Журнал «Здоровье ребенка» 2(5) 2007

Останнім часом відзначається стабільне зростання кількості дітей з рецидивуючими та хронічними бронхолегеневими захворюваннями ( ХБЛЗ ). Формуючись у дитинстві при різних захворюваннях органів дихання , ця патологія в подальшому визначає рівень дитячої захворюваності та інвалідності [2, 17, 38]. Як правило, у дітей хронічні зміни в бронхах та бронхіолах вторинні порівняно з інфекціями та деякими неонатальними причинами [36, 54]. При цьому спостерігається значне ураження слизової оболонки бронхів середнього і дрібного калібру, нерідко з їх облітерацією. Рецидиви бронхолегеневого процесу супроводжуються порушеннями метаболічного й тканинного гомеостазу, що призводить до повільного розвитку пневмосклерозу. Основу формування ХБЛЗ часто складають вади розвитку бронхолегеневої системи, зокрема у 8–10 % дітей, хворих на ХБЛЗ, виявляють вади розвитку легень [36, 55].

Завдяки тісному морфофункціональному взаємозв'язку обструктивні або рестриктивні зміни при ХБЛЗ призводять до ранніх порушень легенево-серцевих відносин [3, 33], результатом яких є гіпоксична легенева вазоконстрикція, механічне звуження судин і обструкція судинного легеневого ложа, що веде до легеневої гіпертензії (ЛГ) та формування хронічної серцевої недостатності [7, 24]. Це має вирішальне значення для прогнозу захворювання як у дітей, так і в дорослих [2, 3].

Упровадження сучасних інформативних методів діагностики (ультразвукових досліджень, імпульсної доплер-ехокардіографії, комп'ютерної томографії, катетеризації порожнини серця) дозволяє досить точно визначати початкові ознаки ЛГ. За результатами досліджень С.Н. Страхова (1988), регіонарна ЛГ була діагностована в 59,7 % дітей, хворих на ХБЛЗ, із коливаннями тиску в межах 15–35 мм рт.ст., а центральна ЛГ виявлялася в 17,9 % хворих цієї групи [43]. За даними І.К. Волкова й співавт. (1998), у 8,6 % хворих дітей визначався синдром хронічного легеневого серця (ХЛС) [21].

За допомогою рентгенографії в більшості хворих на ХБЛЗ у патологічно змінених відділах легень було виявлено гіпоплазію гілок легеневої артерії, а в інших випадках — різноманітні стадії ангіостенозу. За даними Т.В. Спічак і співавт. (1999), у половини дітей з облітеруючим бронхітом формуються ЛГ та ХЛС, причинами яких є структурні зміни легеневих судин та тяжкість обструктивних вентиляційних порушень [41]. До порушення функції легеневих артерій на початкових стадіях ХБЛЗ може також призводити зниження синтезу окису азоту легеневим ендотелієм. Усе це вимагає відносити хворих на ХБЛЗ до групи ризику виникнення патології серцево-судинної системи [24]. Водночас у доступній науковій літературі бракує відомостей щодо варіантів і частоти серцево-судинних порушень у дітей із ХБЛЗ у періоді ремісії, хоча саме після стихання запального процесу в легенях можна оцінити ступінь таких порушень.

У дітей із ХБЛЗ досить рано виникають порушення кровопостачання міокарда на рівні мікроциркуляції, що призводить до виражених дистрофічних змін, насамперед правих відділів серця. Це пояснюється тим, що існуюча при ХБЛЗ легенева гіпертензія може негативно впливати на коронарний кровообіг і забезпечення міокарда киснем. Зниження толерантності й нераціональна адаптація до фізичної діяльності в дітей, хворих на ХБЛЗ, обумовлені як недосконалістю вегетативної регуляції органів кровообігу, так і порушеннями метаболізму [5, 33, 39].

Проте до теперішнього часу, на жаль, не існує єдиної точки зору щодо численних питань етіології, патогенезу, клініки та лікування уражень серця, зокрема дистрофічних змін, при ХБЛЗ. Поняття «дистрофія міокарда» (ДМ) в 1936 р. увів Г.Ф. Ланг, об'єднуючи цим терміном усі захворювання серцевого м'яза незапального й некоронарного генезу. По суті ДМ є обов'язковим компонентом будь-якого патологічного процесу в серці і, набуваючи універсального характеру, втрачає нозологічну самостійність хвороб міокарда [6]. На практиці чіткого вирішення потребують питання, пов'язані з діагностичними критеріями ДМ, виділенням клініко-патогенетичних варіантів кардіоміопатій, підходів до диференційованої тактики лікування, а також із визначенням прогностичних критеріїв перебігу захворювання в дітей [27].

На думку багатьох учених минулого та сьогодення, поява метаболічних порушень у міокарді можлива на тлі впливу різних патогенних факторів і широкого спектра хронічної патології внутрішніх органів, які призводять до зниження його пластичних можливостей та порушення обмінних процесів, утилізації енергії в міокарді, що, у свою чергу, сприяє розвитку дистрофічних змін кардіоміоцитів і провідної системи серця [6, 26, 27]. Встановлено взаємозв'язок між тривалістю і глибиною гіпоксії (гіпоксемії) та зниженням кількості енергетичних ресурсів кардіоміоцитів. Ці зміни призводять до нездатності клітин міокарда підтримувати необхідний обмін енергією й речовинами для їх життєдіяльності. При тривалій гіпоксії мітохондріальна дисфункція може бути патогенетичною основою розвитку кардіоміопатій [1, 18, 27]. У зв'язку з цим основними патогенетичними ланками вторинних міокардіодистрофій слід вважати розвиток метаболічного стресу на тлі хронічної гіпоксії з виникненням так званої хвороби клітинної енергетики і подальшою появою ознак мітохондріальної недостатності (МН) [18, 26, 27].

Доведено, що МН є наслідком екзогенного впливу, зокрема оксидативного стресу, і нерідко виступає тригерним фактором, що ініціює вторинну мітохондріальну недостатність [8, 59, 61]. При цьому дефектні мітохондрії перебувають у стані хронічної інтоксикації вільними радикалами кисню, які проліферують швидше за нормальні, тим самим компенсуючи дефіцит енергії та частку мутантних мітохондріальних ДНК [53, 57, 60]. Мітохондрії присутні в усіх клітинах, за виключенням еритроцитів, і тому хвороби окисного фосфорилювання можуть проявлятися симптомами з боку будь-якого органу або тканини. Усе це визначає необхідність своєчасного виявлення та лікування МН на етапі її початкових проявів [44].

Енергетичне забезпечення є одним із найважливіших факторів, що визначають діяльність серця. Клітини міокарда мають максимальну енергоємність, що забезпечує їх постійне й безупинне функціонування упродовж усього життя людини [29]. Основним субстратом енергетичного метаболізму міокарда є аденозинтрифосфорна кислота (АТФ), синтез якої реалізується в мітохондріях через цикли катаболізму вуглеводів та ліпідів (процес гліколізу та β-окислення жирних кислот) [26, 27]. Хронічна гіпоксія призводить до дефіциту молекулярного кисню в тканині міокарда, а це, у свою чергу, до зрушення гліколізу в анаеробний бік зі зменшенням надходження ацетилкоензиму А до циклу Кребса, накопичення лактату і, отже, до зниження продукції макроергів, нестачі хімічної енергії [27, 51].

Розглядаючи патофізіологічні зміни при міокардіодистрофії, слід підкреслити, що дисоціація між клінічними змінами серцевої діяльності та мінімальними структурно-функціональними змінами пов'язана з початком дистрофічного процесу на субклітинному рівні [27]. Встановлено також, що структурні зміни передують або виникають одночасно з функціональними, а гіпертрофія та кардіосклероз є наслідками дистрофічного стану міокарда. Ураховуючи сучасний рівень знань, можна погодитися з думкою академіка РАМН В.П. Бісяриної (1989) про те, що оцінка міокардіодистрофії як функціональних змін серцевого м'яза не виправдана [26, 27].

Протягом останніх десятиліть інтенсивно розвивається так званий «метаболічний» напрямок, метою якого є теоретичний та прикладний аналіз обмінних процесів різних рівнів. Відомо, що порушення клітинного енергообміну, в основі яких лежить МН, мають широкий спектр клінічних проявів, що залежить від ступеня ураження патологічним процесом різних тканин та органів — від незначного підвищення втомлюваності до тяжких енцефалопатій і поліневропатій, від помірного порушення ритму серця до дилатаційних кардіоміопатій [22, 23, 32, 44]. Усе це визначає необхідність розробки методів лабораторної діагностики вказаних порушень для патогенетичного обгрунтування терапії мітохондріальних захворювань, а також ефективної корекції традиційного лікування багатьох хвороб при індивідуальному зниженні енергетичного фону [44].

Першим етапом діагностики порушень біоенергетики є клінічний аналіз. При цьому особлива увага має приділятися синдромам, що включають комплекс функціональних, неврологічних, кардіологічних, міологічних та інших порушень [44]. Існує значна варіабельність синдромів мітохондріальних захворювань, наявність стертих і прихованих форм разом із нозологічно окресленими й проміжними варіантами. Симптоми патології залежать від переважно ураженого органу або системи організму, від зовнішніх і внутрішніх факторів [30, 42, 44].

Сучасна діагностика мітохондріальної патології потребує використання найскладніших технологій: хроматографії, електронно-оптичного й гістохімічного досліджень біопсійного матеріалу, сцинтиграфії міокарда та ін. [44]. У діагностиці метаболічних порушень міокарда досить поширеними залишаються лабораторні методи дослідження, метою яких є непряма оцінка дефектів у певних ланках метаболізму і, отже, виявлення основного патогенетичного механізму [27, 44].

Найбільш інформативним морфологічним дослідженням мітохондріальних розладів є аналіз біоптату скелетного м'яза, що може подавати сигнали мітохондріального дистресу за допомогою вираженої проліферації мітохондрій та утворення «рваних червоних волокон» (ragged red fibres — RRF) [31, 42, 44]. Останні є структурнозбереженими м'язовими волокнами, але мають аномальні скупчення мітохондрій, завдяки чому специфічно виглядають при деяких гістологічних забарвленнях. RRF вважаються морфологічним проявом недостатності мітохондріальних функцій, маркером мітохондріальної патології та одним із важливих критеріїв її діагностики. Поява RRF відображає певний компенсаторний ефект, тобто значне збільшення кількості органел унаслідок недостатності енергообміну [20, 44].

При морфологічному аналізі біоптату скелетного м'яза в хворих із підозрою на мітохондріальне захворювання, крім виявлення RRF, використовуються й інші методи дослідження, зокрема оцінка активності мітохондріальних ферментів, електронна мікроскопія з аналізом ультраструктури мітохондрій, виявлення таких субстратів як ліпіди, глікоген, солі кальцію [31, 20]. При електронній мікроскопії знаходять зміни, характерні для глибоких пошкоджень мітохондрій: значне накопичення органел під сарколемою; поліморфізм із наявністю великих органел подовженої форми і/або переважання дрібних овальних; дезорганізація архітектоніки та структури крист, їх набухання, фрагментація, втрата; наявність депозитів кальцію, кристалічних включень; лізис органел за участю лізосом, утворення мембранних тілець [14, 42, 44]. У дослідженнях Р.П. Нарцисова і B.C. Сухорукова (2000) отримані дані про вірогідну кореляцію функціональної активності мітохондрій лімфоцитів, що відображає полісистемну МН, із показниками енергетичної дисфункції в скелетному м'язі [42].

Доступними та інформативними для динамічної оцінки інтенсивності аеробних окисних процесів в організмі є цитохімічні тести визначення активності дегідрогеназ та гідролаз лімфоцитів периферичної крові (сукцинатдегідрогенази, лактатдегідрогенази, альфагліцерофосфат дегідрогенази) — кількісний цитохімічний метод, модифікований Р.П. Нарцисовим (1969) [31, 42, 58]. Дані ензими займають ключові позиції в аеробному й анаеробному енергозабезпеченні клітини, а зниження їх активності є маркером мітохондріальної дисфункції. За допомогою цього методу вперше була визначена й науково обгрунтована патогенетична роль мітохондріальних порушень при різноманітних захворюваннях, зокрема енцефаломіопатії, кардіоміопатії, ряду спадкових синдромів, цукровому діабеті, хронічних неспецифічних бронхолегеневих захворюваннях тощо [22, 46, 52].

Сьогодні достатньо вивчено стан енергетичного обміну лімфоцитів у дітей, які часто хворіють, при запальних захворюваннях кишок, хронічному гломерулонефриті, туберозному склерозі, але відсутні дані про дослідження ферментного статусу лімфоцитів при вторинних кардіоміопатіях та хронічних захворюваннях бронхолегеневої системи [8, 44].

Лікування метаболічних розладів — одна зі складних проблем сучасної медицини. Вирішення її часто супроводжується скепсисом з боку більшості лікарів, пов'язаним, зокрема, з відомим ставленням до метаболічної терапії як до чогось неспецифічного, що часто не має чітких патогенетичних обгрунтувань. При цьому доброзичливо сприймається в першу чергу замісна терапія, що компенсує вивчений недолік обмінних процесів [12, 44].

Складність проблеми визначається, зокрема, двома моментами. По-перше, існуюче очікування обов'язкового замісного ефекту при терапії мітохондріальних хвороб; по-друге, недовіра багатьох клінічних біохіміків і фармакологів до можливості легкого введення тих чи інших великих органічних молекул усередину мітохондрії. Так, виключно з подібних теоретичних міркувань, ставлять під сумнів обгрунтованість застосування янтарної кислоти, одного з ключових метаболітів мітохондрій, і вірогідність позитивних ефектів цього препарату [44].

Важливою характеристикою енерготропної терапії є її комплексність, тобто призначення препаратів, які впливають на різні рівні енергетичного метаболізму, що забезпечує синергічну дію. Комплексна терапія, як правило, демонструє більший позитивний ефект порівняно з монотерапією окремими медикаментозними засобами [47]. Основними при МН мають бути препарати, що впливають на рух електронів у дихальному ланцюзі: вітаміни К₁ і К₃, коензим Q10 (убіхінон 10), янтарна кислота, цитохром С; кофактори енергообміну (вітаміни РР, В₁, В₂, ліпоєва кислота, біотин, карнітин, L-карнітин); препарати, що зменшують ступінь лактат-ацидозу (димефосфон); антиоксиданти (вітаміни С, Е) [32, 44, 56]. Високу ефективність застосування терапевтичного комплексу вказаних препаратів при лікуванні генетично детермінованих форм мітохондріальної патології в дітей показано в роботах [22, 28, 32, 62].

У низці праць повідомляється про успішне використання енерготропів, зокрема елькару, у перинатології недоношених дітей [16, 40, 48] і дітей, які народилися з малою масою тіла [10, 11], у немовлят із гіпоксично-ішемічними ураженнями нервової системи [9, 14, 16]. У дослідженнях [9, 16, 35] визначена ефективність метаболічної терапії новонароджених дітей із різноманітними патологічними станами: респіраторним дистрес-синдромом, бронхолегеневою дисплазією, затримкою внутрішньоутробного розвитку, гіпоксично-ішемічними ураженнями ЦНС. Показано, що при транзиторній ішемії міокарда в новонароджених корекція метаболічних порушень досить ефективна і сприяє відновленню процесів енергозабезпечення в міокарді, позитивно впливаючи на діастолічно-систолічну функцію лівого шлуночка й нейрогуморальні механізми регуляції серцевого ритму [11, 35, 49].

Позитивний ефект енерготропних препаратів відмічено при терапії уро- і нефрологічних захворювань, зокрема полікістозу, хвороби де Тоні — Дебре — Фанконі, гематуричної форми гломерулонефриту [30], міхурово-сечовідного рефлюксу [15], обструктивної нефропатії, гідронефрозу [37], гіперактивного сечового міхура [4], тубулоінтерстиціального нефриту [25].

У дослідженнях [13] проведено аналіз залежності функцій імунокомпетентних клітин від стану їх енергообміну в дітей з атопічним дерматитом і зафіксовано позитивні зміни клініко-лабораторних показників (процесу лігандзалежного перерозподілу імуноглобулінових рецепторів В-лімфоцитів) при використанні енергокоригуючих препаратів.

Досвід використання фармакологічної корекції метаболічних порушень при ідіопатичних і мітохондріальних кардіоміопатіях у дітей узагальнено в роботах І.В. Леонтьєвої та співавт. [12] і закордонних учених, зокрема М.E. Pierpont (1989), J. Draasma (1994), E. Helton (2000), L. Winter (2000) [62].

На сьогоднішній день вирішення проблеми нормалізації метаболізму гіпоксичного міокарда спрямоване на оптимізацію використання кисню кардіоміоцитами за допомогою препаратів, що діють на внутрішньоклітинний метаболізм і мають цитопротекторні властивості [1, 19]. Зменшення ступеня оксидативного стресу призводить до менш тяжких ушкоджень мітохондрій, клітинних мембран, інших органел, до більшого сполучення гліколізу з фосфорилюванням, збільшення синтезу АМФ і зменшення рівня апоптозу клітини. Застосування основних метаболічних кардіопротекторів при хронічних формах ішемічної хвороби серця показано в роботах деяких авторів [1, 50]. За даними Л.М. Боярської та співавт. [45], доведено ефективність застосування тіотриазоліну в дітей із різною серцево-судинною патологією.

Відомо, що приховані порушення клітинної енергетики міокарда можуть швидко декомпенсуватися на тлі різних захворювань та ускладнювати перебіг останніх [44]. Раннє виявлення МН необхідне для своєчасного призначення комплексної терапії, що поліпшує стан клітинної енергетики. Це дозволяє покращити функціональний стан міокарда, сприяє підвищенню толерантності до фізичного навантаження, запобігає розвитку серцевої недостатності [27, 34, 44].

Отже, незважаючи на численні дослідження, проблема енергометаболічних порушень міокарда при рецидивуючих та хронічних захворюваннях органів дихання в дітей остаточно не вирішена. У вітчизняній дитячій кардіологічній практиці мітохондріальна недостатність діагностується досить рідко; відсутні критерії диференційованого підходу до обстеження хворих із кардіоміопатіями для виявлення МН; не розроблені шляхи її метаболічної корекції в дітей із хронічною бронхолегеневою патологією. Ці питання вимагають свого вирішення в подальших наукових дослідженнях.