Газета «Новости медицины и фармации» 1-2(267-268) 2009

Шестой номер (2008 г.) журнала «Медицина неотложных состояний» посвящен острой гинекологической патологии. Темы лекционных материалов этого номера — течение беременности и ведение родов у женщин с хронической гипертензией и клиническая фармакотерапия беременных. В номер вошел ряд клинических исследований по перспективам диагностики синдрома острого повреждения легких, обоснованию использования низкопоточной гемофильтрации в комплексной интенсивной терапии септического шока, современным аспектам интенсивной терапии политравмы с превалированием торакальной травмы на догоспитальном и госпитальном этапах, фатальной внутриклеточной тромбоэмболии легочной артерии, современным методам лечения острых тромбозов и эмболий периферических артерий и др. Даны практические рекомендации по тактике ведения девочек с пубертатными маточными кровотечениями, неотложной помощи новорожденному с дыхательной недостаточностью, внебольничным родам, гипертоническим кризам у детей и подростков, мигрени у детей. Научные обзоры номера посвящены спорным вопросам акушерской анестезиологии и транзиторным ишемическим атакам, описано несколько клинических случаев. Одну из статей номера мы предлагаем вашему вниманию.

Различные соматические заболевания, сопровождающие беременность, являются актуальной проблемой современной акушерско-гинекологической практики. К сожалению, как свидетельствуют данные литературы, основные показатели уровня здоровья женщин и детей в Украине не имеют существенной тенденции к улучшению. Почти 69 % беременных страдают от заболеваний внутренних органов, у 48 % выявляется анемия. Число анемий за последнее десятилетие возросло в 9 раз, сердечно-сосудистых заболеваний — в 2,5 раза, болезней почек — в 4,5 раза. А ведь именно состояние здоровья матери является основным фактором прогноза здоровья будущего ребенка. Рост экстрагенитальной патологии, которая угрожает здоровью беременной и плода, вынуждает клиницистов обращаться к терапии препаратами, не безразличными, а порой и токсичными как для организма матери, так и для развивающихся эмбриоплодных структур.

По данным отечественной и зарубежной статистики, от 10 до 18 % детей рождаются с теми или иными аномалиями развития. Этот процент значительно повышается, если учесть самопроизвольные прерывания беременности, выкидыши, замершие беременности, которые в половине случаев сопровождаются гистологически подтвержденными аномалиями плода. Как правило, в большинстве случаев врожденных аномалий этиологический фактор установить не удается. Считают, что это комбинированные воздействия (генетические нарушения, различные дефекты наследственного аппарата, в том числе лекарственные воздействия). Данные статистики свидетельствуют о том, что свыше 80 % процентов женщин принимают во время беременности один или несколько лекарственных препаратов, как по назначению врача, так и самостоятельно. Иногда эмбриону (плоду) за период своего развития приходится контактировать более чем с десятком различных препаратов, что, естественно, не может быть для него безразличным.

Назначение лекарственных препаратов беременной женщине является одной из сложных проблем для семейного врача. Тем не менее ни одному семейному врачу этой проблемы не избежать. Для рационального назначения лекарственных препаратов семейный врач должен иметь представления о фармакокинетике лекарственных препаратов в организме беременной и в сложной системе «мать — плацента — плод — амниотическая жидкость».

Особенности метаболизма лекарственных препаратов в организме беременной обусловлены многочисленными факторами, в том числе гемодинамическими изменениями. У беременных и рожениц увеличиваются объемы внутри- и внеклеточной жидкости, уже со второй половины беременности объем циркулирующей плазмы увеличен на 50 %, сердечный выброс — на 30 %, что оказывает влияние на время полувыведения лекарственного вещества. Для нормально протекающей беременности характерно повышение почечного кровотока, гломерулярной фильтрации и клиренса креатинина. Именно эти факторы определяют повышенный почечный клиренс лекарственных препаратов у беременных. Среди многочисленных физиологических изменений, присущих беременности и оказывающих влияние на метаболизм лекарственных препаратов, — изменение гормонального статуса (усиленный стероидогенез в плаценте). У беременных также отмечается снижение дезинтоксикационной функции печени, которая играет колоссальную роль в поддержании гормонального равновесия, необходимого для вынашивания беременности. Результатом этого являются изменение чувствительности организма беременной к лекарственным препаратам и значительное возрастание опасности возникновения лекарственной аллергии. Этот фактор необходимо всегда учитывать, особенно при одновременном назначении нескольких лекарственных препаратов. Назначая лекарственные препараты беременной, необходимо помнить о том, что метаболизм лекарственных препаратов в организме здоровой женщины отличается от метаболизма лекарственных препаратов в организме женщины, страдающей поздним гестозом, декомпенсированным пороком сердца, гипертонической болезнью, хроническими заболеваниями печени и почек.

При подборе терапии беременной семейный врач должен также учитывать тот факт, что ряд лекарственных препаратов может влиять на сократительную способность матки, угнетая ее или, наоборот, усиливая и приводя к преждевременным родам, а также на состояние маточно-плацентарного кровообращения.

В частности, угнетают сократительную способность матки и снижают скорость маточно-плацентарного кровообращения адреномиметики (беротек, фенотерол, ритодрин, сальбутамол), индометацин, аспирин, мефенамовая кислота, антагонисты кальция (верапамил, коринфар, нифедипин), сульфат магния. Назначение этих препаратов в поздние сроки беременности может вызвать ее перенашивание и привести к затяжному родовому периоду. Наоборот, бета-блокаторы, дигоксин усиливают сократительную способность матки, приводя к преждевременным и стремительным родам, поэтому их необходимо отменять за две недели до предполагаемых родов. Нельзя назначать беременным препараты, в состав которых входит эрготамин. Эти препараты вызывают сокращения матки и спазм ее сосудов, приводя к срывам беременности.

Повышение регионарного кровотока в матке за счет снижения периферического сопротивления сосудов плаценты отмечается при назначении ряда гипотензивных препаратов (дигидралазин, метилдофа). Применение периферических вазодилататоров, клофелина и некоторых миотропных спазмолитиков приводит к резкому снижению АД, вызывая резкие ухудшения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения.

Переход лекарственного препарата и его метаболитов из организма беременной к плоду и наоборот может происходить либо трансплацентарно, либо параплацентарно (через плодные оболочки). Со второй половины беременности распределение лекарственных препаратов осуществляется в системе «мать — плацента — плод — амниотическая жидкость». Существенным фактором, определяющим влияние лекарственных препаратов на плод, является их трансплацентарный переход. Чем больше степень перехода фармакологического агента через плацентарный барьер, тем больше шансов его неблагоприятного воздействия на плод.

Большое значение для трансплацентарного перехода лекарственных препаратов имеют:

— молекулярная масса лекарственного препарата;

— интенсивность маточно-плацентарного кровообращения;

— морфофункциональная зрелость плаценты;

— способность препарата к ионизации и растворению в липидах;

— степень связывания с белками плазмы.

При тяжелых поздних гестозах беременности, а также при ряде экстрагенитальных заболеваний диффузия лекарственных препаратов значительно замедляется. Этому способствуют также дистрофические и некробиотические процессы в плаценте, сопутствующие этим заболеваниям.

В связи с вышеизложенным принципы рациональной фармакотерапии должны разрабатываться с учетом следующих важнейших моментов:

— особенностей метаболизма медикаментов в организме беременной;

— влияния лекарственных средств на сократительную способность матки и состояние маточно-плацентарного кровообращения;

— результатов изучения трансплацентарного перехода фармакологических антигенов и их метаболизма в плаценте;

— стадии внутриутробного развития в момент введения лекарственных препаратов;

— результатов исследования эмбриотоксического и тератогенного действия;

— изучения фармакокинетики в организме плода;

— особенностей диффузии лекарственных веществ в околоплодные воды.

Метаболизм лекарственных препаратов в плаценте человека, равно как и в печени, включает четыре основных процесса: окисление, восстановление, конъюгацию и гидролиз. В результате этих превращений в ряде случаев могут возникать промежуточные продукты обмена химического вещества, являющиеся токсичными для плода.

В характере ответных реакций организма плода на фармакологическое воздействие лекарственных препаратов основную роль играет стадия внутриутробного развития в момент введения лекарственных препаратов. В эмбриональном и фетальном периодах развития выделяют 3 периода.

Период бластогенеза длится до 3 недель. Детальный гистологический и эмбриологический анализ показал, что влияние лекарств в этот период характеризуется общетоксическим действием и наиболее критическими днями в этом отношении следует считать 5–7-е сутки, то есть предимплантационный период.

Период органогенеза (4–9 недель беременности) считается самым критическим в плане индуцирования врожденных дефектов. К 56-му дню (8 недель беременности) уже сформированы основные органы и системы. Исключением являются нервная система, органы чувств и половые органы, гистогенез которых продолжается до 150 дней, и если лекарственный препарат беременная принимает длительно, то у плода могут развиваться множественные уродства.

Фетальный период, к началу которого уже произошла дифференцировка основных органов, характеризуется гистогенезом и ростом плода. В это время уже осуществляется биотрансформация лекарственных препаратов в системе «мать — плацента — плод — амниотическая жидкость». Применение лекарств в этот период обычно не вызывает грубых структурных дефектов и пороков развития, но может замедлять развитие плода и вызывать нарушения со стороны нервной системы, органов зрения (атрофия зрительного нерва), слуха (глухота), зубов, половой системы (особенно женской), развитие которых занимает значительную часть фетального периода. Воздействие лекарственных веществ во время фетального периода может вызывать различные метаболические нарушения (ацидоз), функциональные (тромбоцитопатии), а также оказывать отдаленное влияние на поведенческие и психологические реакции ребенка.

Лекарственные препараты могут оказывать следующие виды повреждающего воздействия на плод:

— эмбриолетальный эффект — когда лекарственный препарат вызывает гибель зародыша;

— тератогенный эффект (от греческого teratoz ( тератос ) — «уродство»), то есть воздействие на закладку органов и систем плода. Тератогенное действие может развиться с 3-й по 10-ю неделю беременности. Механизмы, посредством которых различные препараты оказывают тератогенное действие, до настоящего времени не выяснены. По мнению многих авторов, в основе тератогенеза лежит нарушение при приеме лекарства либо метаболизма фолиевой кислоты, либо метаболизма гормонов. Такой механизм действия установлен у метотрексата, аминоптерина, антитиреоидных средств, синтетических гестагенов и эстрогенов. Тератогенный эффект препаратов может быть опосредован неблагоприятным воздействием на материнские ткани, что способствует развитию вторичного (непрямого) действия на ткани плода, а также нарушением проникновения кислорода или питательных веществ через плаценту или же выраженным прямым действием на процессы дифференцирования в развивающихся тканях;

— эмбриотоксический и фетотоксический эффекты лекарственных препаратов обусловлены тем, что препараты не вызывают различных аномалий у плода, но влияют на функционирование его органов и систем;

— мутагенный эффект обусловлен повреждением генетического аппарата соматических или половых клеток.

В соответствии с рекомендациями Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) все лекарственные препараты в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного, прежде всего тератогенного, влияния на плод распределены на 5 категорий.

Категория А — контролируемые исследования у беременных не продемонстрировали риска для плода при применении в первом триместре беременности (при отсутствии доказательств риска применения препарата в более поздние сроки). Возможность вреда для плода представляется сомнительной.

Категория В — исследования на животных не выявили риска для плода, но при этом нет данных, полученных в ходе контролируемых исследований у беременных женщин. Или в исследованиях на животных отмечалось неблагоприятное влияние (кроме снижения фертильности), которое не было подтверждено в ходе контролируемых исследований у женщин в первом триместре беременности. Не доказан также риск применения этих препаратов в другие триместры беременности.

Категория С — для этих препаратов в исследованиях на животных выявлен риск для плода (тератогенный, эмбриогенный или иной эффект) при отсутствии контролируемых исследований либо данные лабораторного тестирования на животных отсутствуют. Лекарство следует назначать только в том случае, когда необходимость его применения оправдывает потенциальный риск для плода.

Категория D — имеется доказанный риск неблагоприятного воздействия на плод, однако ожидаемый эффект препарата у беременной позволяет идти на риск (например, жизнеугрожающие состояния). Препараты могут быть использованы только при отсутствии другой, более безопасной альтернативы.

Категория Х — исследования на человеке или животных продемонстрировали неблагоприятное влияние на плод, или имеются достоверные данные о таком влиянии, полученные эмпирическим путем, то есть неблагоприятное воздействие препарата превышает возможную пользу.

На основании вышеизложенного при назначении лекарственных препаратов беременным семейный врач должен руководствоваться следующими принципами:

— применение лекарства возможно только в случае, если польза от него для матери выше риска вреда для плода;

— применения любых лекарств следует избегать в I триместре беременности;

— лекарства, безопасность которых при беременности доказана, необходимо предпочитать новым и неисследованным препаратам;

— любой препарат следует назначать в минимальной терапевтической дозе;

— меньшинство препаратов имеют доказанную тератогенность, но ни один препарат не может считаться абсолютно безопасным на ранних сроках беременности;

— при угрожающих для жизни матери состояниях выбирается любая показанная в этой ситуации терапия.

Семейный врач должен также располагать сведениями об опасности или безопасности для плода и новорожденного наиболее употребляемых в его ежедневной практике препаратов. Только знание этих важных вопросов может обеспечить рациональное применение лекарственных препаратов у беременных без риска повреждения плода.

Ниже приведены краткие рекомендации по применению ряда препаратов при лечении сердечной недостаточности, аритмий и гипертензий у беременных.

Сердечные гликозиды

Дигоксин свободно проникает через плаценту, через 2 часа после приема концентрация его в крови плода такая же, как и у матери. Исследования сердечной деятельности плода показали, что дигоксин не оказывает на нее существенного влияния. Сердечные гликозиды кумулируются в организме плода и амниотической жидкости, что связано с замедленной элиминацией данных препаратов из организма плода, а также возможностью повторного перорального поступления из амниотической жидкости. У новорожденных концентрация гликозидов в крови выше, чем у матерей, получавших гликозиды в конце беременности. Тем не менее выведение сердечных гликозидов группы наперстянки (дигоксин, дигитоксин, целанид, кордигит) не представляет опасности для новорожденного. Сердечные гликозиды относятся к числу лекарственных препаратов с весьма низкой токсичностью для плода. Хороший трансплацентарный переход сердечных гликозидов позволяет применять их для лечения сердечной недостаточности плода. Назначая сердечные гликозиды беременной, необходимо помнить о том, что дигиталис оказывает прямое тонизирующее влияние на матку, вызывая преждевременные и быстрые роды.

Диуретики

Назначение диуретиков во время беременности носит ограниченный характер. Тератогенный эффект установлен у калийсберегающих диуретиков (верошпирона, триамтерена, амилорида) и диакарба. При применении этих препаратов в поздние сроки беременности развиваются некомпенсированные изменения кислотно-основного состояния крови плода. Имеются данные, свидетельствующие о фетотоксическом эффекте тиазидных мочегонных препаратов. Длительное их применение способствует развитию гипонатриемии, тромбоцитопении, гипотензии и желтухи новорожденных.

Фуросемид не обладает тератогенным действием, но у плода в ответ на длительный прием фуросемида и урегита может развиваться симптоматическая трансплацентарная гипонатриемия, лейкопения, агранулоцитоз.

Антиаритмические средства

Аденозин (аденокард) — в клинических исследованиях не выявлено негативного влияния данного препарата на плод или мать. В связи с высокой эффективностью при пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, в том числе при синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта или значительной гипотензии, может с успехом применяться для лечения беременных.

Амиодарон (кордарон) противопоказан при беременности, так как вызывает нарушение функции щитовидной железы у плода, что может способствовать развитию кретинизма, брадикардии, удлинению интервала Р–Q, влиянию на обмен меланина. Амиодарон вызывает преждевременные роды и гипотрофию плода. Но в неотложной ситуации при пароксизмальных нарушениях ритма на фоне синдрома WPW может стать препаратом выбора.

Блокаторы кальциевых каналов  — фенилалкиламины короткого (верапамил, изоптин, финоптин) и пролонгированного (верапамил SR, изоптин SR) действия — наиболее часто применяются для купирования аритмий у беременных. У данных препаратов отсутствуют негативные эффекты для плода. Хорошие результаты были получены при применении верапамила пролонгированного действия (Ассоциация акушеров-гинекологов Санкт-Петербурга) — изоптина ретард в суточной дозе 120 мг с целью профилактики развития гипертензивных осложнений у беременных высокого риска. Верапамил применяли начиная с 20–24-й до 34–36-й недель беременности. Профилактический прием верапамила давал возможность предупредить развитие тяжелых форм позднего гестоза.

Прокаинамид (новокаинамид) не имеет явных токсических эффектов, однако при длительном использовании вызывает иммунологические нарушения в организме плода. Необходимо помнить, что при внутривенном введении он может вызвать снижение АД за счет периферической вазодилатации.

Лидокаин (ксикаин) может применяться при желудочковых аритмиях у беременных. Препарат накапливается преимущественно в тканях мозга плода, приводя к повышению судорожной готовности. В условиях гипоксии токсическое воздействие лидокаина на ЦНС плода усиливается. Длительное применение лидокаина может вызывать ацидоз у плода. При проводниковой анестезии лидокаином, часто применяемой в родах, отмечаются побочные отрицательные эффекты как у матери (гипотензия, анафилактический шок), так и у ребенка (токсические реакции, проявляющиеся судорогами, возбуждением ЦНС, опистотонусом или, напротив, депрессией, апноэ, бради- или тахикардией, гипоксией, метаболическим ацидозом).

Мексилетин не используется у беременных из-за опасности побочных эффектов (потеря сознания, гипотензия, брадикардия, судороги и др.), а также из-за способности вызывать неонатальную гипогликемию.

Хинидин и препараты на его основе (кинилентин и др.) беременным противопоказаны. Они вызывают тромбоцитопению, неврит зрительного нерва, миастению у новорожденных.

Гипотензивные и сосудорасширяющие средства

При выборе метода лечения гипертензий у беременных необходимо дифференцировать АГ, на фоне которой протекает беременность, от АГ, обусловленной беременностью (то есть преэклампсию). Под преэклампсией подразумевают такое состояние, при котором после 20 недель беременности развивается гипертензия наряду с протеинурией или генерализованными отеками, или к имевшейся исходной АГ присоединяются протеинурия или отеки. В основе АГ, обусловленной беременностью, лежит генерализованное повреждение эндотелия, что в конечном итоге манифестируется поздним гестозом (полиорганной недостаточностью). Зачастую назначается шаблонная программа антигипертензивной и инфузионной терапии как в случае АГ, сопровождающейся гиперволемией, так и в случае волюм-зависимой АГ беременных на фоне позднего гестоза.

Антагонисты кальция стоит использовать для лечения тяжелой гипертензии, резистентной к другим видам терапии. Антагонисты кальция среди гипотензивных средств являются наиболее эффективными и безопасными для применения во II и III триместрах беременности. Антагонисты кальция снижают общее периферическое сосудистое сопротивление и обеспечивают желаемый гемодинамический эффект. Но дигидропиридины короткого действия (нифедипин, риодипин, никардипин) не рекомендуются для лечения гипертензии беременных. При назначении антагонистов кальция в поздние сроки беременности необходимо помнить о том, что препараты в высоких дозах тормозят сокращения матки, затрудняя родовую деятельность и удлиняя продолжительность родов.

Ганглиоблокаторы беременным не назначаются из-за опасности динамической кишечной непроходимости у матери и плода. Назначение их во II и III триместрах беременности возможно только по жизненным показаниям, но при этом следует учитывать, что они стимулируют сократительную способность миометрия.

Гидралазин (апрессин) — высокоэффективный артериальный вазодилататор. Препарат безопасен как для матери, так и для плода, восстанавливает гемодинамику в маточном круге кровообращения, что имеет важное значение для жизнеобеспечения плода. Максимальный эффект достигается через 20 мин после внутривенного введения, длительность действия — в пределах 8 часов. Сразу после его введения у плода может наблюдаться тахикардия, но она непродолжительная. Препарат рекомендуется при транзиторном повышении артериального давления.

Допегит (метилдофа) по гипотензивному эффекту и отсутствию фетотоксического действия долгое время считался одним из наиболее адекватных средств лечения гипертензии у беременных даже при длительном применении. Допегиту как средству первой очереди отдают предпочтение многие клиницисты не только на основании данных о стабильности маточно-плацентарного кровотока и гемодинамики плода, но и на основании 7,5-летнего наблюдения за детьми, не проявившими никаких отсроченных неблагоприятных эффектов развития после получения их матерями этого препарата во время беременности. Практически отсутствует вероятность поступления допегита к ребенку с грудным молоком. Однако при назначении препарата следует иметь в виду возможность возникновения у беременных разнообразных побочных эффектов в виде тошноты, рвоты, головных болей, реже — нарушений со стороны крови, печени.

Ингибиторы АПФ. Растет количество данных о высокой вероятности связи применения препаратов этой новой группы во II и III триместрах беременности с развитием серьезных аномалий у плода. Прежде всего, это нарушение функции почек у плода и новорожденного, маловодие, неонатальная анурия, почечная недостаточность и летальный исход. Причиной этих аномалий является ингибирование ангиотензина II плода, что приводит к снижению клубочковой фильтрации, уменьшению мочи, маловодию. Маловодие способствует развитию аномалий травматического генеза по типу контрактур конечностей и челюстно-лицевых деформаций. Кроме того, на фоне приема ингибиторов АПФ развиваются дисплазия почечных канальцев, гипоплазия легких, неонатальная гипотензия и незаращение артериального протока.

Альфа-1- и бета-1-адреноблокаторы

В последние годы для лечения гипертензии у беременных за рубежом и в нашей стране применяется лабеталол, обладающий блокирующим влиянием на альфа-1- и бета-1-адренорецепторы. Препарат практически не проникает через плаценту и в материнское молоко, что выгодно отличает его от других бета-блокаторов. Лабеталол не оказывает отрицательного влияния на маточно-плацентарный кровоток, отсутствует негативный эффект на плод и новорожденного. Более того, применение лабеталола способствует снижению частоты дистресс-синдрома новорожденных, матери которых страдают гипертонической болезнью (аналогичными препаратами являются кориол, корвазан, карведилол).

Клофелин. При исходно высоком АД препарат назначают внутривенно капельно в дозе 1 мл 0,01% раствора в 200 мл физиологического раствора. После достижения гипотензивного эффекта переходят на пероральный прием клофелина в дозе 0,075–0,0375 мг 2–3 раза в день. Клофелин можно назначать длительно, иногда — в течение всей беременности. Однако необходимо помнить о побочных эффектах препарата, таких как ортостатическая гипотензия и способность задерживать ионы натрия, что может вызвать отечный синдром.

Для профилактики плацентарной недостаточности у беременных, страдающих гипертонической болезнью, а также для лечения развившейся на фоне гипертензии плацентарной недостаточности эффективно применение сочетания клофелина с внутривенным или пероральным приемом актовегина и назначением дезагрегантов (курантила, аспирина).

Раувольфия и препараты на ее основе могут приводить к так называемому резерпиновому риниту, который проявляется обильным выделением слизи у новорожденных в течение первых 5 недель после рождения, из-за чего дети плохо берут грудь, а также гипотензией, брадикардией, повышенной сонливостью.

Сульфат магния безопасен для плода, но его назначение целесообразно только при преэклампсии.

Нитропруссид натрия применяется только в тех редких случаях, когда не достигается эффект от перечисленных выше средств или есть признаки гипертензионной энцефалопатии. Препарат вводят внутривенно в дозе 0,25 мг/кг/мин, максимальная доза составляет 5 мг/кг/мин. Препарат нельзя применять более 4 часов из-за опасности отравления плода цианидом.

Папаверин в эксперименте тормозит закладку нервной трубки у животных. В клинике этот эффект не отмечен, но в целях безопасности папаверин не рекомендуется в I триместре беременности.

Эуфиллин широко применяется во время беременности, в том числе для лечения гипоксии плода, препятствует развитию респираторного дистресс-синдрома новорожденных.

Теофиллин считается препаратом, безопасным для плода и новорожденного. Однако он противопоказан женщинам, которые кормят недоношенных детей, так как в незрелой печени новорожденного он превращается в кофеин.

Бета-блокаторы

Больше всего вопросов связано с возможностью применения бета-блокаторов у беременных. Несомненные достоинства бета-блокаторов — постепенное начало гипотензивного действия, отсутствие влияния на ОЦК, отсутствие постуральной гипотензии, уменьшение частоты развития тяжелой гипертензии и респираторного дистресс-синдрома у новорожденных, антиаритмический эффект. В то же время при назначении бета-блокаторов в редких случаях у плода и новорожденного отмечены брадикардия, гипотензия, гипогликемия, угнетение дыхания, задержка внутриутробного развития. По показаниям бета-блокаторы назначаются в минимально активных дозах и короткими курсами, так как нет убедительных доказательств безопасности применения препаратов у беременных и нет ретроспективных исследований отдаленных эффектов их применения.

Антикоагулянты и дезагреганты

У беременных возрастает потребность в антикоагулянтах из-за риска тромбоэмболий. Риск тромбоза при беременности обусловлен увеличением венозной емкости и венозного давления в нижних конечностях, приводящих к замедлению кровотока.

В целях специфической профилактики тромбоза могут быть назначены следующие группы лекарственных препаратов, которые различаются по механизму воздействия на отдельные звенья системы гемостаза:

— антикоагулянты (препятствуют образованию фибрина);

— дезагреганты (ингибируют агрегацию тромбоцитов);

— препараты, восстанавливающие антитромбогенную активность стенки сосудов, то есть ангиопротекторы.

Гепарин — антикоагулянт прямого действия с высокой молекулярной массой, абсолютно не проникает через плацентарный барьер, не обладает тератогенным эффектом и не обнаруживается в молоке матери в период лактации. Гепарин занимает особое место в акушерской практике в связи с тем, что обладает немедленным антикоагулянтным эффектом и имеет антидот.

Низкомолекулярные (НМ) гепарины (клексан, фраксипарин) имеют хороший безопасный профиль с меньшей вероятностью возникновения тромбоцитопении и кровотечений по сравнению с нефракционированным гепарином. Имеется ограниченный благоприятный клинический эксперимент с НМ гепарином во время беременности, проведенный Американским колледжем акушеров и гинекологов. Однако Европейское общество кардиологов не рекомендует НМ гепарины к применению у беременных в связи с отсутствием убедительных клинических испытаний, доказывающих их безопасность.

К группе непрямых антикоагулянтов относят варфарин, который свободно проникает через плаценту из-за низкой молекулярной массы и способен повреждать плод. Назначение варфарина в I триместре может вызывать аномалии развития костей и хряща. Кроме того, варфарин вызывает аномалии ЦНС плода, включая атрофию зрительного нерва, микроцефалию, замедление умственного развития, спазм мышц и гипотензию. Непрямые антикоагулянты снижают уровень протромбина у плода в такой же степени, как и у матери, а иногда сильнее, вызывая кровоизлияния в мозговые оболочки плода. Европейское общество кардиологов считает оправданным применение варфарина у беременных с искусственными клапанами сердца во II и III триместрах беременности (до 36 недель) и в минимальных дозах в I триместре, когда необходима длительная антикоагулянтная терапия. По строгим показаниям антикоагулянты непрямого действия (фенилин, пелентан, синкумар) назначают и в послеродовом периоде родильницам с высоким риском ТЭО. Обязательным условием лечения непрямыми антикоагулянтами является строгий контроль тромбопластинового времени (или тромботеста) и определение в моче эритроцитов.

Перспективным в плане профилактики тромбоэмболических осложнений при варикозной болезни у беременных является венотоник и ангиопротектор диовенор-600. Фармакологическими, экспериментальными и клиническими исследованиями Р. Саад-Зои (1979), J. Tort-Grumbach (1979) было показано, что препарат хорошо переносится беременными, не оказывает отрицательного воздействия на организм матери и плода.

В акушерской практике десятилетиями широко используются дезагреганты — ингибиторы фосфодиэстеразы (папаверин, теофиллин, курантил, трентал).

Важной особенностью дипиридамола (курантила, персантина) является его способность стимулировать выработку эндогенного простациклина, обладающего сосудорасширяющим действием и препятствующего агрегации тромбоцитов. Эти свойства дипиридамола позволяют широко применять его при различной патологии беременности, в том числе при поздних гестозах, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией. Опыт многолетних клинических наблюдений свидетельствует о полной безопасности данного препарата.

Также широко используются ингибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота, которая является препаратом выбора для профилактики и лечения позднего гестоза), ингибиторы тромбоксансинтетазы (никотиновая кислота). Для достижения желаемого терапевтического эффекта ацетилсалициловую кислоту назначают в малых дозах.

С антитромботической целью у беременных часто применяются декстраны. По химическому строению они принадлежат к классу полисахаридов, имеющих высокую молекулярную массу. В основном используют декстран-40 (реомакродекс, реополиглюкин) и декстран-70 (макродекс, полиглюкин).

Изложенный взгляд на фармакотерапию различной соматической патологии у беременных базируется на исследованиях последних лет, посвященных этой сложной и еще не до конца решенной проблеме, на личном многолетнем опыте работы и, несомненно, требует дальнейшего изучения и существенных дополнений.