Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» 2(9) 2007

Вернуться к номеру

Селективный антагонист альдостерона Инспра (эплеренон) в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда. Продолжение. Начало в № 1(8), 2007

Авторы: А.Э. БАГРИЙ, Л.В. ЛУКАШЕНКО, В.Г. ЯКОВЕНКО , Кафедра внутренних болезней и общей практики — семейной медицины Донецкого государственного медицинского университета им. М. Горького

Рубрики: Медицина неотложных состояний, Кардиология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Применение антагонистов альдостерона у больных с острым инфарктом миокарда и у постинфарктных больных. Результаты исследования EPHESUS

Насколько часто у больных с острым ИМ имеют место снижение систолической функции ЛЖ и клинические проявления СН? Какова их прогностическая значимость? Данные об эпидемиологии си­столической дисфункции ЛЖ и СН при ИМ представлены в табл. 1.


 

Что в целом было продемонстрировано в исследовании EPHESUS? Это исследование, опубликованное в 2003 г., явилось важным шагом в формировании наших взглядов на применение антагонистов альдо­стерона у кардиологических больных. Результаты EPHESUS представлены в табл. 2. В этом значительном по объему (6632 больных с острым инфарктом мио­карда) и хорошо спланированном исследовании назначение селективного антагониста рецепторов альдостерона — эплеренона (Инспра) в небольшой дозе (25–50 мг/сут.) в дополнение к уже используемой «оптимальной» терапии позволяло отчетливо улучшить сердечно-сосудистый прогноз. В исследование входили больные в сроки от 3 до 14 дней от начала инфаркта миокарда при условии наличия (даже транзиторных) систолической дисфункции ЛЖ, т.е. фракции изгнания ЛЖ £ 40 %, и клинических проявлений сердечной недостаточности (или сахарного диабета). Положительное влияние Инспры на прогноз не зависело от наличия у больного артериальной гипертензии и сахарного диабета, а также от проведения тромболитической терапии.

Насколько рано в исследовании EPHESUS проявлялся благоприятный эффект препарата Инспра на сердечно-сосудистый прогноз? По данным субанализа EPHESUS, проведенного в 2005 г. (табл. 2), этот эффект оказывался статистически значимым уже через 30 дней лечения. Уже за этот относительно короткий период отмечено достоверное снижение общей и сердечно-сосудистой смертности на фоне приема Инспры в сравнении с приемом плацебо.

Каково по выраженности было благоприятное влияние Инспры на сердечно-сосудистый прогноз в исследовании EPHESUS? Это влияние было весьма значительным (табл. 2).
 

Так, у лиц, уже получавших комбинацию ингибитора АПФ, b-АБ, аспирина и статина, добавление Инспры к лечению на протяжении только 30 дней позволяло снизить частоту внезапной смерти на 59 % (!). У больных с исходной фракцией изгнания ЛЖ < 30 % (имевших наиболее высокий риск) положительное влияние препарата на прогноз было особенно сильно выражено: общая смертность уже за первые 30 дней лечения снижалась на 43 %, р = 0,002; сердечно-сосудистая смертность — на 44 %, р = 0,002; частота внезапной сердечной смерти — на 58 %, р = 0,008.

Как переносился больными препарат Инспра в исследовании EPHESUS? Переносимость Инспры была хорошей. В связи с высокой селективностью в отношении минералокортикоидных рецепторов и отсутствием стимуляции андрогенных, прогестероновых и глюкокортикоидных рецепторов препарат Инспра не приводил к появлению таких побочных эффектов (присущих неселективному антагонисту альдостерона — спиронолактону), как гинекомастия, мастодиния, патологические вагинальные кровотечения. В группе больных, получавших Инспру, в сравнении с группой плацебо ниже была частота гипокалиемии и выше — гиперкалиемии (транзиторной и нефатальной).

Характеристика препарата Инспра. Практические аспекты его применения

Каковы основные фармакологические и клинические особенности Инспры? Они представлены в табл. 3.

В чем состоит клиническое преимущество селективности препарата Инспра? По сравнению с неселективным антагонистом рецепторов альдостерона — спиронолактоном препарат Инспра практически не влияет на андрогеновые, прогестиновые и глюкокортикоидные рецепторы. В силу этих особенностей Инспра (как продемонстрировано, например, в EPHESUS) не увеличивает в сравнении с плацебо риск развития гинекомастии, мастодинии, снижения либидо и развития патологических вагинальных кровотечений.

Как часто при применении Инспры следует конт­ролировать уровни калия сыворотки крови и какова врачебная тактика при выявлении изменений? Стандартным подходом является контроль уровней калия до начала лечения, через неделю, через месяц и далее — периодически (в EPHESUS — каждые 3–6 месяцев). Контроль (до, через неделю и через месяц) требуется также в случаях повышения дозировки Инспры. В табл. 4 показаны рекомендуемые варианты врачебной тактики при различных уровнях калия сыворотки крови на фоне лечения препаратом Инспра.

Располагаем ли мы данными фармакоэкономических анализов применения Инспры? Такие данные представлены Z. Zhang et al. в 2004 г. Показано, что в западных странах добавление Инспры к стандартному лечению больных, перенесших ИМ, позволяет в течение года снизить стоимость лечения в среднем на 13 718 долларов США. Экономия столь большой суммы достигается за счет уменьшения количества повторных госпитализаций, случаев декомпенсации СН и повторных ИМ, снижения расходов на препараты и уменьшения количества дней нетрудоспособности.

Уменьшая с помощью Инспры фиброзирова­ние миокарда у больных, перенесших ИМ, не при­водим ли мы к повышению растяжимости пост­инфаркт­ного рубца? Как в экспериментальных, так и в клинических сообщениях не продемонстрировано неблагоприятных эффектов Инспры на растяжимость участ­ка некроза при ИМ и рубца (в более позд­ние сроки). Уменьшая степень выраженности не­желательного в патофизиологическом отношении избыточного периваскулярного фиброзирования в структурах интактного миокарда и периинфарктной зоны (реактивного фиброзирования), Инспра не приводит к снижению эффективности формирования рубца (репаративного или заместительного фиброзирования).

Каково влияние Инспры на уровни артериального давления? В исследовании EPHESUS продемонстрированы модулирующие эффекты Инспры на АД: при исходной тенденции к гипотензии (уровнях систолического АД < 105 мм рт.ст.) применение Инспры приводило к его повышению на 5–6 мм рт.ст., в то время как при исходном систолическом АД в пределах 130–150 мм рт.ст. применение Инспры приводило к его снижению на 5–17 мм рт.ст.

Возможно ли назначение Инспры больному с ИМ при отсутствии эхокардиографических данных о значении фракции изгнания ЛЖ? Да, Инспра может быть назначена при этом в следующих случаях:

— при наличии у больного даже небольших и транзиторных клинических проявлений СН;

— при развитии ИМ у больного, имевшего ранее СН со сниженной систолической функцией ЛЖ.

Кроме того, имеются предпосылки для назначения Инспры больным с достаточно большой площадью ИМ по данным электрокардиографии (обычно отчетливое (хотя возможно и транзиторное) снижение глобальной систолической функции ЛЖ наблюдается при развитии некроза / острой ишемии в 2 и более сегментах ЛЖ — R.A.P. Weir et al., 2006). Авторитетные эксперты (B. Greenberg et al., 2006) обращают внимание еще на один важный момент. В исследовании EPHESUS имел мес­то разрыв во времени между моментом рандомизации (когда проводилась оценка фракции изгнания и клинического статуса) и началом приема препарата, составивший от 3 до 7 дней. Вероятно, указывают комментаторы, что за этот период как фракция изгнания, так и клинический статус могли уже улучшиться; таким образом, «вполне возможно, что благоприятные эффекты Инспры на прогноз имели место и у больных с нормальной ФИ…». В работе M. Hayashi et al. (2003) благоприятные эффекты антагониста альдостерона на ремоделирование ЛЖ присутствовали при его назначении в ранние сроки ИМ (передней локализации) больным с сохранной систолической функцией ЛЖ (средняя фракция изгнания ЛЖ — 47 %).

В исследовании EPHESUS наиболее ранний срок назначения Инспры — 3-й день от начала ИМ. Можно ли назначать препарат раньше? В нескольких сообщениях (например, М. Hayashi et al., 2003) представлены данные о благоприятных эффектах на раннее ремоделирование ЛЖ при очень раннем (с 1-го дня ИМ) назначении антагониста альдостерона. По мнению B. Greenberg et al. (2006), подобные данные вполне могут быть основанием для начала использования Инспры даже в более ранние сроки, чем это было в EPHESUS. Более того, полагают, что «максимально раннее назначение могло бы обеспечить еще более весомый положительный эффект Инспры при ИМ». Необходимо отметить, что по возможности начало применения Инспры должно быть ранним, так как в одном из субанализов EPHESUS показано, что каждые 3 дня промедления (в пределах 3–14 дней) ассоциировались с увеличением общей смертности на 21 %.

Не превосходит ли Инспра имплантируемые кардиовертеры-дефибрилляторы (ИКД) с учетом своего выраженного благоприятного эффекта на риск внезапной сердечной смерти при ИМ? Подобный (несколько неожиданный) вопрос действительно обсуждался комментаторами исследования EPHESUS (D. Van Veldhuisen, 2006). Известно, что у больных с острым ИМ и у постинфарктных больных риск внезапной сердечной смерти (ВСС) аритмического генеза весьма высок, особенно при наличии сниженной систолической функции ЛЖ и СН (именно эта категория составила контингент больных в EPHESUS). В ряде исследований (MADIT-II, DINAMIT) было показано, что использование ИКД у больных, перенесших ИМ и имеющих фракцию изгнания ЛЖ < 30 % (имплантация в сроки ³ 18 дней от ИМ), позволяло снизить риск ВСС, однако это снижение риска отмечалось в достаточно отдаленные сроки — только спустя 6 месяцев после перенесенного ИМ. В то же время, по данным EPHESUS, применение Инспры уже в течение первых 30 дней после ИМ позволяло значительно уменьшить риск ВСС; при исходных уровнях фракции изгнания ЛЖ это снижение риска было особенно впечатляющим, составив за 30 дней 58 % (!).

Следует ли использовать у больных с острым ИМ и у постинфарктных больных из антагонистов альдостерона только селективный препарат Инспра или же возможно применение и неселективного антагониста — спиронолактона? Крупные международные эксперты (F. Zannad, 2006; B. Pitt et al., 2006) указывают, что «хотя и Инспра,и спиронолактон блокируют связывание альдостерона с минералокортикоидными рецепторами, они представляют разные молекулы и совершенно не взаимозаменяемы». Инспра в отличие от спиронолактона в дополнение к своей селективности еще и не имеет активных метаболитов, в значительно меньшей степени связывается с белками, что обеспечивает более устойчивое (без ундуляций) связывание с альдостероновыми рецепторами. Необходимый объем данных доказательной медицины для применения у больных с острым ИМ и у постинфарктных больных (при сниженной фракции изгнания ЛЖ) сейчас имеется лишь для Инспры, но не для спиронолактона. В отношении спиронолактона мы располагаем данными исследования RALES, в котором препарат (в низких недиуретических дозировках) обеспечивал улучшение прогноза у больных с тяжелой СН — при III–IV ее функциональных классах (что и следует рассматривать как сферу применения спиронолактона).

Обязательно ли стремиться к достижению целевой дозы Инспры (50 мг/сут.) у постинфарктного больного или возможно ограничиться применением более низких дозировок? В соответствии с существующими рекомендациями при лечении постинфарктного больного препаратом Инспра следует стремиться к достижению целевой дозы 50 мг/сут. (которая в EPHESUS показывала наиболее значительное улучшение прогноза). В то же время при невозможности повышения дозы (с учетом уровней калиемии или в силу экономических соображений) следует применять менее высокие дозировки (которые также, по данным EPHESUS, показывали благоприятные эффекты на прогноз — снижение общей смертности для них составило 34 %, р < 0,001; снижение внезапной сердечной смерти — 35 %, р = 0,03). Принимая во внимание существующие подходы к обеспечению лекарственными препаратами, для многих наших больных, перенесших ИМ, реальный режим приема Инспры может состоять в применении 25 мг/сут. препарата на протяжении хотя бы 2 месяцев, что уже позволит отчетливо улучшить выживаемость. Естественно, что при возможности использования Инспры в целевой дозе и продолжительное время к этому следует всемерно стремиться.

Существует ли синдром отмены для Инспры? Этот синдром для Инспры не описан, в случае отмены препарата постепенного снижения дозировки не требуется. При отмене (например, если невозможен более длительный прием) можно говорить лишь об уменьшении защитного эффекта медикаментозной терапии в отношении сердечно-сосудистого риска.

Каково место антагонистов альдостерона в ле­чении больных с острым инфарктом миокарда и пост­инфарктных больных в соответствии с современными международными рекомендациями? Эксперты American College of Cardiology /American Heart Association в своих рекомендациях для больных с острым ИМ с элевацией сегмента ST (2004) рассматривают антагонисты альдостерона (с учетом EPHESUS предпочтение следует отдавать Инспре) как «показанные уже в ранние сроки инфаркта для длительного приема больным без гиперкалиемии и значительного снижения функции почек, получающим ингибитор АПФ и имеющим уровни фракции изгнания ЛЖ £ 40 %, а также либо клинические проявления СН, либо ­сахарный диабет» (этой рекомендации присвоены наиболее весомые доказательные характеристики: класс I, уровень А). Подобной же позиции придерживаются и европейские эксперты. В табл. 5 представлены основные стратегические подходы (только класс I), принятые в США для лечения больных, перенесших ИМ, при наличии систолической дисфункции ЛЖ.

Имеются ли перспективы дальнейшего расширения применения антагонистов альдостерона в кардиологической практике? В настоящее время проводится ряд крупных исследований (табл. 6), результаты которых, возможно, приведут к расширению применения препаратов этой группы в кардиологии. 


Вернуться к номеру