Журнал «Здоровье ребенка» 2(2) 2006

Нарушения гемостаза приобретают особую актуальность в неонатологической практике, так как легко усугубляются на фоне физиологической нестабильности системы под влиянием разнообразных патологических процессов. Часто именно нарушение гемостаза определяет прогноз при бактериальных инфекциях и других состояниях. Причины неонатальных расстройств гемостаза достаточно разнообразны, тромбоцитопении занимают среди них не последнее место [2, 4, 5, 8].

Тромбоцитопения (ТП) — общее название группы болезней, характеризующихся геморрагическим синдромом по микроциркуляторному типу. Тромбоцитопения диагностируется при снижении содержания тромбоцитов менее 150 000 в 1 мкл. Клиническим проявлением неонатальной тромбоцитопении (НТ) является гематологический синдром. Однако у некоторых новорожденных при уровне ТП 100 000 мм 3 может не быть клинических признаков. Частота ТП в общей неонатальной популяции мала (приблизительно 0,1% анализов пуповинной крови дают ТП меньше 50 000). В то же время это существенный показатель у детей в отделении интенсивной терапии новорожденных. Согласно литературным данным, частота возникновения ТП составляет 25% у детей, родившихся больными, и 37% — заболевших в неонатальном периоде, причем у половины из них тромбоцитопения сопровождается геморрагическими проявлениями [ 1, 6, 7 ].

В отделении интенсивной терапии у 50% детей с тромбоцитопениями количество тромбоцитов ниже 100 000 в 1 мкл, а у 20% — ниже 50 000 в мкл.

Этиология и патогенез тромбоцитопении (ТП) во многом определяются тем, какой — наследственный или приобретенный — характер носит заболевание. Чаще всего, в том числе и при НТ, наблюдается повышенное разрушение тромбоцитов (95%), обусловленное антителами, механическими проблемами или внутрисосудистым свертыванием. Реже (5%) ТП обусловлены снижением продукции тромбоцитов или имеют смешанный генез [3, 5, 9].

Согласно литературным данным, основной причиной НТ являются инфекционно-воспалительные заболевания — 64,8%, в том числе и внутриутробные (особенно TORCH) инфекции (ВУИ) — 7%. ТП при тяжелых бактериальных инфекциях у новорожденных — очень частое явление; ее выявляют более чем у 50% больных с сепсисом. Она обусловлена сниженной продукцией тромбоцитов, ретикулоэндотелиальной гиперплазией с секвестрацией, угнетением мегакариоцитарного ростка токсинами возбудителя, гиперспленизмом, ДВС-синдромом и повышенным разрушением [1, 6, 7, 9].

Особое место в структуре причин перинатальных тромбоцитопений занимает также перинатальная гипоксия (14%) и иммунные варианты тромбоцитопений.

Классификация тромбоцитопений

Выделяют наследственные и приобретенные формы.

Наследственные:

— врожденный амегакариоцитоз и гипомегакариоцитоз в сочетании с пороками развития (TAR-синдром: ТП + аплазия лучевой кости + дефицит факторов VII и Х);

— хромосомные аберрации (трисомия по 13 и 18 хромосомам);

— тромбоцитопения при неэффективном тромбоцитопоэзе (ингибирование тромбопоэтина);

— тромбоцитолитическая ТП — синдромы Бернара — Сулье, Мея — Хегглина;

— сочетание ТП и тромбоцитопатии — синдром «серых тромбоцитов», синдромы Вискота — Олдрича, Мерфи.

Приобретенные:

— ТП вследствие внутриутробных инфекций;

— ТТ вследствие постнатальных инфекций (ОРВИ, корь, краснуха, ветряная оспа и др.);

— ТП вследствие перинатальной гипоксии;

— идиопатическая тромбоцитопения (ИПТ);

— ТП, связанные с гибелью и укорочением продолжительности жизни тромбоцитов под влиянием антитромбоцитарных антител:

а) аллоиммунные:

— несовместимость по антигенам НРА-1а;

— несовместимость по антигенам НРА-5в;

— наличие антиэритроцитарных антител (анти-А, анти-В, анти-Д);

б) аутоиммунные (аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура);

в) трансиммунные (трансплацентарный перенос антитромбоцитарных антител от матери к плоду);

г) изоиммунные (проникновение через плаценту тромбоцитов плода в организм матери):

— гаптеновые (лекарственно-индуцированные антитела вследствие приема антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, тиазидовых диуретиков, гепарина, дигоксина, ПАСК, гипотиазида);

— синдром массивной гемотрансфузии;

— гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН);

— снижение количества тромбоцитов в крови из-за недостаточного их образования в костном мозге при лейкозе, лучевой болезни, гипоплазии костного мозга, болезни Гоше, Нимана — Пика, мукополисахаридозах;

— ТП вследствие повышенного потребления тромбоцитов в тромбах в агрегатах клеток крови при ДВС-синдроме, гемолитико-уремическом синдроме, болезни Мошковича и т.д.

Основные клинические проявления ТП, несмотря на разные патогенетические механизмы возникновения, однотипны. Это кожные геморрагии (петехиальные высыпания, экхимозы), кровотечения (чаще мелена или ВЖК), могут быть гепатоспленомегалия, желтуха.

Кровотечения обусловлены количественной и качественной недостаточностью тромбоцитарного звена гемостаза. Лабораторная диагностика в решении данной проблемы незаменима, так как у новорожденных дифференциальный диагноз по клиническим проявлениям невозможен.

Диагноз ТП в неонатальной практике в большинстве случаев выставляют по изменениям в гемограмме — ТП, анемия, кратковременный ретикулоцитоз, нарушение длительности кровотечения и ретракции кровяного сгустка.

Особое место в структуре причин перинатальных ТП занимают иммунные формы, требующие серологических методов исследования для проведения четкой дифференциальной диагностики как их вариантов, так и с другими разновидностями ТП.

Иммунные тромбоцитопении развиваются по механизмам, включающим появление антител с различной направленностью: аутоантител к мегакариоцитам или тромбоцитам; аллоантител к тромбоцитам вследствие гемотрансфузий, трансплантации костного мозга, беременности; антител против ауто- или ксеноантигенов, адсорбированных на поверхности тромбоцитов; антител против иммунных комплексов, связанных с тромбоцитами [2, 3, 8]. Иммунные формы тромбоцитопений подразделяют в зависимости от характеристики антитромбоцитарных антител.

Для подтверждения диагноза последних существуют методы выявления антитромбоцитарных антител. Аутоиммунные антитела могут быть только свободно циркулирующими в плазме крови или только фиксированными на аутологичных тромбоцитах, могут встречаться и в совокупности.

Трансиммунные тромбоцитопении (ТТП) встречаются у новорожденных от матерей, страдающих аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, системной красной волчанкой. В основе их патогенеза лежит трансплацентарный перенос материнских антитромбоцитарных антител к плоду. Риск возникновения трансиммунной неонатальной тромбоцитопении достигает 35-75%. Зависимость тяжести трансиммунной неонатальной ТП у новорожденного от степени выраженности заболевания у матери нет. Однако при выраженной болезни Верльгофа у матери риск развития трансиммунной неонатальной ТП у ребенка возрастает. Заболевание протекает в виде трех клинических вариантов.

1. Асимптоматический — при наличии только ТП. Коррелируется без лечения к 3-й неделе жизни.

2. Второй — у новорожденного в первые минуты и часы жизни появляются распространяющиеся петехиальные элементы, реже могут быть легочные, кишечные, почечные кровотечения, ВЧК. Пурпура у детей может высыпать на коже через несколько часов после рождения, но чаще через 2-3 дня. Чем позднее после рождения появилась кровоточивость, тем легче протекает болезнь. Обычно кровоточивость особенно усиливается, когда количество тромбоцитов в периферической крови менее 25 000-30 000 в 1 мкл (критическое число Франка).

3. Поздняя манифестация геморрагического синдрома на 7-20-е сутки жизни. Клинические проявления в виде кожных геморрагий развиваются параллельно снижению ТП. Протекает легко, но характерно длительное волнообразное течение до 2-3-месячного возраста с рецидивами геморрагических высыпаний .

Длительность ТП около 1,5-2 месяцев, но после 2 недель тяжесть геморрагического синдрома (при отсутствии внешних провоцирующих факторов) резко ослабевает.

Диагноз ставится на основании данных анамнеза и обнаружения антитромбоцитарных антител и IgG на поверхности тромбоцитов у матери.

Диагностические критерии трансиммунной ТП

1. Анамнестические: мать страдает аутоиммунной ТПП или СКВ, или медикаментозной аллергией.

2. Клинические: кожный геморрагический синдром в первые минуты, часы жизни, чаще через 2-3 дня. ВЧК, легочные, кишечные кровотечения крайне редко; чем позднее после рождения появляется кровоточивость, тем легче протекает болезнь.

3. Периферическая кровь: выраженная тромбоцитопения, достигающая низких цифр после рождения, держится до 1,5-2 месяцев.

4. Костный мозг: число мегакариоцитов нормальное.

5. Иммунологические: обнаруживаются антитромбоцитарные антитела и IgG на поверхности тромбоцитов у матери.

Клинический пример. Больная Д. перенесла идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру за 3 года до настоящей беременности. На фоне глюкокортикоидной терапии количество тромбоцитов восстановилось до нормы, геморрагий не было. За время беременности количество тромбоцитов в периферической крови не подсчитывалось ни разу, отмечались обширные экхимозы и кровоизлияния в склеры. Во время родов в связи с кровотечением было определено количество тромбоцитов — 53 х 10⁹/л. Масса родившейся девочки Д. — 3450 г, оценка по шкале Апгар — 7-8 баллов. При рождении на коже ребенка повсеместно отмечалась обильная петехиальная сыпь. На 3-и сутки после рождения появилась неврологическая симптоматика, при ультразвуковом исследовании выявлена киста сосудистого сплетения мозга со смещением срединных структур до 3 мм. Кровь в ликворе. Количество тромбоцитов у ребенка в первые сутки жизни — 36 х 10⁹/л.; на 5-е сутки — 94 х 10⁹/л, количество мегакариоцитов в костном мозге — нормальное. При исследовании крови у матери на 5-е сутки после родов выявлена сохраняющаяся тромбоцитопения (92 х 10⁹/л).
Ребенку в течение 10 дней проводилась терапия преднизолоном 2 мг/кг в сутки. Количество тромбоцитов восстановилось до 356 х 10⁹/л, геморрагический синдром не рецидивировал. Ребенок с матерью выписаны домой.

Согласно литературным данным [1, 5, 7], о дной из причин возникновения изоиммунных антитромбоцитарных антител является сенсибилизация матери во время беременности такими антигенами плода, которые у матери отсутствуют. Эти антитела не разрушают собственные тромбоциты матери, а, проникая в циркуляторное русло плода, разрушают его тромбоциты, вызывая тромбоцитопению. Частота неонатальных изоиммунных тромбоцитопений — 1-2 случая на 2-4 тысячи новорожденных. Установлена возможность развития ИТП вследствие конфликта по 8 тромбоцитарным антигенам, но обычно АТРП развивается, когда у матери нет, а плод имеет отцовский PLA₁. Частота PLA₁ -отрицательных лиц в европейской популяции — 2%. Патогенез похож на механизм развития ГБН и выражается в проникновении через плаценту тромбоцитов плода в организм матери, и в случае несовместимости (по антигенной структуре, изоиммунизации) — с последующей реакцией отторжения на соответствующий антиген.

Клинически изоиммунные ТП протекают более тяжело, чем трансиммунные: кожный геморрагический синдром очень обильный, часто сочетается с желудочно-кишечными кровотечениями, гематурией, у 10-15% больных выявляются внутричерепные кровоизлияния, гораздо более выражена и кровоточивость слизистых оболочек. Чем позднее после рождения появилась кровоточивость, тем тяжелее протекает ИТП.

Вероятность развития ИТП у следующего ребенка в семье 75%. Выраженность кровоточивости у следующего будет либо такой же, как у первого, либо больше. Поэтому, если в анамнезе женщины имело место рождение ребенка с изоиммунной неонатальной тромбоцитопенией, то при последующей беременности необходимо определять титр антител к тромбоцитарному антигену PLA₁. Появление их в плазме крови беременных и уменьшение количества тромбоцитов в пуповинной крови плода до 30 000 в 1 мм³ диктуют необходимость введения еженедельно внутрипуповинно (под УЗИ-контролем) иммуноглобулина в разовой дозе 1 г/кг/массы тела ребенка.

Диагноз основан на выявлении антитромбоцитарных антител в сыворотке крови матери, но при нормальном количестве IgG на ее тромбоцитах, агглютинации тромбоцитов ребенка сывороткой крови матери.

Следует подчеркнуть, что, кроме повышенной кровоточивости, у ребенка нет никаких других отклонений от нормы, а значит, заметных гепатомегалии, спленомегалии.

Воспалительные очаги в любых органах, другие гематологические изменения, кроме тромбоцитопении, — аргументы в пользу необходимости исключать другие причины тромбоцитопении.

Диагностические критерии изоиммунной неонатальной ТП

1. Анамнестические: заболевание возникает уже при первой беременности, мать никогда не болела АТП.

2. Клинические: обильный кожный геморрагический синдром, кровоточивость проявляются уже через несколько часов после рождения, характерны кровотечения из ЖКТ, кровоточивость слизистых оболочек, гематурия. В 10-15% случаев отмечаются кровоизлияния в мозг. Чем позднее после рождения появляется кровоточивость, тем тяжелее протекает ИТП.

3. Периферическая кровь: тромбоцитопения возникает сразу после рождения ребенка и держится 2-3 недели, у матери количество тромбоцитов нормальное.

4. Костный мозг: число мегакариоцитов нормальное.

5. Иммунологические: при выяснении антигенной структуры тромбоцитов у матери, отца и ребенка антиген РLА₁ есть только у отца и у ребенка, но отсутствует у матери. Выявление антитромбоцитарных антител в сыворотке крови матери, но при нормальном количестве IgG на ее тромбоцитах, агглютинации тромбоцитов ребенка сывороткой крови матери.

К иммунным тромбоцитопениям относятся и гаптеновые формы вследствие назначения матери во время беременности антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, тиозидовых диуретиков и др.

Второй тип гепариновой тромбоцитопении новорожденных также относят к гаптеновым, поскольку у некоторых новорожденных наряду с потреблением тромбоцитов в состав тромбов образуются неполные антигепариновые антитела, которые фиксируются на тромбоцитах. Комплексы гепарин-антигепариновое антитело-тромбоцит вызывают разрушение последних, нарушают микроциркуляцию и уменьшают коагуляционный потенциал крови.

Следует отметить, что ТП развивается не всегда, даже если ребенок сталкивается с неблагоприятными факторами. Несомненное значение имеют особенности реактивности организма и наличие предрасположенности к данному заболеванию.

Соответствия между количеством тромбоцитов у ребенка и матери нет (у матери может быть нормальным, а антитела есть и они проникают через плаценту).

Следует учитывать возможность развития ТП и нарушение функции тромбоцитов при назначении новорожденному одновременно нескольких препаратов-ингибиторов функции тромбоцитов. К таким относятся парацетамол, карбеницеллин, эуфиллин, фурасемид, курантил, преднизолон, гепарин, антигистаминные препараты, антиоксиданты (витамин Е, К) и др. При необходимости использования у тяжело больного ребенка более 3 ингибиторов функции тромбоцитов, их не следует назначать одновременно, надо «разнести по времени» так, чтобы пиковая концентрация в плазме и максимальный эффект не совпадали.

Лечение проводится комплексное, зависит от анамнеза, патогенеза, степени тяжести геморрагического синдрома.

Основные направления терапии

1. Устранение причины ТП (лечение основного заболевания, прекращение введения препаратов матери или ребенку, вызвавших развитие ТП).

2. Купирование геморрагического синдрома — АКК, дицинон, адроксон, препараты транексамовой кислоты (экзацил, трансамча).

3. Исключить внутримышечные инъекции.

4. При ТП инфекционного генеза с целью коррекции анемии и ТП — эритропоэтонотерапия (эпрекс, рекормон), влияющая не только на эритроидный, но и тромбоцитарный росток кроветворения.

Особенностям ведения иммунных форм

1. Назначение IgG 0,4-1 г/кг в сутки в течение 2-5 дней с целью угнетения образования антител, блокирования активности фагоцитирующих макрофагов.

2. Гормонотерапия только при выраженном геморрагическом синдроме с кровотечениями. Доза 1,5-2 мг/кг в сутки не более 2 недель, так как может быть угнетение тромбопоэза.

3. Кормление детей с иммунными формами ТП (изо- и трансиммунной) заменителями грудного молока в течение 1-2 недель. Прикладывание к груди под контролем тромбоцитов.

4. При тромбоцитопении менее 30 000 в мм³, обусловленной изоиммунизацией, — переливание совместимых антиген-негативных тромбоцитов (используют отмытые материнские тромбоциты).

5. Наблюдение за детьми с иммунными формами ТП в амбулаторных условиях после выписки из стационара. Профилактические прививки на фоне гипосенсибилизирующей терапии не ранее чем через 6-12 месяцев. Противопоказаны живые вирусные вакцины.

Таким образом, несмотря на то что клинические проявления геморрагического синдрома в неонатальном периоде однотипны, причины разнообразны. Их выяснение необходимо для обеспечения адекватного лечения. Коррекция геморрагических и тромбоцитопенических расстройств у новорожденных должна быть индивидуальной в зависимости от ведущего нарушения, выявленного при лабораторном обследовании.