Газета «Новости медицины и фармации» 19(261) 2008

За последнее десятилетие возросло количество исследований, которые свидетельствуют о том, что у больных сахарным диабетом (СД) наряду с классическими поздними осложнениями (микро-, макроангиопатиями, невропатиями) наблюдаются также поражения суставов [1]. Диабетические артропатии снижают трудоспособность больных, значительно ухудшают возможности выполнения высокодифференцированной работы, часто становятся причиной инвалидизации, особенно у пациентов трудоспособного возраста. Изменения в костно-суставной системе относят к довольно частым осложнениям СД. По данным S. Roverano, S. Paira, R. Panario, артропатия констатирована у 58 % больных СД 1-го типа; A. Rosenbloom зафиксировал поражение суставов у 24 % пациентов, страдающих СД 2-го типа [2, 3].

В качестве специфических осложнений СД выделяют диабетическую остеоартропатию и синдром ограничения подвижности суставов (ОПС), который выявляется у 42,9 % больных СД 1-го типа и у 37,7 % больных СД 2-го типа, а также повреждения суставного аппарата, которые не являются следствием СД, но у больных с этой патологией встречаются значительно чаще, чем в общей популяции. К ним относят: контрактуру Дюпюитрена, остеопороз, плечелопаточный периартрит, флексорный теносиновит, карпальный туннельный синдром, первичный остеоартроз суставов кистей, гиперостотический спондилез, или болезнь Форестье, пирофосфатную артропатию [4].

По клиническим проявлениям диабетические артропатии напоминают ревматологические синдромы. Однако характерной особенностью поражений суставов при сахарном диабете является то, что в патологический процесс в первую очередь вовлекается периартикулярная соединительная ткань и только в отдельных случаях развиваются вторичные костные изменения. В литературе отсутствуют конкретные рекомендации по лечению диабетической артропатии, не разработаны эффективные профилактические мероприятия.

Современные принципы лечения диабетических артропатий базируются на применении 2 основных групп лекарственных средств: нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и хондропротекторов. Рекомендуется в комплексную терапию этого осложнения также включать препараты, которые улучшают кровообращение, антирезорбенты костной ткани, антиоксиданты.

Нестероидные противовоспалительные препараты очень широко применяются в лечении диабетических артропатий, причем уже на ранних этапах развития болезни. Механизм действия НПВП связан с блокированием циклооксигеназы (ЦОГ) — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, продукты которой, простагландины и лейкотриены, являются медиаторами воспаления [9].

Класс НПВП включает огромное количество препаратов, которые отличаются друг от друга по выраженности анальгетической и противовоспалительной активности, спектру побочных реакций, путям введения препарата в организм и блокированию изоформ ЦОГ. Так, по типу блокирования двух изоформ ЦОГ все НПВП делятся на препараты с избирательным блокированием ЦОГ-1, ЦОГ-2-неселективные, ЦОГ-2-селективные и ЦОГ-2-специфические. Спектр побочных реакций при применении НПВП по большей части связан с преобладающим блокированием той или иной изоформы ЦОГ [5].

При выборе НПВП необходимо принимать во внимание следующие факторы: выраженность противовоспалительного и анальгетического эффекта, наличие и характер факторов риска развития нежелательных явлений, а также их возможный спектр, наличие сопутствующих заболеваний, характер взаимодействия с другими лекарственными средствами и, конечно, стоимость. Немалую сложность представляет также и продолжительность курса терапии, ведь не секрет, что побочные действия НПВП не дают возможности применять эти препараты постоянно.

По этим параметрам диклофенак натрия зарекомендовал себя как один из наиболее приемлемых НПВП и продолжает рассматриваться в качестве золотого стандарта при воспалительных и дегенеративных заболеваниях суставов и позвоночника, тем более что по своей противовоспалительной и анальгетической активности он превосходит большинство НПВП [13]. В международных клинических исследованиях, которые посвящены сравнительной оценке эффективности НПВП, диклофенак натрия все еще занимает ведущее место среди препаратов этого класса [7].

Диклофенак натрия относится к производным фенилуксусной кислоты. 95,7 % препарата связывается с белками сыворотки. Особенностью его фармакодинамики является небольшой период полужизни, что способствует снижению числа побочных реакций вследствие быстрой элиминации из организма [8].

Диклофенак натрия — один из мощных ингибиторов ЦОГ-2 [10–12]. Показано, что через пять дней от начала терапии диклофенаком натрия в дозе 150 мг/сут блокада ПГЕ2, по которой можно судить о блокаде ЦОГ-2, составляет 93,9 %, в то время как при применении других НПВП (ибупрофена, напроксена, рофекоксиба, мелоксикама) этот показатель колеблется от 66,7 до 77,0 %. Диклофенак натрия блокирует высвобождение внутриклеточной арахидоновой кислоты, не влияя на экспрессию липоксигеназы [12]. В эксперименте установлено, что он является потенциальным ингибитором агрегации тромбоцитов.

Фармакологическая активность диклофенака натрия не ограничивается только ингибированием синтеза простагландинов. Кроме этого, он угнетает синтез лейкотриенов, образование супероксидных радикалов и высвобождение лизосомальных ферментов, влияет на активацию клеточных мембран, агрегацию и адгезию нейтрофилов, функцию лимфоцитов.

Одним из современных препаратов диклофенака натрия является препарат Диклобрю бельгийской компании «Брюфармэкспорт».

Целью нашего исследования было изучение эффективности и переносимости нестероидного противовоспалительного препарата Диклобрю в комплексном лечении диабетических артропатий.

Материалы и методы

Обследованы 30 больных СД 1-го и 2-го типа, у которых диагностирована диабетическая артропатия. Среди обследованных было 15 больных СД 1-го типа (10 женщин и 5 мужчин), средний возраст которых составлял 39,10 ± 3,05 года, средняя продолжительность заболевания — 15,80 ± 1,51 года. Они получали инсулин в средней суточной дозе 53,80 ± 2,98 ЕД. Обследованы также 15 больных СД 2-го типа (10 женщин и 5 мужчин), средний возраст 52,30 ± 4,61 года, средняя продолжительность заболевания 14,40 ± 0,91 года. 9 больных получали пероральную сахароснижающую терапию (2 — манинил в средней суточной дозе 15 ± 5 мг, 5 — амарил в средней суточной дозе 3 ± 1 мг, 2 — диабетон MR в средней суточной дозе 60 ± 30 мг), 6 — комбинированную терапию пероральными сахароснижающими препаратами и инсулином в средней суточной дозе 52,30 ± 4,61 ЕД.

В контрольную группу вошли 10 больных СД 1-го и 2-го типа (5 женщин и 5 мужчин), средний возраст которых составил 42,10 ± 3,74 года, средняя продолжительность заболевания — 12,70 ± 1,65 года. 6 больных получали инсулинотерапию в средней суточной дозе 42,90 ± 3,65 ЕД и 4 больных СД 2-го типа — пероральную сахароснижающую терапию (2 — амарил в средней суточной дозе 2 ± 1 мг, 2 — диабетон MR в средней суточной дозе 60 ± 30 мг).

У 16 больных основной и 6 больных контрольной группы СД был в стадии компенсации, 14 больных основной и 4 больных СД контрольной группы находились в состоянии декомпенсации. Уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) на момент обследования больных составлял 7,80 ± 0,09 %. Диабетическая артропатия первой степени установлена у 1 больного основной группы. У 15 больных основной и 5 больных контрольной группы констатирована вторая степень артропатии, третья степень (контрактура Дюпюитрена) выявлена у 14 больных основной и 5 больных контрольной группы. Нужно отметить, что артропатия была диагностирована у тех больных, у которых продолжительность СД превышала 5 лет, при этом чем большей была продолжительность заболевания, тем более выраженными были изменения суставов (контрактура Дюпюитрена диагностирована у больных с продолжительностью СД от 12 до 41 года).

14 больных имели диабетическую нефропатию. Диабетическая ретинопатия выявлена у всех больных, из них у 8 она была в пролиферативной стадии, у остальных — в препролиферативной.

Степень компенсации углеводного обмена обследованных пациентов оценивали по уровню гликированного гемоглобина, который определяли калориметрическим методом с тиобарбитуровой кислотой. Компенсацию СД регистрировали при уровне HbA1c до 7 %. Наличие и степень выраженности диабетической артропатии оценивали по методике A. Rosenbloom. Больным предлагалось сложить ладони одна к другой. При наличии ОПС пальцы не прилегают один к другому плотно, определяются симметричные контрактуры, которые распространяются на один или несколько суставов кисти, реже — суставы конечностей (локтевые, коленные, тазобедренные), шейного отдела позвоночника. Степень нефропатии оценивалась по классификации C.F. Mogenson (1992), ретинопатии — по классификации E. Kohner, M. Porta.

Тяжесть поражения суставов оценивали по альгофункциональному индексу Лекена.

Выраженность болевого синдрома изучали с помощью визуальной аналоговой шкалы Huskisson (ВАШ), утреннюю скованность — по шкале WOMAK. Общую эффективность лечения по мнению врача и пациента оценивали как значительное улучшение (4 балла), умеренное улучшение (3 балла), незначительное улучшение (2 балла), без перемен (1 балл), ухудшение (0 баллов). Выраженность болевого синдрома по ВАШ, индекс Лекена оценивали при включении в исследование, через 7 и 15 суток после начала терапии.

У обследованных больных определяли уровень провоспалительных цитокинов — интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) как один из эффективных критериев противовоспалительной терапии. Определение проводилось иммуноферментным методом с помощью ELISA (наборы Diaclone Research, Франция) до лечения и на 21-е сутки после курса терапии.

При статистической обработке результатов использовали методы вариационной статистики с вычислением критерия t Стьюдента. Статистически достоверной считали разницу показателей при р < 0,05.

Больные основной группы на протяжении 15 суток получали Диклобрю. Терапия инъекционным Диклобрю продолжалась 5 суток (по 2 мл внутримышечно 1 раз в сутки), затем на протяжении 10 дней пациенты получали 100 мг/сут Диклобрю в таблетках по 50 мг (по 1 таблетке) 2 раза в сутки. Обследование проводили до и после курса лечения. Обследованные контрольной группы периодически применяли обезболивающие препараты. Противовоспалительные средства не использовались.

Результаты и их обсуждение

После проведенного комплексного лечения состояние больных улучшилось, интенсивность болевого синдрома уменьшилась, увеличились функциональные возможности опорно-двигательного аппарата в целом, тем не менее у больных разных групп выраженность этих изменений была не одинаковой.

Оценка функциональных возможностей больного, которая определялась по индексу Лекена в баллах, показала достоверное снижение всех показателей (наличие боли, максимальное расстояние передвижения, трудности при подъеме и спуске по ступенькам и др.) уже через 7 дней после начала лечения в основной группе, тогда как в контрольной группе достоверного снижения показателей удалось достичь на второй неделе лечения. Так, если при первичном осмотре суставов у большинства больных имела место выраженная диабетическая артропатия, которая проявлялась выраженным болевым синдромом, скованностью движений, ограничением подвижности суставов, воспалительным процессом в суставах, затрудненностью движений, то в процессе лечения эти симптомы постепенно уменьшались. В конце лечения показатели индекса Лекена уменьшились на 66,5 % у больных основной группы и на 60,6 % у больных контрольной группы (табл. 1).

Одним из главных критериев эффективности исследуемого препарата является динамика интенсивности болевого синдрома, которая была оценена по визуально-аналоговой шкале Huskisson (табл. 2). Анализ результатов показал достоверное снижение болевого синдрома через неделю от начала лечения, тогда как в контрольной группе достоверного снижения показателей удалось достичь на второй неделе лечения, кроме того, в основной группе изменения были более значимыми. Выраженный анальгетический эффект терапии сохранялся и через 15 дней от ее начала.

После проведенной терапии наблюдалось уменьшение числа пораженных суставов: с 8,25 ± 2,73 до 4,12 ± 2,62 (p < 0,001) в основной группе, в контрольной достоверных изменений не выявлено (7,95 ± 2,93 против 6,51 ± 1,98 (p > 0,05)).

Уменьшение объема движений в суставах по сравнению со стандартными величинами характеризует тяжесть заболевания. Увеличение объема движений суставов под влиянием лечения отображает эффективность последнего. Установлено, что увеличение объема движений наблюдалось как в основной, так и в контрольной группе (с 47,9 ± 2,6° до 76,4 ± 2,1° (p < 0,01) — в основной группе, с 51,9 ± 3,1° до 69,6 ± 2,7° (p < 0,05) — в контрольной группе).

Уровень IL-6 у больных основной группы до лечения находился в пределах от 6,01 до 2,53 пг/мл, средний показатель составлял 9,94 ± 1,02 пг/мл, тогда как после лечения этот показатель снизился и в среднем составлял 4,32 ± 1,21  г/мл (р < 0,05), индивидуальные колебания — от 2,85 до 6,25 пг/мл. Уровень TNF-α у больных до лечения находился в пределах 19,7–24 пг/мл, тогда как после лечения эти значения составляли 13,8–16,3 пг/мл, средние значения — 19,7 ± 1,21 пг/мл и 14,04 ± 0,98 пг/мл (р < 0,05) соответственно. Таким образом, снижение уровня провоспалительных цитокинов в процессе лечения препаратом Диклобрю подтверждает выраженный противовоспалительный эффект последнего.

Оценка врачами эффективности проведенной терапии у больных основной группы составляла 3,12 ± 0,16 балла после окончания курса лечения. Улучшение общего состояния больных сопровождалось нормализацией лабораторных показателей и улучшением функций суставов.

Оценка больными эффективности проведенного лечения тоже была достаточно высокой — 3,68 ± 0,03 балла. Это означает, что большинство больных (24 человека) отмечали значительное улучшение своего состояния, 5 человек — умеренное улучшение, 1 — незначительное улучшение. Не выявлено ни одного пациента, состояние которого не улучшилось бы под влиянием применения Диклобрю.

Переносимость препарата Диклобрю была хорошей. Побочных реакций, при которых требовалась отмена препарата, не отмечалось. У 2 больных основной группы и у 3 больных контрольной группы были отмечены жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта, в связи с чем им были назначены гастропротекторы.

Выводы

1. Терапия Диклобрю положительно влияет на течение диабетических артропатий — уменьшается интенсивность болевого синдрома, количество воспаленных суставов, увеличиваются объем движений в пораженных суставах, функциональные возможности больного, уменьшается воспаление, снижается уровень провоспалительных цитокинов.

2. Комбинированное применение инъекционной и таблетированных форм препарата в комплексном лечении оказывает значительный противовоспалительный эффект, который достигается в более короткие сроки терапии (первая неделя), что позволяет сократить длительность приема таблетированных НПВП.

3. Оптимальное соотношение цены и качества Диклобрю дает возможность рекомендовать именно этот препарат больным СД.

4. Пятнадцатидневные курсы приема Диклобрю рекомендовано повторять 4 раза в год.