ВОЗ.

В стандартном варианте на потоке методика DOTS, рекомендуемая прежде всего развивающимся странам, опирается исключительно на простое исследование мокроты больного. В этом случае затраты на выявление 1 больного минимальны. На международной конференции по туберкулезу проигрывалась такая ситуация: вы имеете 1 доллар в день на всю противотуберкулезную работу на 1 человека. Если вы расходуете доллар на профилактику, диагностику, то что остается для лечения? Была четко обозначена шкала цен: на полноценную химиотерапию 1 больного по методике DOTS расходуется 80 центов. Если используют более скромные схемы или интермиттирующий режим химиотерапии, тогда лечение может стоить дешевле в 2–3 раза, но это будет уже неполноценное лечение. Полноценная химиотерапия — это 80 центов в день, а 20 центов на все остальное. А это значит, что мы пока неправильно расходуем средства. В случае больших инвестиций наше здравоохранение, Международный Финансовый банк контролируют использование отпущенных средств. Если инвестиции идут в основном на сплошную флюорографию, которая только на бумаге сплошная, то это абсурд. Если деньги используют для проведения вакцинации и ревакцинации БЦЖ, то эти затраты также нецелесообразны, о чем свидетельствуют данные ученых из России. В Московской области был проведен большой эксперимент. 1 млн 200 тыс. детей проследили на протяжении 5 лет в условиях вакцинации, ревакцинации и без них. Было доказано, что ревакцинация нерентабельна ни в биологическом, ни в экономическом отношении. Количество поствакцинальных осложнений превышает заболеваемость туберкулезом среди контингентов детей и подростков. DOTS-терапия является слепым методом назначения ПТП. Мы привыкли к тому, что бактериологическая лаборатория, которая проводит посевы мокроты на питательные среды для выращивания культуры МБТ, дает нам, хоть и с опозданием на 1–2 месяца, результат культурального исследования с определением чувствительности МБТ к ПТП. На основании антибиотикограммы мы проводим коррекцию курса химиотерапии. Вы согласитесь со мною, что ответ бактериологического исследования лекарственной чувствительности МБТ раньше 2-месячного срока получить нельзя. К этому времени основной курс интенсивного лечения заканчивается. Поэтому культуральный бактериологический способ коррекции режима химиотерапии не оказывает практического влияния на результат химиотерапии в интенсивной фазе лечения. Нужно иметь в виду, что судьба больного туберкулезом решается в основном в течение первых 2 месяцев, так как основной курс интенсивного лечения расчитан именно на этот срок. Продолжение после 2 месяцев — это период долечивания, когда ПТП имеют профилактическое значение. А в Гонконге полагают, что интенсивная фаза лечения продолжается 2 недели, в течение которых наблюдается уменьшение численности микробной популяции в 2 раза. Поэтому нам нужен экспресс-метод диагностики чувствительности МБТ к ПТП. Научное обоснование индивидуального подбора ПТП стоит дорого, но это клинический подход, за которым будущее. Если пользоваться слепым методом химиотерапии, то достаточно простого исследования образца мокроты по Цилю — Нильсону. Следует отметить, что зарубежные подходы к проблемам туберкулеза и рекомендации ВОЗ по борьбе с эпидемией всегда рациональны, прежде всего, в экономическом отношении. Стоимость ПТП для лечения полирезистентных форм туберкулеза приведена в табл. 9. Исходя из цен ПТП, можно предположить, что одна из причин невозвращения ПАСК в клиническую практику — его высокая стоимость (до 239,45 долларов на месячный курс лечения). Прежде чем любой ученый на Западе или практический фтизиатр использует стандартную методику лечения туберкулеза, то есть примет окончательное решение проводить лечение по методике DOTS, он должен определить показания. И главным стандартным показанием для проведения интенсивной химиотерапии является выявление МБТ в мокроте простым методом Циля — Нильсона. Другие аргументы, в том числе клинические и рентгенологические, не исключаются из этой программы, но возможность использования рентгенологического метода выявления туберкулеза определяется в основном уровнем экономического развития государства. Во всех международных программах после фазы интенсивного лечения рекомендуется фаза долечивания, при которой антибактериальную нагрузку уменьшают. Если в фазе интенсивного лечения использованы 5 ПТП, то в фазе долечивания оставляют 4, 3 и даже 2 ПТП. В период проведения фазы долечивания мы имеем дело с персистирующей инфекцией, которая постепенно переходит в латентное состояние; митотическая активность ее уменьшается на 4–5 порядков. Острая фаза туберкулезного процесса заканчивается во время интенсивного лечения. По мере перехода в латентное состояние МБТ утрачивают чувствительность к ПТП. В фазе долечивания увеличивается частота токсико-аллергических реакций на вводимые ПТП. Если отойти от рекомендаций ВОЗ — переходить на облегченный вариант химиотерапии с начала третьего месяца и продолжать интенсивную химиотерапию в полном объеме более 2 месяцев, несмотря на затихание туберкулезного процесса и прекращение бактериовыделения, то можно нанести тяжелое повреждение организму больного и не добиться дополнительного противомикробного эффекта. Задача режима долечивания состоит не столько в бактерицидном действии ПТП, сколько в бактериостатическом влиянии ПТП на микробную популяцию, предотвращающем ранний рецидив туберкулеза с бактериовыделением. То есть режим долечивания носит характер профилактической химиотерапии. И если вы на шахматной доске из 5 ПТП оставляете 3, то должны твердо знать, какие это шахматы — пешки или мощные фигуры в опытных руках.

Мы научились делать правильный выбор. В стандартных схемах в периоде долечивания рекомендуют оставлять сильные препараты, к которым относятся изониазид, рифампицин и этамбутол. Стрептомицин исключен из всех международных схем в фазе долечивания потому, что он не оказывает никакого влияния на скрытую за тканевыми барьерами туберкулезную инфекцию в латентной фазе. К препаратам возможного выбора относится пиразинамид, рифампицин, изониазид и этамбутол. Из этих 4 ПТП могут быть созданы оптимальные сочетания. Если в начале лечения сделан посев мокроты, то уже к началу 3-го месяца можно получить результаты определения чувствительности МБТ к ПТП. При выявлении устойчивости к изониазиду или пиразинамиду эти препараты используют для долечивания туберкулеза. По статистическим данным, устойчивость МБТ наблюдается чаще всего к изониазиду, реже — к рифампицину и совсем редко — к пиразинамиду и этамбутолу. Поэтому в режиме долечивания на латентную фазу туберкулезной инфекции лучше действовать пиразинамидом, рифампицином и этамбутолом. В международных схемах рекомендуют проводить фазу долечивания в режиме интермиттирующей терапии. То есть когда ПТП в суточной дозе вводят не каждый день, а 3 или 2 раза в неделю. Оба режима равноценны по своему конечному результату. Методика интермиттирующего лечения родилась в недрах научных изысканий в области фтизиатрии. Первые сообщения о возможностях применять интермиттирующий режим химиотерапии относятся к 60-м годам. Эти публикации прошли незамеченными. На XXIII Всемирном съезде фтизиатров в Мехико (1975) было объявлено о том, что если однократно воздействовать на микробную популяцию при помощи тест-дозы ПТП (исключая тибон), то МБТ в течение нескольких дней не проявляют признаков биологической активности: микроорганизмы переходят в латентную фазу — лаг-период, прекращают процесс размножения и переходят в состояние анабиоза [31]. Следует отметить, что явление лаг-периода — не изобретение XXIII съезда. Еще в книге Р.Ж. Дюбо «Микробная клетка» [7] выделены фазы развития микроколоний МБТ. Мы тоже занялись этим вопросом, выращивая микроколонии МБТ на жидких питательных средах Прайса, Сотона, Школьниковой. Я говорил о том, что если культуру злейшего микроорганизма, выделенную из мокроты умирающего больного туберкулезом, посеять на очень хорошую питательную среду, то этот сверхвирулентный ревертантный штамм МБТ, репродуктивный период которого исчисляется часами, не размножается в течение 2 суток и даже четырех дней. Это и есть лаг-период, период адаптации МБТ к новым условиям. Этот интервал в условиях заражения экспериментального животного называется инкубационным периодом. После окончания лаг-периода начинается фаза логарифмического роста, в которой микроб полностью адаптировался к питательной среде, пришел в полное с ней соответствие и использует ее для быстрого развития. Было доказано, что лаг-период, который существует вне химиотерапии, может быть продлен на очень значительный срок. Было доказано, что все противотуберкулезные препараты (кроме тибона) увеличивают продолжительность лаг-фазы, представляющей в этом случае период антибактериального последействия, в среднем до 7–8 дней. Продолжительность периода антибактериального последействия (ПАП) у рифампицина составляет 2–3 дня, у пиразинамида — 40 дней! Чисто теоретически, если не бояться рецидива, можно было бы пиразинамид назначать 1 раз в месяц. Но пиразинамид назначают 3 или 2 раза в неделю. Рифампицин вводят преимущественно 3 раза в неделю. Если лечение рифампицина прервано на более продолжительный срок и возобновляется через 1–2 месяца, у больного могут возникать тяжелые токсико-аллергические реакции. Генез этого явления я совместно с профессором А.Г. Ярешко выяснил в 1984 году. Он заключается в том, что токсико-аллергические реакции на рифампицин сопровождаются накоплением в организме противорифампициновых антител. В условиях непрерывного введения рифампицина, каждая новая порция образовавшихся антител связывается с антигеном, т.е. с рифампицином, и разрешающая доза антител в плазме крови не достигается. Но если прервать лечение рифампицином, дальнейшее накопление антител продолжается и достигает высокого разрешающего уровня. Если на этом фоне ввести рифампицин, возникают системные реакции на организменном уровне. По этой причине рифампицин нельзя вводить 1 или 2 раза в неделю.

Интермиттирующий режим химиотерапии туберкулеза

Величайшее открытие периода антибактериального последействия, которое было предано международной огласке в Мехико в 1975 году и апробировано во всех странах мира, позволяет нам обоснованно уменьшать антибактериальную нагрузку организма больного туберкулезом. Интермиттирующий режим химиотерапии обеспечивает такой же результат, как и ежедневный прием ПТП. Не следует думать, что интермиттирующий режим создан исключительно для применения его в периоде долечивания. Этим режимом пользуются многие противотуберкулезные центры с 1-го дня лечения больных с тяжелыми формами туберкулеза. Острые формы туберкулеза, генерализованный туберкулез развиваются на фоне дефицита в клеточном звене иммунной системы. Известно также, что все ПТП являются мощными иммунодепрессантами тканевого иммунитета. Поэтому в условиях непрерывной АБТ сроки заживления каверны удлиняются. Фаза интенсивного лечения во всех схемах ограничена 2 месяцами не случайно. Если продолжать интенсивную химиотерапию ежедневным введением ПТП 4 месяца, то шансы на заживление каверны значительно уменьшаются. Мы одни из первых в Советском Союзе начали с 1980 года широко использовать интермиттирующий режим химиотерапии. В интермиттирующих режимах химиотерапии разумно сочетается бактерицидное действие ПТП, которое проявляется и в их отсутствии в организме в течение 2–3 дней, с идеей «не вреди».

Подчеркиваю, что методика интермиттирующего лечения научно обоснована и широко внедрена на Западе, в странах, которые обладают большим материальным потенциалом, вопрос уменьшения лекарственной нагрузки с целью сокращения стоимости лечения, не стоял. В период заката эры химиотерапии туберкулеза возникла революционная ситуация, которая заключалась в том, что эффективность лечения в старом традиционном режиме снижалась с каждым годом, во всех странах мира уже в 70-е годы. Это явление объяснялось и ростом резистентности МБТ к ПТП и иммунодепресантными свойствами ПТП. Поэтому и родилась такая разумная методика лечения туберкулеза, которая включает фазу интенсивного лечения и фазу долечивания.

Методика стандартного применения ПТП, и в том числе максимального их использования в фазе интенсивного лечения, предполагает обычные способы введения ПТП, рекомендуемые инструкциями. То есть стрептомицин вводят внутримышечно, изониазид, рифампицин, пиразинамид назначают для энтерального введения. Хотя некоторые препараты могут быть введены парентерально, но в методике DOTS это не предусмотрено.

Пути оптимизации интенсивной фазы химиотерапии

Мы понимаем режим интенсивного лечения шире и предлагаем ряд существенных дополнений. Во фтизиатрической практике в Украине, и в частности нашей клинике, широко используют методы оптимизации интенсивной фазы химиотерапии.

Важный путь повышения эффективности химиотерапии — это парентеральное введение ПТП: внутримышечно и внутривенно. Ингаляционно ПТП мы не вводим. За рубежом от этого пути введения ПТП отказались давно и не случайно. Р.Г. Працюк в докторской диссертации и серии публикаций доказал, что если проводить ультразвуковые ингаляции экспериментальным животным стрептомицином более 2 месяцев и растворами изониазида более 1 месяца, то наступают необратимые повреждения альвеолярных мембран. Сурфактант образует пену в результате системной активации перекисного окисления липидов. Наступает диссеминированный кислородный взрыв, при котором кислород, выделяющийся в процессе метаболизма арахидоновой кислоты, соединяясь с жирами, взрывает альвеолярную мембрану. Им представлено в диссертации 50 микрофотограмм, выполненных при помощи электронного микроскопа, на которых альвеолярная поверхность покрыта густым слоем пены из фосфолипидов сурфактанта. То есть аэрогематической мембраны не существует, а мыльная пена не проницаема для газообмена. Развивается лекарственный диффузионный пневмонит, который сопровождается диффузионным типом легочной недостаточности на всю оставшуюся жизнь больного, это результат длительного приема ультразвуковых ингаляций стрептомицина или изониазида. Поэтому ингаляционный путь введения ПТП не рекомендуется. Но в дозированных вариантах ингаляционное введение изониазида допустимо, особенно при туберкулезе бронхов.

Следующий резерв повышения эффективности лечения — это сочетание ПТП с кортикостероидами. Авторская методика химиотерапии разработана и внедрена нами [16]. Смысл применения кортикостероидов (КС) можно обосновывать очень долго. Кортикостероиды, и в частности преднизолон, являются мощными противовоспалительными препаратами многопланового действия. Под влиянием преднизолона наблюдается быстрое рассасывание инфильтративных изменений, в результате чего достигается более полноценный контакт ПТП с микробной популяцией. Кортикостероиды уменьшают частоту и тяжесть аллергических реакций на фоне антибактериальной терапии. То есть химиогормонотерапия является методом, на фоне которого мы вообще не наблюдаем проявлений лекарственной аллергии. Универсальный цитопротективный механизм действия КС защищает больных от развития токсических реакций. Гепатотоксическое и нейротоксическое действие ПТП на фоне химиогормонотерапии практически не встречается. В этом отношении, когда мы применяем слепую методику полихимиотерапии, дополнять ее преднизолоном просто необходимо. Преднизолон мы рекомендуем вводить энтерально или внутримышечно в дозе 20–30 мг в утренние часы (7:00) через день в течение 2 месяцев интенсивного применения ПТП. Этим мы увеличим противомикробное действие ПТП и защитим организм больного от тяжелых токсико-аллергических реакций на вводимые химиопрепараты.

Органный элекрофорез как способ повышения эффективности химиотерапии туберкулеза легких

Эта методика подробно описана в нашей книге [17, 24]. При проведении органного (тканевого) внутрилегочного электрофореза электроды накладывают на переднюю и заднюю поверхность грудной клетки в зоне проекции патологического процесса. Процедуру органного электрофореза (ОЭФ) проводят на высоте концентрации ПТП в плазме крови и сосудах малого круга кровообращения. Оральные ПТП принимают за 2 часа до проведения ОЭФ, внутримышечные — за 1 час, внутривенные — сразу после окончания инфузии, а при капельном методе внутривенного введения ПТП — после вливания полудозы лечебного препарата. Электрофорез проводят в течение 20–30 минут при силе тока 5–10 мА. Под влиянием силового воздействия постоянного электрического тока происходит выход ПТП из сосудистого русла малого круга кровообращения и депонирование их в зоне инфильтративных и деструктивных изменений в легких в концентрациях, в 10 раз превышающих содержание ПТП в плазме крови. Полярность электродов («+» или «–») практического значения не имеет. Метод органного электрофореза имеет и другой, чисто биологический аспект — под влиянием ОЭФ из патологического очага выводятся токсические продукты, на место которых поступают плазменные факторы гуморального иммунитета. При сочетании ОЭФ с химиогормонотерапией достигается максимальный эффект интенсивной химиотерапии, на который мы можем рассчитывать дополнительно по сравнению с результатами химиотерапии в чистом виде.

В международных режимах химиотерапии туберкулеза, начиная с 1983 г. применяют комбинированные таблетки с фиксированными дозами (КТФД). Они содержат 2 и более ПТП в 1 таблетке. Комбинацию из 2 ПТП (например, рифампицина и изониазида) рекомендуют применять в фазе долечивания и при проведении профилактической химиотерапии.

В фазе интенсивного лечения в течение первых двух месяцев основного курса, рекомендуют КТФД, содержащие 3 или 4 противотуберкулезных препарата. Фармацевтическая фирма WYETH-Lederle с 1989 года выпускает майрин, содержащий в 1 таблетке этамбутола 300 мг, рифампицина 150 мг, изониазида 75 мг. Майрин-П, выпущенный в 1993 году той же фирмой, содержит 4 компонента: этамбутол — 225 мг, рифампицин — 120 мг, изониазид — 60 мг, пиразинамид — 300 мг. Среднесуточная терапевтическая доза ПТП для взрослого человека весом более 50 кг достигается одновременным приемом 4–5 таблеток майрина или майрина-П. Эти формы КТФД рекомендуют для проведения интенсивной химиотерапии в режиме ежедневного и интермиттирующего лечения. Применение майрина и майрина-П полностью обеспечивает проведение стандартной химиотерапии по DOTS-методике. В фазе интенсивной химиотерапии применяют майрин-П, в фазе долечивания — майрин. При использовании майрина в фазе долечивания его рекомендуют применять в интермиттирующем режиме — 2 или 3 раза в неделю.

Использование наборов ПТП с фиксированными дозами (майрин и майрин-П) имеет большой практический смысл:

1. Исключается возможность неполноценного лечения.

2. Предупреждается развитие новых случаев лекарственной устойчивости МБТ.

3. Облегчается решение ряда организационных мероприятий, обеспечивающих постоянный контроль за приемом ПТП.

4. Облегчается закупка и доставка ПТП.

5. Уменьшается количество врачебных ошибок при проведении комбинированной химиотерапии.

К числу недостатков использования комбинированных лекарственных форм ПТП относится вероятность ухудшения фармакокинетики некоторых ПТП, в частности рифампицина, концентрация которого в сыворотке крови на фоне КТФД может не достигать терапевтического уровня.

Хирургическое лечение туберкулеза

До начала эпидемии полирезистентного туберкулеза показаны для радикального хирургического вмешательства были остаточные полости распада. Долевые и сегментарные резекции легких проводили после полного затихания острой фазы туберкулеза, через 5–6 месяцев от начала лечения. В настоящее время показания для хирургического лечения и сроки его применения пересмотрены.

Показанными для хирургического лечения являются случаи ограниченного по протяженности деструктивного туберкулеза на фоне продолжающегося выделения МБТ, устойчивых к основным ПТП. Таких больных оперируют после завершения фазы интенсивного лечения, то есть с 3-го или 4-го месяца от начала курса химиотерапии. В послеоперационном периоде продолжают лечение ПТП до 18 месяцев, применяя в основном интермиттирующий режим химиотерапии. Имеются также рекомендации ЦНИИТ РФ о возможности оперировать больных казеозной пневмонией в острой фазе заболевания. Но это касается случаев, когда инфильтративно-казеозные изменения ограничены пределами доли или одного легкого при отсутствии очагов бронхогенной диссеминации в противоположном легком и без признаков гематогенного распространения туберкулезной инфекции. Пульмонэктомия или резекция доли легкого при казеозной пневмонии может быть выполнена только по жизненным показаниям, в случае прогрессирования заболевания на фоне интенсивной терапии и наличии клинико-бактериологических признаков лекарственной устойчивости МБТ.

В курсе лекций даны таблицы, содержащие дополнительные сведения о противотуберкулезных препаратах и режимах химиотерапии, рекомендуемые ВОЗ и центральными научно-исследовательскими институтами России и Украины.

Категории и схемы лечения, рекомендуемые МЗ Украины, представлены в табл. 5.

Продолжение в следующем номере