Газета «Новости медицины и фармации» 19(261) 2008

Продовження. Початок у № 18(259)

1.1.1.1. β2-агоністи короткої дії

— Сальбутамол (Salbutamol)*

Фармакотерапевтична група: R03A С02 — протиастматичні препарати. Селективні агоністи β2-адренорецепторів.

Основна фармакотерапевтична дія: бронхолітична.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: у терапевтичних дозах діє на бета-2-адренорецептори мускулатури бронхів з мінімальною або повною відсутністю дії на бета-1-адренорецептори серця; викликає бронходилатацію у хворих з оборотною обструкцією дихальних шляхів, що виникає внаслідок БА, хр. бронхіту та емфіземи легенів; застосовують як для купірування г. нападу бронхоспазму, так і для тривалого лікування з метою профілактики астматичних нападів; після інгаляційного застосування від 10 до 20 % введеної дози досягає НДШ, решта — залишається у системі доставки або у носоглотці, звідки всмоктується; частина дози, що досягла дихальних шляхів, абсорбується у тканини легенів та потрапляє в кровообіг, але не метаболізується в легенях; початок дії припадає на 4–5 хв після інгаляції, тривалість дії становить 4–6 год; метаболізується у печінці та виділяється головним чином нирками у незмінному стані та у вигляді фенолсульфатного метаболіту; при введенні р-ну для ін'єкцій T_1/2 становить 3–8 год; початок дії припадає на 4–5-ту хв після ін'єкції, тривалість дії становить 4–6 год; С мaкс настає через 10 хв після введення і становить 18 нг/мл; при застосуванні усередину добре абсорбується (приблизно на 85 %); визначається в сироватці в межах 30 хв; С мaкс спостерігаються через 2–3 год; T_1/2 становить до 5 год; зв'язування з білками — приблизно 10 %, об'єм розподілу становить 3,4 ± 0,6 л/кг; основна частина виводиться нирками; проходить через плацентарний бар'єр; у плода можуть мати місце адреноміметичні ефекти; ймовірно, проникає в молоко матері.

Показання для застосування: лікування та профілактика нападу ядухи при БА; ХОЗЛ та емфіземі легень; профілактика нападу астми, пов'язаного з фізичним навантаженням або можливим контактом з алергенами; обструктивний с-м у дітей; бронхоспазм різного походження.

Спосіб застосування та дози: інгаляційній шлях — дозований аерозоль, 100 мкг/доза; дорослі і діти старше 4 років: при г. бронхоспазмі — 1–2 інгаляційні дози (наступний прийом — не раніше ніж через 4 год); профілактика нападів ядухи, зумовлених навантаженням, — 2 дози перед фізичним навантаженням; профілактика перед можливим контактом з передбачуваним алергеном — за 10–15 хв інгаляційно 1 доза; при тривалому застосуванні — 1–2 інгаляції 3–4 р/добу з інтервалом не менше 3 год (не рекомендується застосування більше 10 доз на добу); дітям старше 2 років — для лікування нападів ядухи — 1 інгаляція одноразово, для системної терапії — по 1 інгаляції 3–4 р/добу; парентерально — при г. станах, які супроводжуються бронхоспазмом (в т.ч. БА) в/м вводять по 500 мкг (0,5 мг) (8 мкг на 1 кг маси тіла) кожної четвертої години, в/в введення у вену протягом 2–5 хв — 250 мкг (0,25 мг) (4 мкг на 1 кг маси тіла), якщо необхідно, то повторюють через 15 хв; при в/в введенні починають з дози 5 мкг/хв, підвищуючи дозу до 10 мкг/хв, потім — до 20 мкг/хв з інтервалами 15–35 хв, за необхідності; добова доза при в/м введенні може становити до 2 мг/добу; при в/в введенні — до 1 мг/добу; перорально застосовують капсули з модифікованим вивільненням — дорослим і підліткам старше 12 років призначають по 1 капс. 2 р/добу (8 мг 2 р/добу); загальна добова доза не повинна перевищувати 16 мг, застосування вищих доз зазвичай не дає додаткової терапевтичної користі, але може підвищувати ймовірність виникнення побічних ефектів; капс. з модифікованим вивільненням необхідно приймати до прийняття їжі вранці і ввечері, не розжовуючи, з достатньою кількістю рідини; тривалість лікування залежить від особливостей і тяжкості захворювання.

Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ: імунна система — реакції гіперчутливості (ангіоневротичний набряк, кропив'янка, бронхоспазм, гіпотензія та колапс); метаболічні розлади — гіпокаліємія; нервова система — тремор, головний біль, гіперактивність; серцево-судинна система — тахікардія, порушення серцевого ритму, включаючи фібриляцію, суправентрикулярну тахікардію та екстрасистолію, периферична вазодилатація; дихальна система та органи грудної клітки — парадоксальний бронхоспазм; ШКТ — подразнення слизових оболонок рота та глотки; скелетно-м'язова система — м'язові судоми.

Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату.

Форми випуску ЛЗ: аерозоль для інгаляцій, дозований, 100 мкг/дозу по 200 доз у балонах, р-н для інгаляцій по 2,5 мг/2,5 мл у небулах, р-н для ін'єкцій, 0,5 мг/мл по 1 мл в амп., капс. з модифікованим вивільненням по 8 мг.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° не вище 25 °С; контейнер знаходиться під тиском; термін придатності — 2 роки.

Торгова назва:

І. Сальбутамол-МФ, ТОВ «Мікрофарм»

ІІ. Асталін, «Cipla», Індія

Вентилор, «Exir Pharmaceutical Co.», Іран

Вентолін™, Евохалер™» GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.» для «GlaxoSmithKline Export Ltd», Польща/Великобританія

Вентолін™, «GlaxoWellcome GmbH & Co» для «GlaxoSmithKline Export Limited», Німеччина/Великобританія

Саламол-Еко, Саламол-Еко Легке Дихання, «Norton Waterford T/A IVAX Pharmaceuticals»; «IVAX Pharmaceuticals s.r.o.» для «Norton Healthcare Ltd», Ірландія/Чеська Республіка/Великобританія

Сальбугексал, «Salutas Pharma GmbH» підприємство компанії «Hexal AG»; «HEXAL POLSKA Sp. z.o.o.» підприємство компанії «Hexal AG», Нiмеччина/Польща/Німеччина

Сальбутамол, «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.» для «GlaxoSmithKline Export Ltd», Польща/Великобританія.

— Фенотерол (Fenoterol)*

Фармакотерапевтична група: R03АС04 — засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Селективні агоністи β2-адренорецепторів..

Основна фармакотерапевтична дія: бронхолітична.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: симпатоміметичний засіб, який в терапевтичній дозі вибірково стимулює β2-адренорецептори; при використанні більш високих доз стимулює β1-адренорецептори; розслабляє гладку мускулатуру бронхів і судин та запобігає розвитку бронхоспастичних реакцій, зумовлених впливом гістаміну, метахоліну, холодного повітря та алергенів (реакції гіперчутливості негайного типу); одразу після застосування блокує вивільнення медіаторів запалення і бронхообструкції з опасистих клітин; після застосування у більш високих дозах відмічалося посилення мукоциліарного кліренсу; при високій концентрації у плазмі, яка частіше досягається при пероральному або в/в способі введення, відмічається зниження скоротливої активності матки; β-адренергічний вплив на серцеву діяльність, такий як збільшення частоти і сили серцевих скорочень, зумовлений судинною дією, стимуляцією β2-адренорецепторів, а при застосуванні доз, що перевищують терапевтичні, — стимуляцією серцевих β1-адренорецепторів; на відміну від впливу на гладку мускулатуру бронхів, системна дія β-агоністів є приводом для розвитку толерантності; терапевтичний ефект чиниться шляхом місцевого впливу на дихальні шляхи; фармакодинамічні властивості бронходилатації не належать до фармакокінетики діючої речовини; тетрафторетанвмісна і фреонвмісна форми можуть вважатися еквівалентними; після інгалювання при обструктивних захворюваннях легенів протягом декількох хвилин виникає бронходилатація; бронходилататорний ефект триває 3–5 год; після інгаляції, залежно від методу інгалювання та системи, яка використовується, близько 10–30 % діючої речовини, що вивільняється із аерозольного препарату, досягає НДШ; після інгалювання однієї дози дозованого аерозолю встановлений рівень всмоктування — 17 %; всмоктування потім проходить двофазним шляхом — 30 % швидко абсорбується з T_1/2 11 хв, а 70 % — повільно абсорбується з T_1/2 120 хв; немає кореляції між концентрацією у плазмі та фармакодинамічною кривою часу відповіді після інгаляції; різниця тривалості бронходилататорної дії після інгаляції, порівняно з в/в введенням, не підтверджується системними рівнями у плазмі; після орального введення абсорбується приблизно 60 %; частина, що всмокталася, піддається одностадійному метаболізму, внаслідок чого оральна біодоступність знижується приблизно до 1,5 %, ось чому проковтнута порція активного інгредієнта практично нічого не вносить у системний рівень у плазмі після інгалювання; при систематичному введенні елімінується за 3-камерною моделлю з T_1/2а = 0,42 хв, T_1/2в = 14,3 хв, T_1/2g = 3,2 год; метаболічна трансформація у людини відбувається майже повністю шляхом сульфатації, в основному в інтестинальній стінці; у неметаболізованому стані може проходити крізь плаценту та потрапляти у материнське молоко; щодо впливу на метаболічні стани при діабеті даних недостатньо.

Спосіб застосування та дози: дозований аерозоль для інгаляцій, 100 мкг, 200 мкг/доза, призначається, 1–2 інгаляційних дози за потребою; у більшості випадків для швидкого полегшення симптомів нападу БА достатньо 1 дози, якщо через 5 хв дихання полегшується незначно, можна повторити інгаляцію; якщо напад не знімається 2 дозами та виникає потреба у подальшій інгаляції, хворий повинен негайно звернутися за невідкладною допомогою; профілактика астми, індукованої фізичним навантаженням — 1–2 інгаляції на один прийом, максимум до 8 доз на день; БА та інші стани із оборотним звуженням дихальних шляхів — 1–2 інгаляції на один прийом, якщо необхідні повторні інгаляції, то не більше 8 інгаляцій на день.

Показання для застосування: симптоматичне лікування г. астматичних нападів; профілактика проявів, що індукують астму; симптоматичне лікування БА та інших станів з оборотним звуженням дихальних шляхів, наприклад ХОЗЛ.

Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ: тремор скелетних м'язів, знервованість, головний біль, запаморочення, тахікардія та серцебиття; гіпокаліємія; кашель, місцеве подразнення, зрідка — про парадоксальну бронхоконстрикцію; нудота, блювання, підвищена пітливість, слабкість, міальгія, м'язові судоми; після застосування високих доз — зниження діастолічного АТ, підвищення систолічного АТ, аритмія; шкірні АР; в окремих випадках — психічне збудження.

Противопоказання до застосування ЛЗ: гіпертрофічна обструктивна кардіоміопатія, тахіаритмія; вагітність (I триместр), годування груддю; гіперчутливість до препарату.

Форми випуску ЛЗ: аерозоль для інгаляцій, дозований, 100 мкг/дозу по 10 мл, по 15 мл (300 доз [0,03 г]) у балонах, 200 мкг/дозу по 15 мл.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° не вище 25 °С; термін придатності — 3 роки.

Торгова назва:

І. Беровент-МФ, ТОВ «Мікрофарм»

ІІ. Беротек Н, «Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Со KG» підрозділ «Boehringer Ingelheim International GmbH», Німеччина.

1.1.1.2. β2-агоністи пролонгованої дії

— Сальметерол (Salmeterol)*

Фармакотерапевтична група: R03A C12 — протиастматичні засоби. Адренергічні препарати для інгаляційного застосування. Селективні агоністи β2-адренорецепторів.

Основна фармакотерапевтична дія: частковий агоніст β2-адренорецепторів пролонгованої дії; призначають для підтримуючої терапії й з метою профілактики бронхоспазма; ефективний для попередження нічних нападів ядухи, а також попереджує бронхоспазм, викликаний фізичним навантаженням.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: селективний агоніст β2-адренорецепторів пролонгованої дії (12 год); є більш ефективним засобом для попередження гістамініндукованого бронхоспазму та викликає більш тривалу (не менше 12 год) бронходилатацію, ніж агоністи β2-адренорецепторів короткої дії; сильний і довготривалий інгібітор звільнення з опасистих клітин гістаміну, лейкотрієнів та простагландину D2; пригнічує ранню та пізню стадію АР; після введення однієї дози пригнічення пізньої стадії триває до 30 год, коли бронходилатаційний ефект вже відсутній; одноразове застосування зменшує гіперреактивність бронхів; має додаткову, не бронходилатаційну активність, однак повне клінічне значення цього не до кінця вивчене; механізм цієї активності відмінний від протизапального ефекту ГК, застосування яких не слід припиняти або зменшувати дозу при застосуванні сальметеролу; при введенні в дозі 50 мкг 2 р/добу С_макс становить 200 пг/мл, після чого швидко зменшується; основний шлях виведення — через ШКТ; екскретується головним чином у вигляді гідроксильного метаболіту.

Показання для застосування: профілактика нападів усіх видів БА (у тому числі нічної та астми фізичного навантаження), лікування хр. обструктивного бронхіту та інших захворювань, які супроводжуються оборотною обструкцією бронхів; не відноситься до засобів невідкладної допомоги і не повинен використовуватися для лікування нападів БА.

Спосіб застосування та дози: для досягнення повного терапевтичного ефекту при лікуванні оборотної обструкції дихальних шляхів необхідно регулярне застосування препарату; початок бронходилатації після інгаляції настає через 10–20 хв і триває 12 год, що особливо важливо для хворих з нічними нападами БА, ХОЗЛ і хр. бронхіту та для хворих з нападами, що провокуються фізичним навантаженням; у зв'язку з можливістю розвитку побічної дії, пов'язаної з передозуванням цієї групи ліків, збільшення дози та частоти застосування повинно проводитися лише лікарем; пацієнтам, яким тяжко застосовувати інгалятор, рекомендується використовувати спеціальну насадку-спейсер; рекомендовано дорослим 2 інгаляції (2 ´ 25 мкг) 2 р/добу, при тяжкій обструкції дихальних шляхів дозу можна збільшити до 4 інгаляцій (4 ´ 25 мкг) 2 р/добу; дітям старше 4 років — 2 інгаляції (2 ´ 25 мкг) 2 р/добу; недостатність клінічних даних застосування для лікування дітей до 4 років не дозволяє призначати препарат хворим цієї вікової групи.

Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ: імунна система — висип, анафілактична реакція, включаючи набряк та ангіоневротичний набряк, бронхоспазм та анафілактичний шок; метаболічні розлади — гіперглікемія; нервова система — тремор, головний біль; серцево-судинна система — тахікардія (виникає частіше при застосуванні доз, вищих за 50 мкг 2 р/добу), порушення серцевого ритму, включаючи передсердну фібриляцію, суправентрикулярну тахікардію та екстрасистолію; дихальна система та органи грудної порожнини — подразнення ротоглотки та парадоксальний бронхоспазм; скелетно-м'язова система та сполучні тканини — судоми м'язів, артралгія.

Протиопоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до компонентів препарату.

Форми випуску ЛЗ: аерозоль для інгаляцій, дозований, 25 мкг/дозу по 120 доз (3 мг).

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° 15 — 25 °С; термін придатності — 2 роки.

Торгова назва:

ІІ. Сальметер, «Dr.Reddy`s Laboratories Limited», Індія

Серевент™, Евохалер™, «GlaxoWellcome Operations»; «GlaxoWellcome Productions»; «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.», Великобританія/Франція/Польща

Серобід, «Cipla Ltd», Індія.

— Формотерол (Formoterol)*

Фармакотерапевтична група: R03 AC13 — адренергічні препарати для місцевого застосування. Селективні агоністи β2-адренорецепторів.

Основна фармакотерапевтична дія: агоніст β2-адренорецепторів пролонгованої дії; призначають для підтримуючої терапії БА в поєднанні з протизапальними засобами (ІКС), а не в монотерапії з метою профілактики бронхоспазма; ефективний для попередження нічних нападів ядухи, а також попереджує бронхоспазм, викликаний фізичним навантаженням; не застосовують для клікування загостреннь БА; при його призначенні дозу ГК не знижують.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: селективний агоніст β2-адренорецепторів; справляє бронхорозширюючу дію у пацієнтів з оборотною обструкцією дихальних шляхів; діє швидко (початок дії в межах 1–3 хв), і його ефект зберігається протягом 12 год після інгаляції; при застосуванні в терапевтичних дозах вплив на серцево-судинну систему є мінімальним і спостерігається лише в окремих випадках; гальмує вивільнення гістаміну і лейкотрієнів з пасивно сенсибілізованих легенів людини; ефективно попереджує бронхоспазм, спричинений алергенами, фізичним навантаженням, холодним повітрям, гістаміном чи метахоліном, оскільки бронхорозширюючий ефект препарату є вираженим протягом 12 год після інгаляції, підтримуюча терапія дозволяє у більшості випадків забезпечити необхідний контроль бронхоспазму при хр. захворюваннях легенів як протягом дня, так і вночі; у хворих на ХОЗЛ стабільного перебігу у дозах по 12 або 24 мкг 2 р/добу викликає швидке настання бронхорозширюючого ефекту, що триває не менше 12 год і супроводжується суб'єктивним покращанням з точки зору параметрів якості життя; близько 90 % проковтується та потім адсорбується з ШКТ, при інгаляції швидко всмоктується; після інгаляції в терапевтичних дозах концентрація в плазмі крові нижче за межі визначення; при застосуванні в дозі, що перевищує терапевтичну (разова доза 120 мкг), С_макс 266 пмоль/л спостерігалась через 5 хв після інгаляції; у хворих на ХОЗЛ, що отримували у дозі 12 або 24 мкг 2 р/добу протягом 12 тижнів, концентрації в плазмі, що вимірювались через 10 хв, 2 год і 6 год після інгаляції, знаходились у діапазонах 11,5–25,7 пмоль/л і 23,3–50,3 пмоль/л відповідно; після інгаляції в дозах 12–96 мкг максимальна швидкість екскреції досягається в межах 1–2 год; визначення сумарної екскреції із сечею після його застосування у вигляді порошку для інгаляцій (12–24 мкг) і у вигляді аерозолю (12–96 мкг) показало, що кількість в кровотоці збільшується пропорційно об'єму дози; зв'язування з білками плазми крові становить 61–64 % (в першу чергу, зв'язування відбувається з альбуміном — 34 %); основним шляхом метаболізму є пряма глюкуронізація, інший шлях метаболізму — о-деметилювання з подальшою глюкуронізацією; T_1/2 становить 2–3 год; кінцевий час T_1/2 — близько 5 год; активна речовина та її метаболіти повністю елімінуються з організму; близько 2/3 від дози, застосованої внутрішньо, виводиться із сечею, а 1/3 — з калом; після інгаляції у середньому близько 6–9 % дози виводиться із сечею в незміненому вигляді; нирковий кліренс становить 150 мл/хв.

Спосіб застосування та дози: при БА для регулярної підтримуючої терапії (в комбінації із ІКС) доза становить 12–24 мкг 2 р/добу; за необхідності додатково можна застосувати 12–24 мкг/добу; з метою профілактики бронхоспазму, що спричинений фізичним навантаженням або невідворотною дією відомого алергену, за 15 хв до передбачуваного контакту з алергеном або до навантаження слід інгалювати вміст 1 капс. (12 мкг); хворим на БА тяжкого перебігу може знадобитися разова доза 24 мкг; для дітей 5 років і старше при БА або іншому захворюванні з оборотною обструкцією дихальних шляхів доза для регулярної підтримуючої терапії становить 12 мкг 2 р/добу.

Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ: кістково-м'язова система — тремор, судоми, міалгії; серцево-судинна система — відчуття серцебиття, тахікардія; ЦНС — головний біль, збудження, запаморочення, відчуття тривоги, нервозність, безсоння; дихальна система — посилення бронхоспазму, місцеві реакції, подразнення глотки; інші — реакції гіперчутливості (тяжка артеріальна гіпотензія, кропив'янка, ангіоневротичний набряк, свербіж, екзантема); периферичні набряки, зміна смакових відчуттів, нудота.

Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до компенентів препарату; вагітність, період годування груддю; вік до 5 років.

Форми випуску ЛЗ: капс., що містять порошок для інгаляцій, по 12 мкг.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° до 25 °С; термін придатності — 2 роки.

Торгова назва:

ІІ. Зафірон, «Adamed» Sp. z.o.o, Польща.

1.1.2. Неселективні β2-агоністи

— Орципреналін (Orciprenaline)

Фармакотерапевтична група: R03A B03 — протиастматичний засіб для інгаляційного застосування. Неселективний агоніст β2-адренорецепторів.

Основна фармакотерапевтична дія: адреностимулятор в основному непрямої дії, що має деяку вибірковість щодо β2-адренорецепторів, як бронходилататор менш безпечний в порівнянні із селективними β2-агоністами короткої і пролонгованої дії, тому що частіше викликає аритмії й інші побічні ефекти.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: справляє значний бронхолітичний ефект, лікує та запобігає розвитку бронхоспазму, стимулюючи β2-адренорецептори; після інгаляції ефект розвивається через 10–15 хв, досягаючи максимуму через 1–1,5 год, і продовжується 3–6 год; T_1/2 становить 2,5 год; виводиться головним чином нирками у сполуці із сірчаною кислотою.

Показання для застосування: лікування нападів задишки, спричиненої скороченням гладкої мускулатури бронхів при БА та ХОЗЛ.

Спосіб застосування та дози: дорослі та діти старше 12 років — 1–2 дози при потребі; за необхідності повторні дози застосовуються не раніше, ніж через 20–30 хв після першої; застосовувати препарат у наступний раз можна через 4 год; не слід застосовувати більше 12 доз/добу; препарат у разовій дозі можна застосовувати також дітям старше 3 років.

Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ : відчуття тривоги та втоми; ШКТ — нудота, блювання, відчуття неприємного смаку; головний біль та запаморочення, підвищення АТ, гіпергідроз, тремтіння та скорочення м'язів, тахікардія та інші види порушень серцевого ритму, періодичне посилене серцебиття, гіпокаліємія; місцеве подразнення, АР; кашель, парадоксальний бронхоспазм і посилення задишки.

Протипоказання до застосування ЛЗ : гіперчутливість до компонентів препарату, тахікардія та інші види аритмій, період лактації.

Форми випуску ЛЗ: аерозоль дозований для інгаляцій 750 мкг/доза.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° 15–25 °С; термін придатності — 3 роки.

Торгова назва:

І. Астмовент-МФ, ТОВ «Мікрофарм»

ІІ. Астмопент, «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.» для «GlaxoSmithKline Export Ltd», Польща/Великобританія

1.2. М-холіноблокатори

Бронхолітичний ефект іпраторопію броміду менш виражений, ніж у β2-агоністів, початок дії більш повільний, дія більш тривала (бронхолітичний ефект триває до 8 год) (ступінь доказовості А). Тривалість дії пролонгованого М-холінолітика тіотропіуму броміду — більше 24 год (ступінь доказовості А).

Чутливість М-холінорецепторів бронхів не зменшується з віком, що дозволяє застосовувати М-холіноблокатори у хворих ХОЗЛ літнього й старечого віку. У М-холіноблокаторів відсутня кардіотоксична дія, що уможливлює їхнє застосування в пацієнтів з порушеннями діяльності серцево-судинної системи. На відміну від β2-агоністів, холіноблокатори не викликають вазодилатації й зниження рО₂. М-холіноблокатори зменшують секрецію залоз слизової оболонки носа й бронхіальних залоз, однак мукоциліарий кліренс не пригнічується інгаляційними М-холіноблокаторами. До М-холіноблокаторів не виникає тахифілаксії при повторному застосуванні, їх можна застосовувати тривалий термін без зменшення ефективності. Холінолітики короткої дії при БА на всіх ступенях застосовується в якості симптоматичної терапії при потребі при неможливості або неефективності застосування β2-агоністів. При середньої тяжкості і тяжких загостреннях БА додаються до β2-агоністів і спричиняють додатковий бронхолітичний ефект, призначати краще через спейсер великого ою'єму або небулайзер.

М-холінолітики — основні ліки в лікуванні ХОЗЛ. Інгаляційне призначення М-холіноблокаторів рекомендується при всіх ступенях тяжкості ХОЗЛ. При легкому ХОЗЛ застосовуються М-холіноблокатори короткої дії при потребі, при ХОЗЛ середньої тяжкості та тяжкому М-холіноблокатори застосовують постійно; при цьому можливо збільшення дози препаратів короткої дії, застосування їх при потребі та планово в базисній терапії, починаючи із ІІ стадії .

Застосування М-холіноблокаторів тривалої дії (тіотропію бромід) показане починаючи із ІІ стадії захворювання. Постійний прийом М-холіноблокаторів тривалої дії поліпшує функцію легенів, зменшує задишку, поліпшує якість життя, знижує частоту й тривалість загострень ХОЗЛ.

Тривале застосування М-холіноблокаторів поліпшує якість сну у хворих ХОЗЛ і зменшує кількість загострень захворювання.

1.2.1. М-холіноблокатори короткої дії

Іпратропію бромід (Іpratropium bromide)*

Фармакотерапевтична група: R03 BB01 — протиастматичні препарати для інгаляційного застосування.

Основна фармакотерапевтична дія: неселективний М-холіноблокатор; блокує різні підтипи (М₁, М₃) М-холінорецепторів у дихальних шляхах.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: активною речовиною є іпратропію бромід — конкурентний антагоніст нейромедіатору ацетилхоліну; блокує мускаринові рецептори гладкої мускулатури трахеобронхіального дерева і пригнічує рефлекторну бронхоконстрикцію; запобігає опосередкованій ацетилхоліном стимуляції чуттєвих волокон блукаючого нерва при впливі різних факторів; чинить як виражений бронхолітичний, так і профілактичний ефект; викликає зменшення секреції залоз слизової носа і бронхіальних залоз; бронхолітичний ефект настає через 5–10 хв після інгаляції, досягає максимуму до кінця першої години і зберігається в середньому протягом 5–6 год після інгаляції; характерна вкрай низька абсорбція зі слизових оболонок дихальних шляхів; концентрація у плазмі міститься на нижній межі визначення, і вимірити її можливо лише при застосуванні високих доз активної речовини (що відповідають 28 дозам аерозолю), а також шляхом використання специфічних методів збагачення; при інгаляційному застосуванні терапевтичних доз значущі концентрації препарату в плазмі були в 1000 разів нижче, ніж після перорального і в/в введення; виділення відбувається переважно через кишечник; близько 25 % виділяється в незмінній формі, інша частина — у вигляді численних метаболітів; T_1/2 3–4 год; кумуляції активної речовини не виявлено; не проникає крізь гемато-енцефалічний бар'єр.

Показання для застосування: для базисної терапії хворих з ХОЗЛ; для профілактики бронхоспазмів при БА в комбінації з b -адреноміметиками або як монотерапію за наявності протипоказань або чутливості до останніх.

Спосіб застосування та дози : для лікування дорослих і дітей старше 12 років — 40 мкг 3–4 р/добу; в особливих випадках для досягнення максимального ефекту на ранніх стадіях лікування для дорослих початкова доза може бути збільшена до 80 мкг 3–4 р/добу; для дітей віком від 6 до 12 років терапевтична доза становить 40 мкг 2–3 р/добу; термін лікування залежить від тяжкості та перебігу захворювання і визначається індивідуально.

Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ : сухість у роті, біль у горлі; при потраплянні препарату до очей зрідка можуть спостерігатися легкі оборотні порушення акомодації; дихальна система — кашель, парадоксальний бронхоспазм; АР — кропив'янка, ангіоневротичний набряк.

Протипоказання до застосування ЛЗ: I триместр вагітності; гіперчутливість до атропіноподібних речовин і до неактивних компонентів препарату, закрито кутова глаукома; дозування препарату 40 мкг/дозу не рекомендується застосовувати у дітей молодше 6 років.

Форми випуску ЛЗ: аерозоль дозований для інгаляцій, 40 мкг/доза, капсули з порошком для інгаляцій.

Умови та термін зберігання ЛЗ : зберігати при t° не вище 30° С; термін придатності — 2 роки.

Торгова назва:

ІІ: Іправент, «Cipla Ltd», Індія.

1.2.2. М-холіноблокатори пролонгованої дії

Тіотропію бромід (Тiotropium bromidе)*

Фармакотерапевтична група: R03B B04 — протиастматичний засіб, що застосовується інгаляційно.

Основна фармакотерапевтична дія: переважний блокатор М3-холінорецепторів у дихальних шляхах (блокує також М1-холінорецептори); у порівнянні з іпратропія бромідом більш активний і діє триваліше, але дія розвивається повільніше.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: є специфічним антихолінергічним агентом тривалої дії; має подібну спорідненість з підтипами мускаринових рецепторів М1 до М5; у дихальних шляхах інгібіція М3-рецепторів приводить до розслаблення гладкої мускулатури; конкурентний та зворотний антагонізм був продемонстрований на рецепторах людського та тваринного походження; у доклінічних дослідженнях in vitro та in vivo бронхопротективний ефект був дозозалежний та тривав більше 24 год; тривалість ефекту, певно, зумовлена дуже повільним вивільненням із М3-рецепторів, що проявляє T_1/2, і є значно довшим, ніж спостерігався з іпратропіумом; як N-четвертинний антихолінергик, є місцево (бронхо-) селективним при інгаляційному застосуванні, він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до виявлення системних антихолінергічних ефектів; дисоціація із M2-рецепторів є швидшою, ніж M3 в функціональному дослідженні in vitro; М3 — більше прийнятний (кінетично контрольований) рецептор підтипу селективності, ніж М2; висока ефективність та повільна дисоціація з рецепторами клінічно корелює зі значною та тривалою бронходилатацією в пацієнтів з ХОЗЛ; бронходилатація після інгаляції є в першу чергу місцевим ефектом на дихальні шляхи, що не є системним; після застосування 1 р/добу відзначено значне покращання функції легень (збільшення ОФВ1 та ФЖЕЛ) протягом 30 хв після першої дози, ефект тривав 24 год; фармакодинамічний стабільний стан досягається протягом одного тижня; згідно з щоденним вимірюванням значно покращує ранкову та вечірню максимальну швидкість видиху; покращання функції легень зберігається без ознак толерантності; бронходилатація триває протягом 24-годинного інтервалу дозування порівняно з плацебо; при інгаляційному способі застосування більша частина дози, що вивільняється, осідає в ШКТ та в меншому об'ємі — у легенях; після інгаляції сухого порошку абсолютна біодоступність становить 19,5 %, бо фракція, що досягає легені, є високобіодоступною; одночасне вживання їжі не впливає на абсорбцію; абсолютна біодоступність розчину для перорального застосування становить 2–3 %; а С_макс спостерігається через 5 хв після інгаляції; 72 % зв'язується з білками плазми; демонструє об'єм розподілу 32 л/кг; при стабільному стані С_макс у пацієнтів з ХОЗЛ становив 17–19 пг/мл при визначенні через 5 хв після інгаляції дози 18 мкг і швидко знижується багатостадійним чином; усталений стан концентрації в плазмі становить 3–4 пг/мл; не проникає крізь гематоенцефалічний бар'єр в значному об'ємі; кінцевий елімінаційний T_1/2 відбувається на 5–6-й день після інгаляції; після інгаляції сухим порошком виділення з сечею становить 14 % дози, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом; ренальний кліренс перевищує кліренс креатиніну, що вказує на виділення в сечу; після постійної щоденної інгаляції в пацієнтів із ХОЗЛ фармакокінетичний усталений стан досягався через 2–3 тижні без наступної кумуляції.

Показання для застосування: підтримуюча терапія при ХОЗЛ; профілактика загострення захворювання.

Спосіб застосування та дози : рекомендована доза 1 інгаляція вмісту 1 капс. на день за допомогою інгаляційного пристрою; інгаляцію слід робити в один і той же час доби.

Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ : ШКТ — сухість у роті, запор; дихальна система — кашель, місцеве подразнення гортані; хрипота, носова кровотеча; серцево-судинна система — тахікардія; суправентрикулярна тахікардія, фібриляція передсердя, відчуття серцебиття; сечостатева система — утруднене сечовипускання і затримка сечі (у схильних до цього чоловіків); нервова система — запаморочення; АР — висипання, кропив'янка, свербіж, ангіоневротичний набряк, інші реакції гіперчутливості; нечіткість зору, г. глаукома; бронхоспазм, викликаний інгаляцією.

Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату.

Форми випуску ЛЗ: капс. з порошком для інгаляцій, 18 мкг/доза.

Умови та термін зберігання ЛЗ : зберігати при t° не вище 25° С; термін придатності — 2 роки; після першого розкриття смуги (стріпа) блістера використати протягом 9 днів.

Торгова назва:

ІІ. Спіріва, «Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Сo. KG» підрозділ «Boehringer Ingelheim International GmbH», Німеччина, ТІОВА, «Cipla Ltd», Індія.

1.2.3. Комбіновані препарати

Використання β-адреностимуляторів (сальбутамолу та фенотеролу) у комбінації з М-холіноблокаторами короткої дії (іпратропію броміду) дозволяє підсилити бронхорозширюючу дію й істотно зменшити сумарну дозу β-адреностимуляторів і тим самим знизити ризик побічної дії останніх. Переваги цієї комбінації: вплив на дві патогенетичні ланки бронхообструкції й швидка бронхолитична дія. Для цієї мети існують зручні комбінації препаратів в одному інгаляторі.

При БА застосовується при неможливості застосування або неефективності β2-агоністів.

При с-мі стомлення дихальної мускулатури найкращий ефект досягається при використанні небулайзерів.

При стабільному ХОЗЛ приводить до більш вираженого й тривалого збільшення ОФВ1, ніж при використанні кожного препарату окремо, і не викликає ознак тахифілаксії протягом лікування 90 днів і більше.

— Іпратропія бромід + фенотерол (Іpratropii bromidi + fenoterol)*

ІІ. Беродуал^®Н, аерозоль дозований по 10 мл (200 доз) у металевих балончиках з дозованим клапаном, 1 доза містить іпратропію броміду 21 мкг; фенотеролу гідроброміду 50 мкг, «Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Сo. KG» підрозділ «Boehringer Ingelheim International GmbH».

— Іпратропія бромід + сальбутамол (Іpratropii bromidi + salbutamol)*

ІІ. Дуолін, аерозоль дозований для інгаляцій, 1 доза аерозолю містить сальбутамолу 100,0 мкг, іпратропію броміду 20,0 мкг, «Cipla Ltd», Індія.

1.3. Ксантини

1.3.1. Теофілін

Препарати теофіліну застосовуються при БА як бронхолітики другого вибору в якості симптоматичної тарапії (короткої дії), пролонгованої дії теофіліни в комбінації із ІКС — в якості базисної терапії на ІІІ–IV ступенях БА (при неможливості або неефективності пролонгованої дії β2-агоністів), при тяжких загостреннях БА в умовах стаціонару показано парентеральне введення.

При ХОЗЛ теофіліни призначаються при недостатній ефективності холінолітиків і β-адреностимуляторів. Хоча вони виявляють менш виражену бронходилатуючу дію, але їх прийом може призводити до зменшення легеневої гіпертензії, підвищення діурезу, стимуляції ЦНС, посилення роботи дихальних м'язів, що може бути корисними у деяких хворих. Можуть спричиняти додатковий ефект при призначенні з малими дозами β2-агоністів, але при такій комбінації зростає ризик побічних ефектів, зокрема гіпокаліємії.

При використанні препаратів теофіліну (короткої й пролонгованої дії) рекомендоване визначення концентрації теофіліну в крові на початку лікування, кожні 6–12 міс., а також після зміни доз і препаратів.

Метаболізм у пацієнтів, які палять, більш інтенсивний, ніж у пацієнтів, які не палять, що проявляється у зменшенні T1/2 до 4–5 год і потребує призначення препарату в більш високих дозах.

— Теофілін (Theophylline)*

Фармакотерапевтична група: R03DA04 — протиастматичні засоби для системного застосування. Теофілін.

Основна фармакотерапевтична дія: бронхорозширювальна дія.

Фармакодинаміка, фармакокінетика, біоеквівалентність для аналогів: алкалоїд; механізм дії зумовлений переважно блокуванням аденозинових рецепторів, пригніченням фосфодіестераз, підвищенням вмісту внутрішньоклітинного цАМФ, зниженням внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію, внаслідок чого розслаблюється гладенька мускулатура бронхів, ШКТ, жовчовивідних шляхів, матки, коронарних, церебральних і легеневих судин, зменшується периферичний судинний опір; підвищує тонус дихальної мускулатури (міжреберних м'язів та діафрагми), знижує опір легеневих судин і поліпшує оксигенацію крові, активує дихальний центр довгастого мозку, підвищує його чутливість до вуглекислого газу, поліпшує альвеолярну вентиляцію, що призводить до зниження тяжкості та частоти епізодів апное; усуває ангіоспазм, підвищує колатеральний кровотік та насичення крові киснем, зменшує перифокальний і загальний набряк мозку, знижує лікворний і, відповідно, внутрішньочерепний тиск; поліпшує реологічні властивості крові, зменшує тромбоутворення, гальмує агрегацію тромбоцитів (пригнічуючи фактор активації тромбоцитів і простагландин F2-альфа), нормалізує мікроциркуляцію; виявляє протиалергічний ефект, пригнічуючи дегрануляцію опасистих клітин і знижуючи рівень медіаторів алергії (серотоніну, гістаміну, лейкотрієнів); підсилює нирковий кровоток, виявляє діуретичну дію, зумовлену зниженням канальцевої реабсорбції, збільшує виведення води, іонів хлору, натрію; ефект повністю розвивається через 3–4 дні від початку лікування; при внутрішньому прийомі повністю всмоктується у ШКТ, біодоступність становить близько 90 %; при прийомі у вигляді табл. пролонгованої дії С_макс досягається через 6 год; зв'язування з білками плазми крові становить: у здорових дорослих — близько 60 %, у хворих на цироз печінки — 35 %; проникає крізь гістогематологічні бар'єри, розподіляючись у тканини; близько 90 % теофіліну метаболізується в печінці за участі декількох ізоферментів цитохрому Р450 до неактивних метаболітів — 1,3-диметилсечової кислоти, 1-метилсечової кислоти та 3-метилксантину; екскретується в основному нирками у вигляді метаболітів; у незмінному вигляді виводиться у дорослих до 13 %, у дітей — до 50 % препарату; частково виділяється з грудним молоком; T1/2 залежить від віку та наявності супутніх захворювань і становить: у дорослих пацієнтів, хворих на БА — 6–12 год, у дітей старше 6 місяців — 3–4 год, у осіб, що палять — 4–5 год, у осіб похилого віку і при серцевій недостатності, порушенні функції печінки, набряку легенів, ХОЗЛ і бронхіті — понад 24 год, що потребує відповідної корекції інтервалу між введеннями препарату; терапевтичні концентрації в крові становлять: для досягнення бронхолітичного ефекту — 10–20 мкг/мл, для збуджуючого ефекту, а у людей з порушенням функції печінки і із серцевою недостатністю — збільшується; при парентеральному застосуванні біодоступність становить 80–100 %; зв'язок з білками плазми — близько 60 %; проникає крізь плацентарний бар'єр, виявляється в грудному молоці; метаболізується в печінці (90 %); метаболіти виводяться нирками; близько 7–13 % введеної дози виводиться в незміненому вигляді (у дітей — 50 %); у немовлят значна частина виводиться у вигляді кофеїну (через незрілість шляхів його подальшого метаболізму).

Показання для застосування: різні форми бронхоспазму, зокрема при БА, хр. обструктивному бронхіті, емфіземі легенів.

Спосіб застосування та дози: дозу препарату підбирають індивідуально залежно від тяжкості захворювання, маси тіла пацієнта, віку, особливостей метаболізму у осіб, що палять; при пероральному застосуванні у дорослих початкова доза звичайно становить 0,3 г 1 р/добу, через 3 доби за відсутності серйозних побічних ефектів дозу можна підвищити до підтримуючої — 0,6 г (по 0,3 г 2 р/добу), у випадку переважно нічних та ранкових нападів — 0,6 г одноразово ввечері; підвищення доз можливе тільки за умови доброї переносимості; у пацієнтів, що палять, початкова доза становить 0,3 г 1 р/добу, яку при добрій переносимості поступово збільшують кожні 2 дні на 0,3 г до підтримуючої — 0,9–1,2 г (0,6 г ввечері, 0,3–0,6 г вранці); у осіб з масою тіла менше 60 кг добова доза становить 0,3 г (1 р/добу або розподіляючи дозу: 0,2 г ввечері, 0,1 г вранці); при масі тіла менше 40 кг початкова доза становить 0,2 г 1 р/добу, підтримуюча — 0,4 г (по 0,2 г 2 р/добу); у дітей 12–16 років (при масі тіла 40–60 кг) початкова доза становить 0,3 г 1 р/добу, через 3 доби при добрій переносимості дозу можна збільшити до підтримуючої — 0,6 г (по 0,3 г 2 р/добу); у дітей 6–12 років (при масі тіла 20–40 кг) початкова доза становить 0,2 г 1 р/добу, через 3 доби при добрій переносимості дозу можна збільшити до підтримуючої — 0,4 г (по 0,2 г 2 р/добу); у дітей 3–6 років (при масі тіла до 20 кг) початкова доза становить 0,1 г 1 р/добу, через 3 доби при добрій переносимості дозу можна збільшити до підтримуючої — 0,2 г (по 0,1 г 2 р/добу); при парентеральному застосуванні препарат вводять в/в повільно, попередньо розводять у 10–20 мл ізотонічного р-ну натрію хлориду; при появі прискорення серцебиття, запаморочення, нудоти швидкість введення знижують або переходять на крапельне введення (вводять зі швидкістю 30–50 крап./хв.); дорослим препарат призначають по 10 мг/кг маси тіла, у середньому, від 600–800 мг/добу, розподілених на 1-3 введення; пацієнтам з низькою масою тіла дозу препарату зменшують до 400–500 мг/добу, при цьому в перше введення — не більше 200–250 мг; дітям 6–17 років препарат призначають у дозі 13 мг/кг маси тіла, дітям молодше 6 років — 16 мг/кг/добу в 1–3 введення; тривалість лікування залежить від тяжкості та перебігу захворювання, чутливості до препарату та може становити від декількох днів до двох тижнів.

Побічна дія ЛЗ та ускладення при застосуванні ЛЗ: запаморочення, головний біль, тахікардія, занепокоєння, порушення сну, анорексія, нудота, блювання, біль в ділянці шлунка.

Протипоказання до застосування ЛЗ: гіперчутливість до препарату, гіперфункція щитовидної залози, г. інфаркт міокарда, субаортальний стеноз, екстрасистолія, епілепсія та інші судомні стани, вагітність та період лактації; з обережністю слід призначати при виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки; протипоказаний дітям до 14 років.

Форми випуску ЛЗ: табл. по 0,3 г, табл. пролонгованої дії по 100 мг, капс. пролонгованої дії по 200 мг, 350 мг, р-н для ін'єкцій 2% по 5 мл або по 10 мл в амп.

Умови та термін зберігання ЛЗ: зберігати при t° не вище 25 °С; термін зберігання — 4 роки.

Торгова назва:

І. Еуфілін-Дарниця, Неофілін, ЗАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця»

Еуфілін-Здоров'я, ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я»

Еуфілін-НЕО, ВАТ «Фармак»

Теопек, ЗАТ «НВЦ «Борщагівський ХФЗ»

ІІ. Теотард, «KRKA», Unifarm, Словенія

Теофілін-200, 300, «Advance Remedies Pvt Ltd» для «ТОВ АРВІН ГРУП», Індія/Латвія

Продовження в наступному номері