Международный неврологический журнал 7 (29) 2009

Проблема реабилитации больных, перенесших мозговой инсульт, определяется высокой степенью инвалидизации этой категории больных. Уровень инвалидизации после перенесенного инсульта составляет 75–80 %, к исходному уровню социально­бытовой активности и трудовой деятельности возвращается около 15 % пациентов. В мультидисциплинарной системе реабилитации больных, перенесших инсульт, важным звеном является адекватное, патогенетически обоснованное медикаментозное лечение [12, 13].

Объединение усилий фундаментальных нейронаук и клинической неврологии способствовало выявлению каскада патобиохимических процессов при ишемии мозга и разработке эффективных путей защиты мозга от ишемических повреждений. В настоящее время представлена временная последовательность нарушений молекулярно­генетических и функционально­биохимических процессов, обусловленных ишемией. Энергетический дефицит, глутаматная эксайтотоксичность, нарушение кальциевого гомеостаза, лактат­ацидоз, оксидантный стресс, локальное воспаление, апоптоз — это основные звенья ишемического каскада, который формируется в острый период инсульта; отдельные проявления этого каскада характерны и для восстановительного периода инсульта [11].

В восстановительном периоде инсульта отмечается гипоперфузия мозга, изменение метаболических, нейроиммунотрофических процессов, происходит морфофункциональная реорганизация нейроэргических систем, регенеративные процессы [7]. Наличие тесной взаимосвязи начальных и отдаленных последствий ишемии, а также общность их механизмов определяет необходимость проведения нейротрофической терапии и нейропротекции у больных как в острый, так и в восстановительный период инсульта. Для функционально­морфологического и метаболического восстановления ЦНС после инсульта необходима активация как нейротрофических, так и нейропротективных механизмов [2].

Особое внимание в системе реабилитации больных с инсультом отводится препаратам с полимодальным действием. К таким препаратам относится Церебролизин. Церебролизин — нейропептидный препарат с нейропротекторным и нейротрофическим действием. Плейотропные эффекты влияния Церебролизина охватывают многие звенья патогенетической цепи ишемического каскада [11]. Нейропротективное воздействие Церебролизина при ишемии реализуется прежде всего посредством антиоксидантного и антиапоптического эффектов. Механизм нейропротекторной активности Церебролизина связан с нейтрализацией эксайтотоксического действия глутамата и со стабилизирующим действием нейропептидов на специфический ген­транспортер глюкозы через гематоэнцефалический барьер на уровне тРНК. Церебролизин значительно увеличивает зону проницаемости гематоэнцефалического барьера для глюкозы, повышая ее концентрацию в мозговой ткани [18]. Установлено прямое стимулирующее влияние Церебролизина на аэробный энергетический метаболизм и уменьшение содержания лактата [32]. Антиапоптозные эффекты Церебролизина проявляются в ингибировании активации глиальных клеток мозга, торможении апоптоза, стимуляции роста кортикальных нейронов [29], ингибировании кальпаинов, что защищает цитоскелет нейрона [27]. Антиоксидантный эффект Церебролизина обусловлен снижением активности каталазы и супероксиддисмутазы и влиянием на активность глутатион­зависимых ферментов [21]. Церебролизин обладает нейротрофической активностью за счет наличия активных фрагментов цилиарного, глиального нейротрофических факторов, инсулиноподобного фактора роста и влияет на процессы нейрогенеза и созревание нейронов [19]. Стимуляция нейрорегенерации и защита стволовых клеток от апоптоза играют первостепенную роль в процессах нейропластичности, тем самым определяя уровень восстановления в период реабилитации после инсульта [3].

Церебролизин оказывает выраженное нейроиммунотрофическое действие, тем самым снижая развитие воспалительных явлений в ткани и препятствуя гибели нейрональных структур [15]. Под влиянием Церебролизина менее выражены изменения ультраструктур клетки и увеличивается в цитоплазме количество свободных рибосом, полисом, число элементов аппарата Гольджи, наблюдается сохранность митохондрий. Существенную роль в развитии постишемических поражений мозга играют межнейрональные контакты, снижение которых определяет степень выраженности нарушений функции, динамику восстановительного периода и диапазон компенсаторных процессов. При применении Церебролизина остаются более сохранными межнейрональные связи. Нейропротективный и нейротрофический эффект Церебролизина тормозит развитие патофизиологических процессов ишемического каскада, следствием которого и является клиническая эффективность препарата в лечении острой и восстановительной фаз инсульта.

К настоящему времени накоплено большое количество клинических исследований по изучению влияния разных доз (10, 15, 30, 50 мл) на течение острого и восстановительного периодов инсульта. У больных, получавших Церебролизин, отмечаются более высокие показатели когнитивных функций (по MMSE), значительно выше коэффициент по шкале инсульта (NIHHS), активнее идет восстановление мышечной силы, чувствительности, психического состояния. Z. Huffner провел продолжительное наблюдение за больными, получавшими Церебролизин в острый период инсульта, и установил, что у этой категории больных более активно происходило восстановление по таким показателям, как индекс Бартел, шкала общего клинического впечатления CGI и физическая оценка степени гемиплегии (РНА) [23].

Проспективная оценка эффективности восстановления (по Канадской неврологической шкале, индексу Бартел и шкале общего клинического впечатления СGI) у больных инсультом через 3 месяца после лечения Церебролизином свидетельствует об улучшении социальных контактов и параметров физической работоспособности, активации процессов функционального восстановления, особенно у больных, перенесших левосторонний инсульт [20]. Более эффективное влияние Церебролизина на регрессирование неврологического дефицита у больных с левополушарным инсультом отмечено и в исследовании Herrscaft et al. [24]. Лечение больных с левополушарным инсультом Церебролизином привело к статистически значимому улучшению двигательных функций нижних конечностей, уменьшению степени расстройства речи, улучшению общего функционирования и в большей степени независимости от посторонней помощи, улучшению умственной и физической работоспособности, когнитивных функций, а также межличностного общения [29]. У больных, перенесших правополушарный инсульт, статистически значимое улучшение происходило только в отношении приема пищи и независимости от посторонней помощи [22].

Об эффективности Церебролизина в острый период инсульта свидетельствуют и результаты двойного слепого исследования, проведенного D.F. Muresanu [28]. У больных, получавших Церебролизин, статистически достоверно выше была мышечная сила в конечностях, отмечалось более значительное восстановление чувствительности и показателей когнитивных функций (по MMSE).

Анализ влияния большых доз (50,0 мл) Церебролизина у больных инсультом в острый и реабилитационный период показал, что коэффициент улучшения по шкале инсульта (NIHHS) на 3, 11, 28­й день у них статистически достоверно выше, чем в контрольной группе, находящейся на стандартном лечении [31]. Результаты мультицентрового исследования по оценке эффективности применения Церебролизина в дозе 20,0 мл в комплексном лечении ишемического инсульта в острый период свидетельствуют о том, что дополнительная терапия Церебролизином является эффективной и характеризуется более быстрым и полным восстановлением двигательных, речевых функций и общих функциональных возможностей больных [8].

Обобщая результаты многочисленных клинических исследований и учитывая многогранные метаболические эффекты Церебролизина, данные о нейротрофическом, нейромодуляторном и антиоксидантном действии препарата, В.И. Скворцова, D. Volc [11, 30] указывают на целесообразность включения Церебролизина в систему лечения и реабилитации больных, перенесших инсульт.

Цель работы: определение механизмов влияния Церебролизина на функциональное состояние головного мозга у больных, перенесших инсульт, в восстановительном периоде.

Материалы и методы исследования

Комплексное клинико­неврологическое обследование проведено у 24 больных пожилого возраста (средний возраст составил 61,3 ± 2,4 года), перенесших атеротромботический ишемический инсульт, в восстановительный период. Из них пациентов с левополушарным инсультом — 10, с правополушарным — 14.

Больные получали Церебролизин в дозе 10,0 мл в/в капельно в течение 10 дней.

Программа обследования включала: клинико­неврологический осмотр, оценку уровня повседневной активности по шкале Бартел, общеклинические методы обследования; ультразвуковую допплерографию сосудов головы и шеи на приборе EnVisor (Philips) с определением линейной систолической (ЛССК) и диастолической (ЛДСК) скоростей кровотока, индекса резистентности сосудистой стенки (Ri) и пульсаторного индекса (Pi); анализ биоэлектрической активности головного мозга на 16­канальном электроэнцефалографе Neurofax EEG­1100 (Nihon Kohden, Япония). Обследование проводилось до лечения Церебролизином и после него.

Результаты и обсуждение

У больных, перенесших ишемический инсульт, курсовой прием Церебролизина улучшает мозговое кровообращение, и этот гемодинамический эффект более выражен у больных с локализацией инсульта в левой гемисфере (рис. 1). У больных с левополушарным инсультом статистически достоверно увеличивается ЛССК в экстра­ и интракраниальных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов пораженного и интактного полушарий. Максимальное увеличение ЛССК характерно для средней мозговой артерии (СМА) пораженного и интактного полушарий. У данных больных также статистически достоверно снижается периферическое сопротивление в правой (с 0,89 ± 0,02 до 0,81 ± 0,02 после лечения Церебролизином) и левой (с 0,88 ± 0,02 до 0,79 ± 0,02 после приема Церебролизина) задней мозговой артерии (ЗМА). У больных с локализацией инсульта в правом полушарии увеличивается ЛССК в правой внутренней сонной артерии, позвоночной артерии, СМА и ЗМА и левой СМА, ЗМА, а также в бедренной артерии. Отмечается тенденция к снижению периферического сопротивления в отдельных сосудах каротидного бассейна. Степень увеличения ЛССК у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии выше, чем у больных с правополушарным инсультом.

Таким образом, у больных, перенесших ишемический инсульт, Церебролизин улучшает церебральную гемодинамику, о чем свидетельствует увеличение ЛССК в сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов. У больных с локализацией ишемического инсульта в левой гемисфере увеличение ЛССК отмечается в экстра­ и интракраниальных сосудах пораженного и интактного полушарий, у больных с правополушарным инсультом — в экстракраниальных сосудах только пораженного полушария и в интракраниальных сосудах обоих полушарий.

Анализ изменений структуры ЭЭГ под влиянием Церебролизина у больных, перенесших инсульт, с учетом полушарной локализации ишемического очага, показал наличие полушарных особенностей этих изменений. На рис. 2 отображена направленность статистически достоверных изменений интенсивности основных ритмов ЭЭГ до и после курсового приема Церебролизина у больных с локализацией инсульта в правом и левом полушарии.

Согласно представленным данным, у больных с локализацией инсульта в левой гемисфере статистически достоверно уменьшается в определенных областях пораженного и интактного полушарий интенсивность в диапазоне медленных ритмов и наиболее выраженно — в диапазоне ­ритма. Так, в лобных областях двух полушарий снижается интенсивность в диапазоне ­ритма.

Снижение интенсивности в диапазоне ­ритма отмечается почти во всех областях пораженного и в затылочных и лобных областях интактного полушария. Обращает на себя внимание тот факт, что под влиянием Церебролизина уменьшается интенсивность в диапазоне 1­ритма во всех областях двух полушарий на фоне увеличения интенсивности в диапазоне 2­ритма в пораженном полушарии в центральных и височных областях и в лобных областях интактного полушария. Статистически достоверно увеличивается интенсивность только в диапазоне 1­ритма в лобных областях интактного и пораженного полушарий.

Динамика частоты ­ритма до и после лечения Церебролизином свидетельствует об увеличении частоты в 2 полушариях: в пораженном во всех областях мозга и в интактном в лобных, центральных и затылочных областях, что говорит о десинхронизирующем эффекте Церебролизина у больных с локализацией инсульта в левом полушарии (табл. 1).

Анализ ЭЭГ под влиянием Церебролизина показал, что для больных с локализацией очага в правом полушарии тип изменений ЭЭГ характеризуется увеличением интенсивности в диапазоне медленных ритмов, особенно ­ритма. Так, в лобной, затылочной и височной областях двух полушарий увеличивается интенсивность ­ритма в пораженном полушарии в центральной области, и увеличивается интенсивность ­ритма в центральной и затылочной областях пораженного полушария на фоне некоторого снижения интенсивности в височной области интактного полушария. У больных с локализацией ишемического очага в правом полушарии увеличивается интенсивность в диапазоне 1­ритма в лобной и затылочной областях двух полушарий и в центральной области пораженного полушария на фоне снижения частоты ­ритма в лобных, центральных областях двух полушарий и в затылочной области пораженного (рис. 2, табл. 1). У больных с правополушарной локализацией инсульта под влиянием Церебролизина снижается интенсивность в диапазоне 1­ритма в лобных, височных областях двух полушарий и в затылочной области пораженного и 2­ритма в лобных, центральных областях как интактного, так и пораженного полушария.

Таким образом, у больных, перенесших инсульт, тип профиля ЭЭГ под влиянием Церебролизина определяется полушарной локализацией инсульта.

Анализ соотношения суммарной полушарной интенсивности основных ритмов ЭЭГ до и после курсового лечения Церебролизином позволил представить интегрированные профили влияния Церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга в пораженном и интактном полушарии у больных, перенесших инсульт (рис. 3, 4).

В пораженном полушарии у больных с локализацией инсульта в правом полушарии под влиянием Церебролизина увеличивается интенсивность в диапазоне ­ и 1­ритма и уменьшается в диапазоне ­ритма. У больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии снижается интенсивность в диапазоне ­, ­ и 1­ритма в интактном полушарии; при правополушарном инсульте увеличивается интенсивность в диапазоне ­, ­ и 1­ритма, при левополушарном — снижается интенсивность в диапазоне ­, ­ и 1­ритма и увеличивается в диапазоне 2­ритма. Таким образом, тип и направление влияния Церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга различаются у больных с право­ и левополушарной локализацией инсульта.

Следует заметить, что и другие исследователи отмечали наличие полушарных особенностей влияния Церебролизина на клинико­неврологические показатели и биоэлектрическую активность головного мозга. Н. Herrschaft [24] отмечал, что в острый период инсульта Церебролизин вызывает более выраженные положительные влияния на динамику очаговых неврологических симптомов у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии.

G.S. Barolin, S. Koppi [17] проанализировали эффективность применения больших доз Церебролизина (50 мл в сутки) у больных с ишемическим инсультом в острый и ранний восстановительный период заболевания и также указали на полушарные особенности его действия. У больных с левополушарным инсультом Церебролизин более выраженно улучшал восстановление двигательных, речевых функций, способствовал активизации бытовых и социальных навыков, у правополушарных больных преимущественно влиял на когнитивные процессы.

Полушарные особенности действия Церебролизина были отмечены и в работе А.Б. Гехт [1]. Под влиянием 10,0 мл Церебролизина (в течение 3 недель) более интенсивное регрессирование неврологической симптоматики (степень пареза, тонус мышц, речевые, координаторно­двигательные нарушения) также наблюдалось у больных с локализацией ишемического очага в левом полушарии. Тип ЭЭГ­реорганизации при левополушарном инсульте характеризовался снижением мощности в диапазоне ­, ­ и ­ритма в пораженном полушарии и уменьшением межполушарной асимметрии. У больных с инсультом в правом полушарии выявлено статистически достоверное увеличение мощности спектра ­ и ­ритма при отсутствии значимых изменений других форм биоэлектрической активности головного мозга. В связи с тем, что подобная ЭЭГ­динамика, рассматриваемая как неблагоприятная, сопровождалась улучшением клинических и других нейрофизиологических параметров, авторы предложили этот тип изменений ЭЭГ у больных с правополушарным инсультом считать особой формой перестройки паттерна биоэлектрической активности мозга и «как отражение изменений церебрального метаболизма вследствие нейрорегуляторного и нейротрофического действия препарата» [1]. Под влиянием Церебролизина отмечались аналогичные изменения медленноволновой биоэлектрической активности, которые также сопровождались улучшением состояния больного. У больных с ишемическим инсультом в правом полушарии Церебролизин в дозе 20,0 мл увеличивает мощность в ­диапазоне и вызывает некоторое возрастание ­активности в пораженном полушарии [1].

Проводился структурный анализ особенностей действия Церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга у больных с нарушением мозгового кровообращения в острый период [9]. Выделены 3 типа ЭЭГ­реакций на фармакологическое воздействие Церебролизина. Полагают, что тип ЭЭГ­реакций на Церебролизин у больных инсультом в большей мере зависит от «степени морфоструктурных изменений ЦНС при инсульте и уровня нарушения взаимодействия различных «этажей» подкорковых образований, так как фармакологические эффекты препарата максимально реализуются именно в пораженных структурах (ткани) головного мозга (или в областях поражения ЦНС)». Предложено определять оптимальную терапевтическую дозу Церебролизина для больных инсультом не только с учетом исходной степени неврологического дефицита, но и по данным нейрофизиологического мониторинга, применяя метод интегрального количественного анализа ЭЭГ­паттерна в оценке типа реакции ЦНС на Церебролизин. Возможно, проведение анализа ЭЭГ­паттернов у больных с учетом не только степени нарушения сознания, но и полушарной локализации инсульта позволило бы определить некоторые механизмы формирования полушарных особенностей действия Церебролизина у больных инсультом. Факт полушарных особенностей влияния Церебролизина на структуру биоэлектрической активности головного мозга у больных инсультом отмечен и другими исследователями. Базируясь на данных о функционально­биохимической асимметрии головного мозга и полушарных клинико­неврологических особенностях течения инсульта, обсудим возможные механизмы различных типов ЭЭГ у больных инсультом под влиянием Церебролизина. Определяющую роль в полушарных особенностях ЭЭГ­реакции на Церебролизин играет различная функционально­биохимическая связь правого и левого полушарий со стволовыми структурами мозга. Установлено, что у левого полушария более жесткие связи с ретикулярной формацией, у правого — с диэнцефальными и лимбическими структурами [4, 5].

Для больных инсультом характерны также взаимосвязи различной степени между изменениями ЭЭГ и клиническим состоянием по шкале NIHSS в зависимости от полушарной локализации ишемического очага. У больных с инфарктом мозга в правом полушарии отмечается статистически достоверная корреляция между клинической характеристикой и мощностью в диапазоне ­активности (r = –0,45) в пораженном полушарии и в диапазоне ­ритма в обоих полушариях (r = 0,63 и r = –0,68 соответственно). У больных с очагом в левом полушарии клиническая характеристика коррелирует с мощностью ­ (r = –0,45 и r = –0,37) и ­ритма (r = 0,59 и r = 0,40) в обоих полушариях. Таким образом, у больных с локализацией очага в правом и левом полушарии наблюдаются различные взаимосвязи показателей интенсивности в диапазоне отдельных ритмов ЭЭГ с тяжестью клинического состояния [14].

У больных, перенесших инсульт, отмечаются полушарные различия интегральных индексов мощности ритмов, характеризующих структуру ЭЭГ в целом. При активации мозга больше выражено увеличение индекса в левом полушарии, чем в правом. У больных с левополушарным инсультом активнее происходит и восстановление спектрально­мощностных показателей ЭЭГ по сравнению с пациентами с правополушарным инсультом [10].

Инсульт вызывает изменения метаболизма и сопровождается реорганизацией межполушарных взаимосвязей. У больных с правополушарным инсультом более выражены изменения метаболизма мозга и внутриполушарных взаимосвязей, что также может влиять на формирование полушарных ЭЭГ­реакций на различные фармакологические препараты [6].

В формировании полушарных особенностей внутриполушарных и межсистемных взаимосвязей электрогенеза мозга важен и биохимический аспект. В настоящее время по содержанию многих нейромедиаторов и активности метаболизма установлена полушарная асимметрия. Так, уровни N­ацетиласпартата, холина, инозитола выше в правом таламусе, пейсмейкере ­ритма, а содержание норадреналина — в левом таламусе. Биохимическая асимметрия характерна и для коры в целом. В коре правого полушария больше содержится ГАМК, серотонина, выше активность ферментов (КОМТ­ацетилтрансферазы, МАО) [16, 26], а в левом гипоталамусе выше содержание норадреналина [25]. Итак, механизмы действия Церебролизина на ЦНС в значительной степени обусловлены влиянием на нейротрофические процессы и нейромедиаторные системы. Наличие функционально­биохимической асимметрии мозга и более выраженная реорганизация межполушарных взаимосвязей у больных с правополушарным инсультом определяют различные типы ЭЭГ­реакции на Церебролизин у больных с право­ и левополушарным инсультом.

Таким образом, различная связь правого и левого полушария со стволовыми структурами мозга, наличие нейробиохимической и метаболической асимметрии, с одной стороны, и влияние Церебролизина на нейротрофические процессы и нейромедиаторные системы — с другой, дают основание полагать, что функционально­биохимическая асимметрия определяет полушарные особенности биоэнергетического и гемодинамического влияния Церебролизина у больных инсультом. Более гармоничное влияние Церебролизина на биоэлектрическую активность головного мозга и церебральную гемодинамику у больных с локализацией инсульта в левой гемисфере обусловлено тем, что у этой категории больных по сравнению с больными с правополушарным инсультом менее выражены нарушения метаболизма и мозгового кровообращения.

Выводы

1. У больных, перенесших ишемический инсульт, Церебролизин улучшает церебральную гемодинамику как в экстра­, так и в интракраниальных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов пораженного и интактного полушария.

2. Тип изменений структуры ЭЭГ у больных инсультом под влиянием Церебролизина определяется полушарной локализацией ишемического очага.

3. У больных с локализацией инсульта в правой геми­сфере изменения биоэлектрической активности головного мозга под влиянием Церебролизина характеризуются увеличением интенсивности в диапазоне ­ и 1­ритмов в двух полушариях на фоне снижения интенсивности в диапазоне ­ритма в пораженном полушарии и некоторого снижения частоты ­ритма.

4. У больных с левополушарным инсультом Церебролизин снижает интенсивность в диапазоне ­ и ­ритмов в двух полушариях и повышает частоту ­ритма.

5. Церебролизин оказывает более выраженное гармонизирующее влияние на структуру биоэлектрической активности головного мозга у больных с локализацией инсульта в левом полушарии, что в определенной степени обусловлено как нейробиохимической асимметрией мозга, так и особенностями постинсультной полушарной реорганизации метаболизма и церебральной гемодинамики у этой категории больных.

6. Положительное влияние Церебролизина на церебральную гемодинамику и биоэлектрическую активность головного мозга у больных, перенесших ишемический инсульт, дает основания рекомендовать включение Церебролизина в комплексную систему реабилитации этой категории больных.