Журнал «Медицина неотложных состояний» 1(8) 2007
Вернуться к номеру
Селективный антагонист альдостерона Инспра (эплеренон) в лечении больных, перенесших инфаркт миокарда
Авторы: А.Э. БАГРИЙ, Л.В. ЛУКАШЕНКО, В.Г. ЯКОВЕНКО,
Кафедра внутренних болезней и общей практики — семейной медицины Донецкого государственного медицинского университета
Рубрики: Медицина неотложных состояний, Кардиология
Разделы: Справочник специалиста
Версия для печати
Лечение больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ), продолжает оставаться одной из приоритетных задач кардиологии. Постинфарктные пациенты характеризуются повышенным риском развития повторных ИМ, внезапной смерти, сердечной недостаточности, отмечается высокая сердечно-сосудистая и общая летальность. Наиболее высока частота сердечно-сосудистых осложнений в течение первого полугодия после перенесенного ИМ, и особенно в течение первого месяца. Так, в первые 6 месяцев после ИМ развивается более 70 % от общего числа нефатальных сердечно-сосудистых осложнений и регистрируется около 50 % случаев смерти от сердечно-сосудистых причин, а в первый месяц число сердечно-сосудистых осложнений в 10 раз превышает ежемесячное среднее их количество в течение последующего года.
Принципы лечения больных, перенесших ИМ, определяются общепризнанными международными рекомендациями, базирующимися на результатах крупномасштабных рандомизированных контролируемых исследований. За последние годы повысилась осведомленность практикующих врачей — кардиологов и терапевтов широкого профиля о подходах к применению у этих больных таких групп лекарственных препаратов, как антитромботические, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), b-адреноблокаторы (b-АБ), статины. Сейчас на отечественном фармацевтическом рынке появился препарат, который по критериям доказательной медицины заслуживает того, чтобы стать одним из стандартных медикаментозных средств в лечении многих больных в остром периоде ИМ и в постинфарктном периоде. Это селективный антагонист рецепторов альдостерона эплеренон (Инспра), применение которого позволяет замедлить темпы постинфарктного ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и отчетливо улучшить прогноз у данной категории пациентов.
Поскольку использование Инспры представляет достаточно новый в отечественной кардиологической практике лечебный подход при ИМ, нам представилось важным изложить ряд вопросов, относящихся к применению этого препарата, достаточно подробно. В рамках настоящей работы (которая разделена на два отдельных сообщения) мы рассмотрим вопросы постинфарктного ремоделирования ЛЖ, остановимся на обсуждении эффектов альдостерона на сердечно-сосудистую систему, охарактеризуем группу антагонистов альдостерона, более подробно представим данные о препарате Инспра и возможностях его применения. Материал изложен в форме ответов на вопросы, которые могли бы возникнуть в процессе обсуждения этой темы.
Понятия ишемической кардиомиопатии и постинфарктного ремоделирования левого желудочка
Что понимают под термином «ишемическая кардиомиопатия»? Предложенный в 1970 г. G.E. Burch et al., этот термин в последующем получил повсеместное распространение в зарубежной литературе и стал общепризнанным. В течение последнего десятилетия он широко используется также в отечественных медицинских изданиях. Под «ишемической кардиомиопатией» понимают процесс развития у пациента с хронической ишемической болезнью сердца (ИБС) комплекса структурно-функциональных изменений миокарда с последующей дилатацией камер сердца и возникновением сердечной недостаточности. В становлении и прогрессировании ишемической кардиомиопатии важная роль отводится находящимся в тесной взаимной связи процессам постинфарктного рубцевания, постинфарктного ремоделирования, гибернации (hybernation) и «оглушения» (stunning) миокарда. Определенное значение в развитии ишемической кардиомиопатии имеет также феномен ишемической подготовки (ischemic preconditioning), под которым понимают изменения механических и электрофизиологических свойств участка миокарда при повторяющихся эпизодах его ишемизации.
Что такое постинфарктное ремоделирование левого желудочка? Этим понятием обозначают процесс прогрессирующего структурного и функционального переустройства ткани миокарда и камеры ЛЖ, причинно-связанный с наличием участка постинфарктного некроза / рубца, приводящий к нарушению его геометрии, систолической и диастолической дисфункции. Патофизиологические изменения, объединяемые термином «постинфарктное ремоделирование», в наибольшей степени выражены у больных с крупными трансмуральными, особенно передними инфарктами миокарда. Процессы ремоделирования затрагивают участки как самого инфаркта, так и пограничной зоны, гибернированного миокарда, а также неповрежденные отделы миокарда. На тканевом уровне в процессы ремоделирования вовлечены миокардиоциты пограничной зоны и интактных отделов миокарда, эндотелиальные и гладкомышечные клетки интрамуральных коронарных сосудов, фибробласты и коллагеновый матрикс миокарда. Ремоделирование ЛЖ начинается в первые часы ИМ и продолжается длительно (неопределенно долго). В зависимости от промежутка времени от начала ИМ выделяют раннее (с 1-го дня до 3–4-й недели) и позднее (в более отдаленные сроки) ремоделирование. Несмотря на то что процесс постинфарктного ремоделирования отчасти может рассматриваться как репаративный, в значительной степени он представляет собой мальадаптивный процесс; в крупных исследованиях продемонстрировано, что ремоделирование ЛЖ с развитием его дисфункции представляет независимый фактор неблагоприятного прогноза у постинфарктных больных.
Какие изменения претерпевают в процессе ремоделирования миокардиоциты? По данным морфометрических исследований post mortem, через 2–4 дня от начала ИМ наблюдается увеличение миокардиоцитов в размерах как в пограничной зоне, так и в неповрежденном миокарде (с возрастанием их объема на 16–22 % и длины на 11–13 %). Увеличивается также количество миокардиоцитов в поперечном сечении стенки ЛЖ на 32–36 % в пограничной зоне и на 20–24 % — в неповрежденном миокарде. Кроме того, выявляются скольжение миокардиоцитов и их волокон относительно друг друга, нарушение взаимной ориентации миокардиоцитов. На субклеточном уровне регистрируется репликация саркомеров (без изменения их длины) с преимущественно параллельным их расположением.
В более поздние сроки (3–6 недель от начала ИМ) имеет место увеличение степени выраженности перечисленных процессов: объем миокардиоцитов увеличивается в пограничной зоне на 35–80 %, в неповрежденном миокарде — на 15–33 %; их длина в пограничной зоне возрастает на 25–33 %, причем степень выраженности этих изменений выше при более значительной площади ИМ. Также регистрируется скольжение миокардиоцитов и их волокон относительно друг друга с нарушением взаимного расположения. На субклеточном уровне отмечается репликация саркомеров с преимущественным расположением их в ряд.
Как в процессе ремоделирования изменяются интрамиокардиальные мелкие артерии и капилляры? На 3–6-й неделе ИМ выявляется уменьшение плотности капилляров в пограничной зоне на 14 %, в неповрежденном миокарде — на 8 %. Имеет место скольжение капилляров относительно миокардиоцитов. Возможно как увеличение, так и уменьшение размера гладкомышечных клеток стенки сосудов, изменение их взаимного расположения в media, в части сосудов — их миграция в intima с последующей пролиферацией (преимущественно в пограничной зоне). В ряде сообщений продемонстрировано развитие эндотелиальной дисфункции.
Что происходит с фибробластами и процессами фиброзирования миокарда в ходе ремоделирования? В области участка некроза развиваются процессы заместительного фиброзирования. Имеет место активация фибробластов вследствие действия механических (истончение и растяжение стенки) и гуморальных (ангиотензин II, альдостерон) факторов. В пограничной зоне, в зонах гибернированного миокарда, в меньшей степени в интактном миокарде развивается реактивный фиброз (периваскулярный и интерстициальный). Возможно развитие различных нарушений деградации коллагена фибробластами (включая процессы внутриклеточного и внеклеточного лизиса). Так, при избыточном расщеплении коллагена увеличивается податливость миокарда, возрастает степень скольжения миокардиоцитов относительно друг друга, что повышает вероятность развития дилатации камеры ЛЖ. При снижении деградации коллагена возможно формирование полей фиброза в миокарде с увеличением его жесткости и развитием диастолической дисфункции, возрастает также риск развития электрической нестабильности, возникновения нарушений ритма и проводимости.
Чем характеризуется раннее постинфарктное ремоделирование? В сроки от 1 дня до 3–4-й недели после начала ИМ развивается процесс расширения (растяжения) зоны ИМ (для обозначения которого используется термин infarct expansion). Понятием растяжения зоны ИМ обозначают искажение геометрии ЛЖ с истончением и непропорциональной региональной дилатацией инфарцированного сегмента, с увеличением площади поверхности ЛЖ, занимаемой областью некроза. Этот феномен, не связанный с развитием нового ИМ, должен дифференцироваться от распространения ИМ (infarct extension), т.е. увеличения размера ИМ в результате нового, дополнительного некроза миокарда. В исследованиях post mortem у больных, умерших от трансмурального переднего ИМ, продемонстрировано, что 2/3 больных имели истончение и дилатацию инфарцированного региона в течение недели после начала ИМ, причем у 1/3 имело место выраженное растяжение со значительной региональной дилатацией. Было также показано, что у этих больных отсутствовали гистологические доказательства повторных некрозов после исходного ИМ. По данным серийных эхокардиографических, магнитно-резонансно-томографических, позитронно-эмиссионно-томографических исследований, приблизительно у 1/3–2/3 больных с острым трансмуральным передним ИМ выявляется непропорциональная дилатация с трансмуральным истончением инфарцированной зоны, с возрастанием общей окружности ЛЖ в диастолу на 20–25 %. Показано, что пациенты с выраженным растяжением зоны ИМ не имеют более значительного подъема уровней креатинфосфокиназы-МВ, тропонина Т или более высокого класса Killip, но характеризуются значительно более высокой ранней и поздней летальностью. Важная роль в развитии растяжения зоны ИМ отводится артериальной гипертензии (АГ). Так, показано, что среди больных с трансмуральным ИМ при наличии АГ выраженное растяжение зоны ИМ имеет место в 40–66 % случаев, в то время как у подобных пациентов без АГ — лишь в 12–14 %.
Что такое «позднее» ремоделирование?Это процесс прогрессирующей хронической глобальной дилатации ЛЖ (в сроки более 3–4 недель от начала ИМ). Важная роль в развитии глобальной дилатации ЛЖ отводится рассмотренным выше процессам растяжения зоны ИМ. Так, показано, что у больных, имевших значительное растяжение зоны ИМ в периоде раннего ремоделирования, в 4–6 раз чаще отмечается значимая глобальная дилатация ЛЖ в сроки 10–12 месяцев после перенесенного ИМ. В качестве пусковых факторов развития глобальной дилатации ЛЖ рассматривают растяжение и выпячивание зоны ИМ, увеличение размеров участков дискинеза и акинеза, региональную дилатацию и локальную деформацию сегментов ЛЖ. Эти процессы приводят к увеличению рабочей нагрузки на интактный миокард, развитию эксцентрической гипертрофии ЛЖ, увеличению диастолического напряжения его стенок, что служит основой развития глобальной дилатации камеры ЛЖ, изменения его архитектоники (с преобразованием формы из близкой к эллипсоидной в подобную сферической или цилиндрической), усугубляет ишемизацию миокарда. Определенную роль в становлении глобальной дилатации ЛЖ в последние годы отводят процессам локального воспаления (как в пограничной зоне, так и в неповрежденном миокарде).
Какова роль гибернированного миокарда в ремоделировании? Понятием «гибернированный миокард» принято обозначать состояние персистирующего нарушения региональной сократительной способности участка миокарда вследствие гипоперфузии с возможностью полного или частичного восстановления функции после реваскуляризации. В гибернированном миокарде отсутствуют типичные биохимические признаки ишемии (увеличение продукции лактата, повышение уровней креатинкиназы, истощение резерва АТФ), несмотря на значимую гипоперфузию, что связывают с достижением нового уровня регуляции биохимических процессов и механической функции этого участка. Характерно наличие в этой зоне ультраструктурных изменений миокардиоцитов с потерей саркомеров, деформацией ядер, дезорганизацией цитоскелета, нарушением состава сократительных белков. Лишь часть этих процессов является обратимой при реперфузии. Выявляется также апоптоз миокардиоцитов. Участок гибернированного миокарда может подвергаться процессам фиброзирования и растяжения (аналогичного растяжению зоны ИМ), что является существенным фактором ремоделирования ЛЖ.
Какова роль «оглушенного» миокарда в ремоделировании? Термином «оглушенный миокард» определяют транзиторную (обратимую) дисфункцию миокарда, которая персистирует после реперфузии, несмотря на восстановление нормальных или близких к нормальным уровней коронарного кровотока. Нарушение региональной сократимости вследствие «оглушения» сегмента (сегментов) миокарда может приводить к дополнительному увеличению рабочей нагрузки на интактные сегменты и таким образом способствовать ремоделированию ЛЖ. В то же время возможность растяжения участка «оглушенного» миокарда в отличие от гибернированного не доказана.
Какие существуют подходы к предупреждению и замедлению постинфарктного ремоделирования? Эти подходы представлены в табл. 1.
Альдостерон. Его эффекты на сердечно-сосудистую систему
Где в организме образуется альдостерон? Альдостерон является минералокортикоидом, продуцируемым в zona glomerulosa коры надпочечников; в течение последних лет показана также возможность его образования в экстраадренальных тканях, в т.ч. в структурах стенки сосудов и в структурах миокарда. Секреция альдостерона контролируется рядом биологических систем, ведущее место среди которых занимает ренин-ангиотензиновая (при ее активации образование альдостерона возрастает); кроме того, в регуляции образования альдостерона принимают участие системы натрийуретических гормонов, допамина, адренокортикотропного гормона, симпатическая система. Важную роль в контроле темпов секреции альдостерона играют уровни калиемии: даже при небольшом увеличении содержания калия в сыворотке существенно возрастает секреция альдостерона.
2007/ST63/Untitled-1.gif)
В чем состоит влияние альдостерона на водно-электролитный баланс? Благодаря своим эффектам на структуры нефрона альдостерон является важнейшим фактором поддержания водно-электролитного баланса в организме (в первую очередь внутриклеточного объема жидкости и метаболизма калия). В главных клетках, расположенных в дистальных извитых канальцах и в начальном отделе собирательных трубок, альдостерон способствует увеличению реабсорбции ионов натрия. Это приводит к изменению электрохимического градиента между просветом канальца и клеточным цитозолем, что вызывает увеличение диффузии ионов калия и водорода в просвет канальца, возрастание их выведения из организма.
Как альдостерон влияет на процессы коллагенообразования? В течение последних полутора десятилетий были установлены и достаточно подробно изучены также ростстимулирующие эффекты альдостерона на фибробласты (вызывающие их пролиферацию и увеличивающие темпы образования коллагена). Были представлены данные о том, что при длительном (более 3 недель) устойчивом увеличении уровней альдостерона в циркулирующей крови происходит значительное ускорение пролиферации фибробластов с выраженной стимуляцией процессов периваскулярного фиброзирования (включая как крупные, так и средние и мелкие сосуды, в том числе интрамиокардиальные (в предсердиях и желудочках) и другие интраорганные).
Какие еще эффекты альдостерон оказывает на сердечно-сосудистую систему? За последние годы представлены данные о наличии у альдостерона целого комплекса неблагоприятных сердечно-сосудистых эффектов (о части из них пока известно только из экспериментальных работ на животных)* :
— увеличение локального интраваскулярного воспаления;
— увеличение синтеза коллагена фибробластами миокарда;
— увеличение ишемии и некроза миокарда**;
— увеличение уровней ингибитора активатора плазминогена (PAI-1);
— снижение барорефлекторной чувствительности;
— блокирование захвата норадреналина миокардом**, ухудшение параметров вариабельности сердечного ритма, увеличение риска катехоламининдуцированных аритмий;
— увеличение апоптоза миокардиоцитов**;
— увеличение электрического ремоделирования миокарда (сердечная недостаточность (СН), постинфарктные больные).
В настоящее время альдостерон рассматривается как один из важных нейрогуморальных факторов развития так называемого «электрического ремоделирования» миокарда у больных с СН и у постинфарктных пациентов; показано, что он способствует развитию у этих больных нарушений реполяризации и изменениям функции ионных каналов мембраны миокардиоцитов. У больных с ИМ этот процесс развивается уже на ранних этапах (предшествуя изменениям структуры и функции камеры ЛЖ) и является важным механизмом повышения риска возникновения жизнеопасных желудочковых нарушений ритма и внезапной сердечной смерти.
Как осуществляется взаимодействие альдостерона с рецепторами к нему? Рецепторы альдостерона представляют собой специализированные протеиновые структуры, расположенные на мембране или внутри клеток дистальных извитых канальцев нефрона, фибробластах, миокардиоцитах и некоторых других. В настоящее время выделяют два основных варианта действия альдостерона на клетки, обладающие рецепторами к нему (клетки-мишени). Первый из них, так называемый «геномный» («genomic»), связан с действием альдостерона на внутриклеточные рецепторы, приводит к транскрипции ДНК и трансляции эффекторных протеинов; развитие эффекта при этом отсрочено на часы / дни. Второй механизм обозначается как «негеномный» («nongenomic»), он опосредован влиянием альдостерона на мембранные рецепторы (отличающиеся по структуре и функциям от внутриклеточных), этот процесс не требует участия информационной РНК и синтеза белков; развитие эффекта при этом быстрое, в течение нескольких минут после взаимодействия альдостерона с рецептором. Влияние альдостерона на процессы фиброзирования миокарда, как полагают, реализуется в большей степени через «геномный» вариант взаимодействия с рецепторами; в то же время эффекты альдостерона на электрическое ремоделирование миокарда, скорее, связаны с «негеномными» механизмами. Показано, что антагонисты рецепторов альдостерона блокируют как внутриклеточные, так и мембранные рецепторы; особенности этого блокирования остаются предметом изучения.
Какова роль альдостерона при сердечной недостаточности? У больных с СН концентрации альдостерона в плазме значительно возрастают, они могут более чем в 20 раз превосходить его уровни у здоровых лиц. Повышение концентрации альдостерона в плазме при СН является вариантом вторичного гиперальдостеронизма. Его развитие связывают с двумя основными причинами (рис. 1). Первая состоит в увеличении образования альдостерона вследствие избыточного стимулирующего влияния более высоких концентраций ангиотензина II на рецепторы I типа к нему в zona glomerulosa надпочечников и в структурах сосудистой стенки. Вторая причина — уменьшение печеночного клиренса альдостерона из-за снижения перфузии печени и, возможно, других, пока не до конца установленных механизмов.
Альдостерону отводится важное место в развитии и прогрессировании СН. Повышенные концентрации альдостерона способствуют задержке натрия и воды с развитием отеков, увеличению потерь калия и магния, повышению симпатической и снижению парасимпатической активности, нарушению барорецепторной функции, усугублению дисфункции эндотелия, увеличению вазомоторной реактивности и оксидативного стресса. Кроме того, вторичный гиперальдостеронизм при СН является важным фактором, способствующим периваскулярному и интрамиокардиальному фиброзированию, снижению податливости стенки артерий, увеличению темпов ремоделирования камер сердца, повышению жесткости их стенок и, как следствие, развитию и прогрессированию диастолической и систолической дисфункции ЛЖ.
2007/ST63/Untitled-2.gif)
Какова роль альдостерона при постинфарктном ремоделировании ЛЖ? Имеются доказательства как прямого, так и косвенного стимулирующего влияния альдостерона на процессы локального интраваскулярного воспаления в структурах миокарда, интрамиокардиального фиброзирования у больных, перенесших ИМ. Показано, что альдостерон может синтезироваться непосредственно в миокарде. В исследованиях с измерением концентраций альдостерона в плазме крови, полученной из корня аорты и из коронарного синуса при катетеризации больных в острой фазе ИМ, показана активация процесса синтеза альдостерона в миокарде с увеличением активности фермента кардиальной альдостероновой синтазы и со значительным (почти четырехкратным) возрастанием уровней альдостерона. В настоящее время альдостерон рассматривается в качестве одного из ведущих нейрогуморальных факторов, способствующих увеличению темпов постинфарктного ремоделирования ЛЖ, развитию его дилатации и деформации (сферизации), снижению его глобальной и региональной систолической и диастолической функций, стимулированию апоптоза миокардиоцитов, усугублению дисфункции эндотелия, усилению локального интраваскулярного воспаления и интраваскулярного тромбозирования, повышению риска возникновения аритмий. По мнению ряда экспертов (J.N. Cohn, W. Colucci, 2006), многие из патофизиологических процессов в ходе постинфарктного ремоделирования ЛЖ связаны не с эффектами ангиотензина II, как считалось ранее, а с эффектами альдостерона.
Антагонисты альдостерона (антагонисты рецепторов альдостерона)
В чем состоит механизм действия антагонистов рецепторов альдостерона? Он состоит (рис. 1) в конкурентном связывании с внутриклеточными и мембранными рецепторами альдостерона. Такие рецепторы инактивируются, что приводит к блокированию биологических эффектов альдостерона. Клиническая эффективность антагонистов альдостерона (с уменьшением потерь ионов калия и водорода, снижением ростстимулирующих эффектов на фибробласты) более выражена при наличии более высоких концентраций альдостерона в плазме (при СН, ИМ, применении петлевых или тиазидовых диуретиков).
Какие существуют антагонисты альдостерона? Различают неселективный (спиронолактон) и селективный (эплеренон — Инспра) антагонисты рецепторов альдостерона. Первый из них наряду с влиянием собственно на рецепторы альдостерона связывается также с андрогеновыми, прогестероновыми и, в меньшей степени, глюкокортикоидными рецепторами, что может быть причиной развития ряда побочных эффектов (см. ниже); второй достаточно избирательно связывается с рецепторами альдостерона, вследствие чего рассматривается как более безопасный. Некоторые фармакологические свойства этих препаратов представлены в табл. 2.
2007/ST63/Untitled-3.gif)
В чем состоят благоприятные эффекты блокирования рецепторов альдостерона на сердечно-сосудистую систему? В связи с наличием у альдостерона целого комплекса негативных сердечно-сосудистых эффектов (особенно его стимулирующее влияние на фиброзирование миокарда и ремоделирование ЛЖ) обосновано применение антагонистов рецепторов альдостерона для противодействия этим эффектам. Ниже представлены некоторые из благоприятных влияний блокирования рецепторов альдостерона на сердечно-сосудистую систему — кардио- и вазопротекция (адаптировано из J.N. Cohn, W. Colucci, 2006).
Продемонстрированы в экспериментальных работах:
— увеличение NO-зависимой вазодилатации;
— снижение образования супероксида;
— снижение синтеза коллагена фибробластами;
— снижение апоптоза миокардиоцитов;
— снижение активации тромбоцитов;
— снижение депонирования коллагена в неинфарцированных областях миокарда, интерстициального фиброзирования миокарда;
— снижение напряжения стенок левого желудочка;
— снижение уровней норадреналина в плазме;
— снижение электрического ремоделирования миокарда после ИМ.
Продемонстрированы в клинических исследованиях:
— увеличение биодоступности оксида азота (NO);
— снижение уровней проколлагена III типа (маркера сосудистого фиброзирования);
— снижение реактивного интерстициального фиброза миокарда; отсутствие неблагоприятного влияния на растяжение (expansion) участка некроза при ИМ, репаративный (заместительный) фиброз, эффективность формирования рубца;
— снижение массы миокарда, объемов левого желудочка (при артериальной гипертензии, у постинфарктных больных);
— увеличение захвата норадреналина миокардом, улучшение параметров вариабельности сердечного ритма, особенно в утренние часы, снижение риска аритмий;
— увеличение барорефлекторной чувствительности;
— улучшение систолической функции левого желудочка у постинфарктных больных;
— улучшение диастолической функции левого желудочка;
— снижение общей смертности, частоты госпитализаций и риска внезапной сердечной смерти — для больных с тяжелой СН III–IV функциональных классов (спиронолактон — RALES).
— снижение риска общей, сердечно-сосудистой смерти, внезапной сердечной смерти, повторных госпитализаций — для постинфарктных больных с систолической дисфункцией левого желудочка и клиническими проявлениями СН (Инспра — EPHESUS)
Продолжение в следующем номере