Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

Мобильная версия

Регистрация Забыли пароль?

Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(8) 2007

Вернуться к номеру

Артериальная гипертензия при сахарном диабете: современная лечебная тактика

Авторы: И.И. СМИРНОВ, И.А. ИЛЬЧЕНКО, Н.Н. ШЕМЕНЕВА, Е.Ю. СЕРГЕЕВА, Н.В. ЗАОЗЕРСКАЯ, Харьковская областная клиническая больница, Харьковский государственный медицинский университет

Рубрики: Медицина неотложных состояний, Кардиология, Эндокринология

Разделы: Справочник специалиста

Версия для печати

Сахарный диабет (СД) 2-го типа и артериальная гипертензия (АГ) неотступно следуют друг за другом и приводят к чрезвычайно быстрому развитию ­осложнений со стороны как мелких сосудов почек и сет­чатки, так и крупных сосудов сердца, мозга, перифе­рических сосудов нижних конечностей и др [1]. Повышение артериального давления (АД) обнаруживается у 80 % больных с СД 2-го типа. При сочетании у одного и того же пациента СД и АГ риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) повышается в 2–4 раза, инсульта — в 2–3 раза, полной потери зрения — в 10–25 раз, уремии — в 15–20 раз, гангрены нижних конечностей — в 20 раз [2].

СД ведет к развитию тяжелых, инвалидизирующих осложнений, в основе формирования которых прежде всего лежит поражение сосудов различного калибра — как капилляров и мелких артерий (диабетическая микроангиопатия), так и сосудов среднего и крупного калибра (диабетическая макроангиопатия, представляющая собой более агрессивно протекающий атеросклеротический процесс). Основными «органами-мишенями», чаще всего страдающими при СД, являются глазное дно (в результате чего развивается диабетическая ретинопатия, представляющая собой ведущую причину слепоты в современном обществе), сосуды клубочков почек (формирующаяся при этом диабетическая нефропатия, ведущая к развитию хронической почечной недостаточности, является основной причиной смертности у лиц с СД), а также магистральные сосуды — коронарные сосуды сердца, артерии, участвующие в кровоснабжении головного мозга, и периферические сосуды. Атеросклеротическое поражение сосудов приводит к повышенной заболеваемости сердечно-сосудистой патологией, смерт­ность от которой у пациентов с СД в 2–3 раза превышает аналогичный показатель у лиц, не страдающих этим заболеванием [2].

АГ значительно чаще отмечается у больных СД по сравнению с показателем распространенности гипертензии в общей популяции. Установлено, что повышение АД является одним из важнейших факторов риска развития и прогрессирования диабетических микро- и макроангиопатий, а снижение АД, напротив, приводит к значительному снижению риска формирования указанных осложнений СД. Так, в исследовании UKPDS, явившемся наиболее крупным и важным исследованием в области СД 2-го типа, было установлено, что снижение артериального систолического давления на 10 мм рт.ст. приводит к снижению риска развития осложнений СД на 12 %, смертности, непосредственно обусловленной диабетом, — на 15 %, инфаркта миокарда — на 11 %, микрососудистых осложнений — на 13 %. Таким образом, свое­временное выявление АГ и назначение адекватной терапии рассматривается в настоящее время как одно из важнейших направлений профилактики сердечно-сосудистых и микрососудистых осложнений у пациентов, страдающих СД [3].

Почему же столь стремительно развивается патология перечисленных органов-мишеней при одновременном сосуществовании СД и АГ? Причина заключается в том, что первым слоем клеток, берущих на себя как метаболический, так и гидравлический «удар», является слой клеток эндотелия сосудов. Эти клетки, подвергаясь длительному воздействию гипергликемии и дислипидемии, характерных для СД, а также механическому давлению изнутри вследствие высокого АД, постепенно «выходят из строя», начиная продуцировать факторы, ускоряющие процессы атерогенеза (рис. 1): снижается синтез эндотелиального фактора релаксации сосудов (оксида азота), повышается секреция мощного сосудосуживающего фактора эндотелина-1, активируется экспрессия молекул адгезии, усиливаются агрегация тромбоцитов, окислительный стресс, пролиферация гладкомышечных клеток. Одновременно происходит процесс неферментного гликозилирования белков сосудистой стенки, что приводит к ее утолщению, деформации, потере эластичности и повышению проницаемости для белков, липидов и других компонентов плазмы [8].

Учитывая все перечисленные факторы, ускоряющие развитие сосудистых осложнений при сочетании СД и АГ, Объединенный комитет диабетологов Европы и Американская диабетическая ассоциация установили более жесткие требования к контролю АД при СД. Согласно этим требованиям, уровень АД у больных СД не должен превышать 130/80 мм рт.ст. При этом необходимо поддерживать стабильную компенсацию углеводных нарушений (гликированный гемо­глобин А1с < 7 % (при норме до 6,4 %), гликемия натощак 5,5 ммоль/л и менее, гликемия через 2 ч после еды 8 ммоль/л и менее) и проводить коррекцию липидного обмена: общий холестерин (ХС) £ 4,5 ммоль/л, ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) £ 2,6 ммоль/л, ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) > 1,0 ммоль/л, триглицериды (ТГ) < 1,7 ммоль/л. Только при соблюдении всех трех ­условий (контроль АД, гликемии и липидного обмена) можно ожидать предупреждения или замедления ­развития сосудистой патологии при СД. В реальной жизни достичь целевых значений всех трех факторов риска сердечно-сосудистых осложнений при СД чрезвычайно сложно [5].

Пусковым моментом в развитии любого сосудистого осложнения СД является гипергликемия. При НbА1с < 6,5 % риск развития микро- и макроангиопатий минимален. Однако присоединившаяся АГ ­ускоряет развитие сосудистых осложнений СД даже при достижении оптимального контроля гликемии.


Исследования (UKPDS) показывают, что снижение систолического АД (САД) на 10 мм рт.ст. и диастолического АД (ДАД) на 5 мм рт.ст. достоверно более эффективно снижало риск прогрессирования любого сосудистого осложнения СД, чем снижение НbА1с на 1 %. Это говорит о том, что, если мы хотим не допустить развития осложнений СД, мы должны направить все усилия на достижение идеальной компенсации углеводного обмена. Однако если сосудистые ­осложнения уже есть и им сопутствует АГ, то успех лечения в большей степени зависит от качества контроля АД.

Исследования последних 10–15 лет доказали ведущую роль активации ренин-ангиотензиновой системы (РАС) в развитии АГ и сосудистых осложнений при СД — диабетической нефропатии, ретинопатии, ишемической болезни сердца. Поворотным моментом в переосмыслении значимости этой системы в развитии патологии различных органов явилось обнаружение локальных тканевых РАС, найденных в клетках почек, сердца, мозга, эндотелии сосудов и других тканях. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено, что при СД под воздействием гипергликемии происходит гипер­активация тканевых РАС. При этом секреция ­основного субстрата этой системы — ангиотензина II (АТ II) — тканью почек, сердца, эндотелием сосудов при СД повышается во много раз. В частности, установлено, что локально почечная концентрация АТ II в тысячи раз превышает его содержание в плазме крови. Механизмы патогенного действия АТ II обу­словлены не только его мощным вазоконстрикторным действием, но и пролиферативной, прооксидантной и протромбогенной активностью. Активируя целый комплекс цитокинов, АТ II способствует развитию фиброза и склероза ткани, в которой он локально синтезирован, будь то ткань почек, сердца, сосуды сетчатки или эндотелий сосудов (рис. 2).

Поэтому неудивительно, что в лечении сосудистых осложнений СД, ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности, в лечении АГ и профилактике атеросклероза при СД на первый план выходят препараты, блокирующие РАС. Максимальный органопротективный эффект этих препаратов отмечается у больных СД с диабетической нефропатией [2].

В последние годы в результате проведения как экспериментальных, так и клинических исследований, в том числе крупных рандомизированных многоцентровых, было показано, что ингибирование образования или физиологического действия биологически активного вещества ангиотензина II не только оказывает весьма благоприятное воздействие в плане снижения риска развития микро- и макрососудистых осложнений, но и приводит к уменьшению заболеваемости СД 2-го типа. С целью блокирования активности системы ренин — ангиотензин используются препараты — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) [4].

Ингибиторы АПФ относятся к препаратам первого ряда, применяемым для лечения артериальной гипертензии у больных сахарным диабетом. Установлено, что при терапии больных с помощью этих препаратов отмечается значительное уменьшение заболеваемости инфарктом миокарда, церебральным инсультом, сердечной недостаточностью, что в конечном счете приводит к снижению смертности у пациентов с диабетом. При этом представляется весьма важным подчеркнуть, что ингибиторы АПФ оказывают свое положительное воздействие не только путем непосредственного снижения артериального давления, но, по-видимому, и за счет непосредственного «органопротекторного» эффекта. Так, в исследовании HOPE было установлено, что прием ингибитора АПФ приводил к уменьшению числа всех случаев сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом на 25 %, инфаркта миокарда — на 22 %, инсульта — на 33 %, сердечно-сосудистой смерт­ности — на 37 %, общей смертности — на 24%, необходимости проведения реваскуляризации на коронарных сосудах сердца — на 24 %, развития клинически выраженной нефропатии — на 24 %. Следует особо подчеркнуть, на наш взгляд, то обстоятельство, что у включенных в исследование пациентов не было значительно повышенных показателей АД: среднее значение давления было 142/80 мм рт.ст., а изменение показателей АД в процессе исследования под влиянием гипотензивного лечения было небольшим, что позволяет утверждать, что антигипертензивная терапия с помощью препаратов — ингибиторов АПФ оказывает кардиопротекторное действие не только за счет понижения АД. Результаты этого исследования доказывают необходимость широкого применения антигипертензивной терапии даже у тех пациентов с СД, у которых показатели САД находятся в пределах 130–140 мм рт.ст.


Ингибиторы АПФ особо показаны больным СД, поскольку положительные метаболические свойства этих препаратов — улучшение чувствительности тканей к инсулину, отсутствие отрицательного влияния на углеводный и липидный обмен — выгодно отличают их от ряда других антигипертензивных средств. Особый интерес представляют полученные в исследованиях HOPE, CAPPP данные о том, что длительное использование препаратов — ингибиторов АПФ приводит к достоверному снижению риска развития СД 2-го типа. Так, в уже упомянутом исследовании HOPE было ­установлено, что в группе лиц, получавших ингибитор АПФ, частота развития новых случаев СД 2-го типа снизилась на 34 %. Подобное действие этих препаратов можно, по-видимому, объяснить отмеченным в ряде исследований положительным влиянием блокады образования и действия ангиотензина II на эндотелиальную функцию, чувствительность периферических тканей к инсулину и уменьшением при этом инсулинорезистентности, а также уменьшением оксидативного стресса [4, 6, 7].

Опыт применения первых поколений ИАПФ (каптоприл, эналаприл) показывает, что при длительном (практически постоянном) приеме этих препаратов у части больных отмечается так называемый эффект ­ускользания, т.е. ослабление антигипертензивной актив­ности препаратов. Наиболее вероятным объяснением этого феномена является существование альтернативного, независимого от АПФ пути образования АТ II. Этот путь обеспечивается активностью другого фермента — химазы, которая преобразует АТ I в АТ II, минуя АПФ. Активность химазы очень высока в сердце (80 %), стенке сосуда (70 %) и почках (40 %). Обнаружение этого факта привело исследователей-фармакологов к поиску возможностей блокиро­вать действие АТ II не посредством инактивации АПФ, а путем блокады рецепторов, с которыми связывается этот пептид. Физиологические эффекты АТ II осуществляются через специфические рецепторы, главными из которых являются рецепторы АТ I и АТ II (рис. 3). Если стимуляция АТ I приводит к актива­ции процессов, стимулирующих прогрессирование атеросклеротических изменений ткани (вазоконстрикция, пролиферация и гипертрофия клеток, активация провоспалительных цитокинов), то стимуляция АТ II рецепторов, напротив, активирует антиатерогенные процессы, обеспечивая вазодилатацию, блокаду пролиферации клеток и ремоделирования сосудов. Кроме того, было обнаружено, что при блокаде АТ I рецепторов АТ II избыточно связывается с АТ II рецепторами, что обеспечивает дополнительный ­ангиопротективный эффект [6].

 Таким образом, важной при выборе ИАПФ является возможность блокирования тканевой РАС. Одним из наиболее перспективных и широко применяемых в настоящее время ингибиторов АПФ является представитель III класса — лизиноприл [7].

Основное действие лизиноприла достигается ингибированием плазменного и тканевого АПФ. Выражен­ный эффект 10 мг лизиноприла на плазменную концент­рацию ангиотензина II, активность АПФ, снижение активности ренина плазмы и снижение уровня альдостерона начинается через 2–3 ч и достигает максимальной степени через 6–8 ч. Эффективная доза у больных АГ составляет 5–10 мг. Ингибирование ­лизиноприлом активности АПФ персистирует от 12 до 24 ч.

В соответствии с принятыми рекомендациями оптимальная антигипертензивная терапия должна обеспечивать 24-часовую эффективность при однократном режиме дозирования и сохранять как минимум 50% эффективность остаточного АД к максимальному в конце междозового интервала (показатель Т/Р). Использование препаратов с однократным приемом в сутки при соблюдении требований к продолжительности действия в соответствии с указанным отношением Т/Р имеет, помимо хороших показателей привер­женности больных к лечению, более мягкий и продол­жительный эффект, приводящий к снижению риска внезапной смерти в ранние утренние часы.

Прием пищи не влияет на скорость всасывания лизиноприла, при прекращении лечения лизиноприлом синдром отмены не развивается. В отличие от большинства других ингибиторов АПФ лизиноприл не нуждается в биотрансформации для образования активного вещества и не требует связи с белками плазмы для транспортировки к органам-мишеням.

Поэтому представляло интерес изучение эффективности и безопасности применения препарата, содержащего лизиноприла дигидрат, под торговым на­званием Лоприл («Bosnalijek», Сараево) у больных с СД и АГ. На базе эндокринологического отделения Харьковской областной клинической больницы проведено изучение клинической эффективности и фармако­динамических эффектов этого препарата.

В исследовании участвовало 28 пациентов (18 женщин и 10 мужчин) с СД 2-го типа и АГ II ст., средний возраст которых составил у женщин 54,8 ± 6,2 года, у мужчин — 56,2 ± 7,2 года. У 21 пациента АГ сочеталась с ИБС, стенокардией напряжения 1–2 ФК, у 26 пациентов (16 женщин и 10 мужчин) имели место проявления диабетической ангиопатии в виде диабетической нефропатии — у 16 (5 мужчин и 11 женщин), ретинопатии — у 21 (8 мужчин и 13 женщин), нейропатии — у 22 пациентов (8 мужчин и 14 женщин).

Проводили общеклиническое обследование, измеряли уровень глюкозы в крови, гликозилированного гемоглобина, гликемический и глюкозурический профиль, определяли липидный спектр крови, уровень протеинурии, показатели микроальбуминурии, показатели функционального состояния почек; осуществляли суточное мониторирование АД, ЭКГ, эхокардио­графию.


Антигипертензивную эффективность, переносимость и безопасность препарата Лоприл двукратно оценивали при помощи контроля АД у пациентов, получавших 5–20 мг препарата 1 раз в день в течение 2-недельного периода. Доза препарата титровалась в зависимости от ответной реакции пациента благодаря дозозависимому эффекту Лоприла после начальной дозы в 10 мг, через неделю приема препарата доза повышалась до 15–20 мг в сутки. Средняя доза препарата составила 12,5 мг, максимальная — 20 мг у пациентов с АГ ІІ стадии, СД 2-го типа, с диабетической нефропатией.

При анализе данных суточного мониторирования АД установлено, что через 2 недели терапии среднесуточное, среднедневное САД и ДАД снизилось существенно и достоверно (до лечения САД 177,5 ± 5,9 мм рт.ст. и ДАД 98,6 ± 3,5 мм рт.ст.). В дальнейшем отмечено нарастание антигипертензивного действия препарата. К концу периода лечения среднее значение САД и ДАД у большинства больных соответствовало нормальным показателям (САД 125,3 ± 5,7 мм рт.ст. и ДАД 79,2 ± 2,4 мм рт.ст.). Монотерапия оказалась эффективной у 77 % больных. Лоприл проявил способность надежно контролировать АД в утренние часы. Так, через 2 недели терапии утреннее повышение САД уменьшилось на 41 %, ДАД — на 37 % (рис. 4). Полученные результаты свидетельствуют, что Лоприл является эффективным и безопасным антигипер­тензивным средством. При его применении отмечена положительная динамика практически всех показателей суточного мониторирования АД. Лоприл надежно контролировал как САД, так и ДАД, при этом более чем в 2 раза уменьшилась нагрузка давлением. Нормализовался циркадный ритм АД у больных с его исходным нарушением, нормальный суточный ритм АД не изменятся. Этот факт клинически значим, поскольку у пациентов с недостаточным снижением АД в ночные часы риск возникновения сердечно-сосудистых осложнений в несколько раз выше, чем у больных с нормальным профилем АД.

Наряду со снижением средних показателей АД Лоприл существенно уменьшал его вариабельность, особенно САД, которая до лечения значительно превышала норму. Отмечено выраженное уменьшение под влиянием Лоприла величины утреннего повышения АД и его скорости. Повышение АД в период с 6 до 12 часов является одним из основных факторов, формирующих «утренний всплеск» частоты возникновения инфаркта миокарда, мозгового инсульта, а также внезапной смерти.

По данным биохимического исследования крови не было выявлено существенного влияния Лоприла на показатели уровня глюкозы в крови, в то время как при анализе липидного спектра крови отмечена тенденция к снижению уровней общего холестерина, триглицеридов, что может быть связано с соблюдением гиполипидемической диеты и уменьшением массы тела пациентов.


За период наблюдения не отмечено повышения уровня азотемических показателей, трансаминаз, что свидетельствует об отсутствии токсического эффекта препарата.

В ходе проведенного наблюдения ни в одном из клинических случаев не было отмечено побочных эффектов терапии.

Таким образом, исследование клинической эффективности и переносимости препарата Лоприл демонстрирует существенное и продолжительное антигипертензивное действие, что позволяет применять его 1 раз в сутки в дозе 5–15 мг, тем самым обеспечивая высокий комплайенс терапии. Хорошая переносимость и доступная цена препарата являются важным фактором, повышающим готовность больных к длительному антигипертензивному лечению. Исходя из особенностей фармакокинетики и фармакодинамики, Лоприл приоритетен при сочетании АГ с СД, у лиц с различной степенью выраженности гепатоцеллюлярной недостаточности и хроническими заболеваниями гепатобилиарной системы. Метаболическая нейтральность позволяет рекомендовать Лоприл для лечения пациентов с проявлениями метаболического синдрома и ожирением (гидрофильное вещество).


Список литературы

1. Балаболкин М.И. Сахарный диабет: возможно ли обуздать его распространение и частоту поздних сосудистых осложнений // Тер. архив. — 1993. — 10. — С. 4–9.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. — Москва, 2002.
3. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром, сахарный диабет 2 типа и артериальная гипертензия // Сердце. — 2003. — Т. 2, № 3(9).
4. 1999 WHO-ISH guidelines for the management of hypertension // J. Hypertension. — 1999. — Vol. 11. — P. 905-916.
5. Andersen N., Knudsen S., Poulsen P. еt al. Dual blockade treatment in hypertensive diabetes patients // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2003. — 4 (2). — Р. 96-9.
6. Chodoff L. Lisinopril: a new ACE inhibitor for the treatment of hypertension and congestive heart failure // Mt. Sinai J. Med. — 1990. — Vol. 57. — P. 169-171.
7. EUCLID Study Group. A randomised placebo controlled trial of lisinopril on urinary albumin excretion rate in normotensive insulin-dependent diabetes patients with normoalbuminuria or microalbuminuria // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 1787-1792.

8. Epstein M., Sowers J.R. Diabetes mellitus and hypertension // Hypertension. — 1992. — 19. — Р. 403-418. 


Вернуться к номеру