Газета «Новости медицины и фармации» 21-22(265-266) 2008
Вернуться к номеру
Серетид™ замедляет снижение функции легких при ХОЗЛ
Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) является одним из наиболее распространенных заболеваний. Ежегодно во всем мире от ХОЗЛ погибают более 3 млн человек, что превосходит суммарную смертность от рака легких и рака молочной железы. Из-за того, что ХОЗЛ провоцирует столь высокую смертность, его иногда называют глобальным киллером.
Среди причин, вызывающих ХОЗЛ, основную роль играет курение. По подсчетам специалистов, если человечество вдруг полностью отказалось бы от курения сигарет, распространенность ХОЗЛ стала бы столь незначительной, что о нем пришлось бы забыть как об отдельной нозологической форме.
Патогенетической основой ХОЗЛ является воспаление в мелких бронхах. Однако вопрос о том, почему табачный дым вызывает воспалительную реакцию в дыхательных путях, остается открытым. В последние несколько лет был получен ряд новых данных, которые позволяют представить патогенез ХОЗЛ следующим образом. В норме в бронхах содержатся макрофаги — клетки неспецифического иммунитета. При попадании в бронхи микроорганизмов макрофаги фагоцитируют их, выделяя в окружающие ткани провоспалительные цитокины — IL-1 (интерлейкин-1), TNF (фактор некроза опухоли) и др. Последние способствуют активации хемотаксиса, вследствие чего в дыхательные пути мигрируют нейтрофилы и моноциты крови. Благодаря тому что фагоцитов в бронхах становится много, организм довольно быстро справляется с тем небольшим количеством микроорганизмов, которые в него проникли, препятствуя развитию воспаления дыхательных путей.
При регулярном попадании в бронхи никотина он активирует N-холинорецепторы, расположенные на поверхности макрофагов. В результате подавляется продукция макрофагами провоспалительных цитокинов, а следовательно, и процесс хемотаксиса. В этих условиях при попадании в дыхательные пути микроорганизмов формируется очень слабый воспалительный ответ, не способный полностью элиминировать возбудителя. Формируется порочный круг: микроорганизмы получают возможность очень вяло размножаться, постоянно провоцируя слабый воспалительный ответ. Последний, в свою очередь, не приводит к эрадикации возбудителя, давая ему возможность понемногу размножаться, и т.д.
В результате этого в бронхах формируется вяло протекающее воспаление. Его следствиями становятся спазм бронхов, отек слизистой оболочки, продукция слизи в просвет бронхов, сдавление бронхов извне соединительной тканью — компоненты бронхообструкции. В результате формируется то, что мы называем ХОЗЛ.
В настоящее время существует множество фармакологических средств, направленных на борьбу с хронической бронхообструкцией. Наиболее эффективным из них считается комплексный препарат Серетид™ производства компании GlaxoSmithKline. В состав препарата входят сальметерол — селективный b 2 -адреномиметик, оказывающий бронхорасширяющее действие, и флютиказона пропионат — топический глюкокортикоид, подавляющий хроническое воспаление, уменьшающий отек слизистой, продукцию слизи и образование соединительной ткани.
В 2003 г. Серетид™ был одобрен Европейским Союзом в качестве средства симптоматической терапии тяжелого ХОЗЛ, то есть для лечения такой стадии заболевания, когда объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) составляет < 50 % от ожидаемого уровня, наблюдаются частые обострения, симптомы остаются выраженными, несмотря на регулярный прием бронходилататоров.
Компания GlaxoSmithKline остается верной своим традициям и, несмотря на всеобщее признание эффективности и безопасности Серетида™, продолжает спонсировать научные исследования, направленные на уточнение клинических аспектов применения препарата и расширение возможных показаний для его применения. Ниже представлены некоторые новые данные, выясненные в отношении Серетида™.
До сих пор медицине был известен только один фактор, который мог замедлить и даже предотвратить снижение функции легких у больных с ХОЗЛ, — прекращение курения. Среди фармакологических препаратов до недавнего времени не было ни одного, который бы мог оказать подобное действие. В связи с этим исследователи поставили перед собой задачу ответить на следующий вопрос: способен ли Серетид™ при длительном применении тормозить снижение легочной функции у больных с ХОЗЛ?
Для того чтобы ответить на этот вопрос, был произведен апостериорный анализ данных, полученных в пятилетнем (с сентября 2000 г. по ноябрь 2005 г.) исследовании TOwards a Revolution in COPD Health (TORCH) — многоцентровом рандомизированном двойном слепом параллельно-групповом плацебо-контролируемом исследовании, проходившем на территории 42 стран. В общей сложности в исследование были включены более 6000 больных в возрасте от 40 до 80 лет, у которых ОФВ1 составлял < 60 % от должного, а общий стаж курения был равен 10 пачко-годам или более (независимо от того, курил пациент непосредственно в момент исследования или нет). Из наблюдения исключали тех больных, которым в ходе лечения был поставлен диагноз другого респираторного расстройства (включая бронхиальную астму), а также тех, которым была необходима длительная оксигенотерапия.
Всего были сформированы 4 клинические группы больных: 1) получавшие сочетанную терапию сальметеролом + флютиказона пропионатом (Серетид™, 50/500 мкг); 2) получавшие только сальметерол (50 мкг); 3) получавшие только флютиказона пропионат (500 мкг); 4) получавшие плацебо. Спирометрию выполняли через каждые 24 недели в течение 3 лет. О скорости снижения функции легких судили по скорости снижения ОФВ1.
В ходе анализа было обнаружено, что в группе плацебо скорость снижения ОФВ1 составила 55 мл/год. В группах больных, получавших только сальметерол или только флютиказона пропионат, данный показатель был одинаков и составил 42 мл/год. У пациентов, получавших лечение Серетидом ТМ , скорость снижения ОФВ1 составила 39 мл/год.
Таким образом, терапия Серетидом ТМ замедляла скорость снижения ОФВ 1 по сравнению с плацебо на 16 мл/год (95% доверительный интервал составил 7–25; p < 0,001). Назначение сальметерола и флютиказона пропионата по отдельности замедляло скорость снижения ОФВ 1 по сравнению с плацебо на 13 мл/год (95% доверительный интервал составил 5–22; p < 0,003). Между самими группами, получавшими сочетанную или изолированную терапию сальметеролом и/или флютиказона пропионатом, достоверных различий обнаружено не было.
К другим важным выводам проведенного исследования следует отнести тот факт, что снижение ОФВ1 происходило более быстро у тех пациентов, которые: 1) одновременно с лечением продолжали курить сигареты; 2) имели более низкий индекс массы тела; 3) имели более частые обострения ХОЗЛ.
В целом авторы пришли к выводу, что сочетанная терапия сальметеролом и флютиказона пропионатом (Серетид™), равно как и каждым из этих средств в отдельности, уменьшает скорость снижения ОФВ1 (а следовательно, и скорость снижения легочной функции) у пациентов с умеренной и тяжелой формами заболевания, тем самым замедляя прогрессирование заболевания.
Специально для медицинской общественности ряд руководителей исследования TORCH и первых лиц компании GlaxoSmithKline прокомментировали результаты, представленные выше.
В частности, профессор Bartolome Celli, член наблюдательного совета исследования TORCH, ответственный исполнитель исследования, отметил: «Полученные данные подтверждают сформировавшееся представление о том, что пациенты с ХОЗЛ только выигрывают, если переходят на сочетанную терапию сальметеролом и флютиказона пропионатом. Как известно, ХОЗЛ имеет плохой прогноз, поэтому важно, что теперь у нас есть препарат, который может эффективно замедлять прогрессирование болезни».
Darrell Baker, старший вице-президент компании GlaxoSmithKline, заявил: «Длительные исследования, подобные TORCH, позволяют докторам и ученым глубже проникнуть в суть механизмов развития и управления ХОЗЛ. Постоянно двигаясь вперед, компания GlaxoSmithKline остается сторонницей проведения научных исследований, направленных на расширение наших представлений об управлении ХОЗЛ».
В ряде комментариев было особо отмечено, что в результате исследования был выявлен первый фармакологический препарат — Серетид™, который способен эффективно замедлять снижение функции легких. До сих пор такой эффект мог быть достигнут только после полного прекращения курения, чего, как известно, очень трудно добиться.
Дополнительные данные, полученные в исследовании TORCH
В отличие от вышеприведенного исследования, в котором производили апостериорный (по сути, ретроспективный) анализ данных, полученных в исследовании TORCH, изначально исследование TORCH проводилось как проспективное. Его цель сводилась к тому, чтобы оценить влияние сочетанной и монотерапии сальметеролом 50 мкг и флютиказона пропионатом 500 мкг на трехлетнюю выживаемость пациентов с ХОЗЛ, а также к оценке профиля безопасности данных препаратов.
На дизайне и методах исследования TORCH мы останавливались выше. Поэтому перечислим лишь наиболее важные результаты, которые были получены по окончании исследования.
В течение 3 лет наблюдения за больными, получавшими сочетанную терапию сальметеролом и флютиказона пропионатом 50/500 мкг, определялась тенденция к снижению общей смертности по сравнению с группой плацебо, хотя различия и не были достоверными (рис. 1, p = 0,052). Как мы видим, результаты очень близки к достоверному уровню и, по-видимому, должны приниматься в расчет клиницистами.
2008/ukr/3/1.png)
В ходе исследования было обнаружено, что терапия Серетидом™ по сравнению с плацебо достоверно снижала частоту обострений, улучшала состояние здоровья (согласно респираторному опроснику госпиталя св. Георгия), улучшала функцию легких (рис. 2).
2008/ukr/3/2.png)
Выше мы упоминали, что в Европейском Союзе Серетид™ был рекомендован в качестве средства терапии только для ХОЗЛ тяжелого течения. Однако результаты исследования TORCH позволили расширить эти рекомендации и на ХОЗЛ средней степени тяжести с ОФВ1 < 60 % от ожидаемого уровня, частыми обострениями и симптомами, которые остаются выраженными, несмотря на регулярный прием бронходилататоров.
Выводы
1. Сочетанная терапия сальметеролом и флютиказона пропионатом (Серетидом™), равно как и каждым из этих средств в отдельности, достоверно замедляет скорость снижения функции легких по сравнению с плацебо.
2. Сочетанная терапия сальметеролом и флютиказона пропионатом (Серетидом™) достоверно снижает частоту обострений, улучшает состояние здоровья и функцию легких по сравнению с плацебо, а также сальметеролом и флютиказона пропионатом, назначенными по отдельности.
3. Учитывая данные, изложенные в пунктах 1 и 2, Серетид™ следует признать препаратом, обеспечивающим наиболее эффективную терапию ХОЗЛ.
Подготовил Андрей Савустьяненко
1. Celli B.R. et al. Effect of Pharmacotherapy on Rate of Decline of Lung Function in COPD: Results from the TORCH Study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2008. — 200712-1869OC.
2. WHO. Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD): Fact Sheet No. 315 // WHO, editor. — COPD, 2008.
3. Calverley P.M.A. et al. Salmeterol and Fluticasone Propionate and Survival in Chronic Obstructive Pulmonary Disease // N. Engl. J. Med. — 2007. — 356(8). — 775-789.
4. Final Variation Assessment Report Seretide Diskus/Viani Diskus Seretide Evohaler/Viani Evohaler (fluticasone proprionate/salmeterol xinafoate).
5. Celli B.R. et al. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper // Eur. Respir. J. — 2004. — 23(6). — 932-946.
6. WHO. The World Health Report 2002. Reducing risks, promoting healthy life. — Geneva: World Health Organization, 2002.
7. Ferlay J. Cancer Incidence, mortality and prevalence worldwide // IARC CancerBase № 5. — Lyon: IARC Press, 2004.
8. Halpin D.M., Miravitlles M. Chronic obstructive pulmonary disease: the disease and its burden to society // Proc. Am. Thorac. Soc. — 2006. — 3(7). — 619-23.
9. Hogg J.C. et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease // N. Engl. J. Med. — 2004. — 350(26). — 2645-53.
10. Agusti A.G. et al. Systemic effects of chronic obstructive pulmonary disease // Eur. Respir. J. — 2003. — 21(2). — 347-60.
11. Agusti A.G. COPD, a multicomponent disease: implications for management // Respir. Med. — 2005. — 99(6). — 670-82.
12. Wouters E.F. et al. Systemic effects in COPD // Chest. — 2002. — 121(5 Suppl). — 127S-130S.