Международный неврологический журнал 8 (30) 2009

Подходит ли современная западная модель научных исследований — испытание лекарственных средств на животных — для изучения лекарств, давно применяемых человеком?

Введение

В доказательной медицине подчеркивается важность проведения прикладных клинических исследований у человека. Вместе с тем при научных испытаниях в области народной китайской медицины (НКМ) до настоящего времени использовался подход, базирующийся на изучении основных и промежуточных механизмов действия. Несмотря на огромные усилия и некоторые успехи, как в случае акупунктуры, не были найдены ответы на большинство вопросов в области НКМ, например о природе болезни. Как указывает Ling: «С начала 90­х годов поиск природы болезни шел по нисходящей спирали. Все ожидания открытий оказались иллюзией. Во всей области исследований в НКМ сегодня царит замешательство. Фундаментальные исследования приостановлены. Что пошло не так? Куда нам следует идти?» В данной статье рекомендуется пересмотреть приоритеты научных исследований в области НКМ и предлагается стратегия, основанная на оценке эффективности.

Два возможных подхода к исследованиям

При подходе, основанном на изучении механизмов действия, преимущественно ведут поиск молекулярных, клеточных и фармакологических характеристик лекарственных средств НКМ. При этом стремятся выявить активные вещества лекарственных растений и изучить их механизм действия. Такой стратегии способствуют: представления об отсутствии необходимости проводить оценку лекарств НКМ, процветание фундаментальной медицины и биологии, имеющиеся модели разработки лекарственных средств в традиционной (академической) медицине. Поскольку цель многих исследований в НКМ состоит в разработке новых лекарственных средств, считается, что для этого подходит модель, используемая академической медициной при планировании и разработке таких лекарств, как, например, применяемые в онкологии. При этом соблюдают 3 важных условия. Во­первых, будущий препарат должен содержать одно активное химическое соединение или комбинацию известных действующих веществ. Во­вторых, по этическим соображениям оценка безопасности и эффективности должна начинаться с испытаний in vitro и экспериментов на животных. В­третьих, перед проведением полной оценки в испытаниях на людях необходимо выяснить фармакологические свойства и механизм действия лекарственного средства. Использование такой модели принесло успех в современной традиционной медицине, и модель легкодоступна для использования в НКМ.

Однако лекарственные средства НКМ применяются давно, поэтому при их изучении лучше начинать с оценки эффективности в рандомизированных клинических испытаниях (РКИ) у человека. Под эффективностью понимают свойство лекарственного препарата приносить больше пользы, чем вреда, и, что наиболее важно, — при любом медицинском вмешательстве. При подходе, основанном на изучении эффективности, тоже важны исследования механизмов и активных веществ, но их следует проводить уже после подтверждения эффективности.

Почему необходим подход на основе оценки эффективности?

Исследования по оценке эффективности незамедлительно скажутся на лечении больных независимо от того, положительный будет результат испытаний или отрицательный: если лекарство оказалось эффективным, то его применение принесет пользу пациентам; если эффективность отсутствует, то отказ от его использования поможет сократить расходы на лечение. Кроме того, такие испытания помогут избежать проведения ненужных фундаментальных исследований неэффективных вмешательств.

Даже если препарат эффективен, не всегда можно сразу же определить механизм действия и его активные вещества. Особенно это касается фитопрепаратов, содержащих много соединений. Часто трудно прогнозировать успех научных исследований. Однако нет необходимости в ожидании такого успеха. Отсутствие данных о механизмах действия и действующих веществах не должно препятствовать применению эффективных средств лечения. Многие мощные лекарственные средства, например пенициллин или противооспенная вакцина, стали широко применяться задолго до определения механизмов их действия. От неэффективных лекарственных средств отказываются независимо от того, установлен механизм их действия или нет.

Представления о механизмах действия на самом деле являются только теорией, и они меняются со временем, по мере углубления наших знаний. Как вакцина на основе вируса коровьей оспы могла предотвратить заболевание натуральной оспой? Сегодня ответ на этот вопрос отличается от объяснений, которые давали 200 лет тому назад. Некоторые даже возражают против необдуманного поиска сложных моделей для объяснения механизма действия: любой хороший эмпирик может подтвердить, что убедительные доказательства трудно получить и что человеческий ум может придумать теорию для подтверждения любых представлений или наблюдений.

Основная ценность медицинских теорий состоит в том, что они успешно направляют медицинскую практику и генерируют разработку эффективных вмешательств. Таким образом, демонстрация эффективности является лучшей эмпирической проверкой теорий, которые лежат в основе НКМ. Новые и пересмотренные теории НКМ станут убедительнее, если будут опираться на лекарственные средства с подтвержденной эффективностью.

В качестве доказательств эффективности лекарств НКМ часто приводят долгую историю: традиции их применения, популярность и прочее. Некоторые средства НКМ, безусловно, эффективны (например, антималярийное средство артемизинин, получаемое из артемизии, по­китайски Qinghao), но это не означает, что к ним можно отнести и остальные лекарства. РКИ являются наиболее надежным методом оценки эффективности любых лекарственных препаратов.

Этично ли исследовать лекарства НКМ сначала на человеке? Эти лекарственные препараты применяли в течение тысячелетий. В регионах, где НКМ официально признана, такие препараты будут продолжать использовать независимо от того, прошли они испытания или нет. РКИ просто являются систематическим применением лекарственного средства с точно поставленной целью исследования. При определении того, какие и в каком объеме необходимо проводить фундаментальные исследования, позволяющие начать РКИ лекарств НКМ, важно учитывать, что задержка начала таких испытаний обусловлена требуемым  объемом фундаментальных исследований и что неэтично не проводить или откладывать РКИ широко применяемых лекарств, эффективность которых точно не установлена.

Трудности в проведении клинических испытаний лекарств НКМ

Проведено немного РКИ лекарственных средств НКМ, к тому же большинство из них были низкого методологического качества. Отчасти такая ситуация обусловлена методологическими трудностями, например связанными с планированием и проведением слепых плацебо­контролируемых испытаний средств, применяемых с использованием индивидуального подхода. Необходимо расмотреть и другие важнейшие аспекты.

Несопоставимость

НКМ и традиционная медицина возникли на основе различных мировоззрений: истоки первой — древнекитайская философия, а второй — древнегреческая и древнеримская медицина. Приведем старую буддийскую историю, в которой несколько слепых пытались узнать, как выглядит слон. Человек, потрогавший ногу слона, представил его в виде столба, а слепой, ухватившийся за хвост, подумал, что слон подобен веревке. Традиционная медицина может видеть только «ногу», а НКМ — только «хвост». Одна и та же болезнь предстает в виде разных проблем в двух системах медицинских знаний. Например, в НКМ артериальная гипертензия представлена в виде нескольких различных синдромов (например, гань ян шан кан — Gan Yang Shang Kang — преобладание ян «печени») и нет необходимости учитывать кровяное давление как для постановки диагноза, так и для оценки того, снизилась или повысилась выраженность симптомокомплекса.

Означает ли такая несопоставимость, что НКМ можно оценивать только в рамках ее собственной парадигмы, но не посредством стандартов традиционной медицины (в особенности тех, которые используются в диагностике и оценке исходов), и что в академической медицине не могут понять и принять НКМ? Продолжим буддийскую историю: если слон уйдет, то все слепцы согласятся, что его больше нет. Само существование слона важно для того, чтобы сделать какой­либо вывод. Если две системы медицины выделяют и лечат одно и то же основное заболевание различным образом и человек излечивается с помощью любой из этих систем, то заболевание «уходит» независимо от применяемого метода. Это свидетельствует о том, что НКМ можно оценивать по исходам, определяемым в обеих медицинских системах, особенно если человека можно излечить от определенной болезни.

Чтобы разрешить проблему несопоставимости при диагностике, пациентов для клинических испытаний средств НКМ можно набирать в исследование двумя способами. Первый способ: больных с одним синдромом в рамках НКМ можно включать в исследование из числа пациентов с определенным заболеванием в рамках традиционной медицины. В таком испытании можно проводить оценку лекарства НКМ, и обобщение результатов будет обоснованным, но группа пациентов, удовлетворяющих критериям включения, будет небольшой и их тяжело отобрать для участия в испытании. Второй способ: можно отобрать в исследование больных с одним заболеванием в рамках традиционной медицины, независимо от наличия у них диагноза в рамках НКМ. Пациентов, отвечающих критериям включения в испытание, будет много, но им необходимо будет назначать разные лекарства НКМ. Многие современные испытания лекарств НКМ относятся к данной категории. В таких исследованиях можно продемонстрировать эффективность, но трудно обобщить результаты по каждому лекарству НКМ, если испытание недостаточно большое для того, чтобы можно было провести анализ подгрупп.

Индивидуализированное лечение

Некоторыми исследователями выдвигалось возражение, что поскольку лечение в НКМ индивидуализировано, то РКИ нельзя применять, так как подобные испытания требуют участия сходных пациентов, которым необходимо сходное лечение. Такое возражение не ново. 40 лет тому назад сэр Остин Бредфорд Хилл заметил: «Самой распространенной и самой глупой критикой статистического подхода в медицине является мнение, что люди слишком разные для того, чтобы можно было выявить различия, присущие лекарству в контролируемых клинических испытаниях». Он возражает своим оппонентам: «Если пациент уникален, то как можно найти основания для лечения, исходя из наблюдений за пациентами, сделанных ранее?»

Можно ли в НКМ выявить сходных пациентов, которым необходимо сходное лечение, и изучать их в клинических испытаниях? Верно, что ни один больной не идентичен другому. Однако важным является то, влияет ли такое различие на эффективность лекарства. В НКМ, как и в традиционной медицине, имеется ограниченное количество «синдромов» (состояние болезни у человека в определенное время, которое определяет выбор лечения), и, вероятно, к распространенным синдромам относится несколько сотен из них. В НКМ допустимо назначать пациентам с одним синдромом сходное лечение.

Например, для лечения больных с определенным синдромом применяются фитопрепараты классического состава и разработаны патентованные лекарства, такие как Liu Wei Di Huang Wan при дефиците инь «почек». Часто недостаточно убедительных данных для большей индивидуализации лечения, чем назначение препаратов стандартного состава. Кроме того, одно и то же лекарство НКМ часто назначают пациентам с одним заболеванием, независимо от имеющегося синдрома. Поэтому будет необоснованным отказываться от преимуществ РКИ при оценке лекарств НКМ, поскольку это будет означать отказ от научных принципов индукции и причинности.

Несмотря на приведенные доводы, можно планировать слепые РКИ индивидуально подбираемых лечебных средств в НКМ. В таких исследованиях врач может проконсультировать каждого пациента и назначить фитопрепараты, наиболее подходящие для данного больного. Затем пациента методом рандомизации могут определить в группу, в которой больные принимают или исследуемое средство растительного происхождения, назначенное врачом, или плацебо в виде фитопрепарата. Растения для плацебо должны выбирать опытные врачи в области НКМ для полной уверенности в крайне низкой вероятности того, что плацебо растительного происхождения будет оказывать сходные эффекты. Затем растения, используемые для исследуемого средства или для плацебо, можно приготовить в виде одинаковой готовой лекарственной формы (например, раствора) или измельченных растений, упакованных в марлевые мешочки, которые дома пациенты, не открывая, заливают водой.

В то же время эффективность индивидуализированных методов лечения определяется двумя факторами — собственно лечением и компетенцией лечащего врача. В связи с этим при клинических испытаниях индивидуально подбираемых лекарственных средств могут возникать проблемы в отношении объяснения полученных результатов и их использования в практических целях. Следовательно, имеется вероятность того, что эффективность фитопрепарата, продемонстрированная в исследовании, может не воспроизводиться при его применении другими врачами, и отсутствие эффективности скорее можно объяснить недостаточным опытом врача, а не особенностями препарата. Такие же проблемы имеются и при проведении кластерных клинических испытаний, в которых методом рандомизации пациентов распределяют по группам, которые ведут специалисты в области НКМ или традиционной медицины, а также допускается, что врачи могут использовать индивидуальный подход.

Отношение к оценке лекарственных препаратов

В социальных исследованиях «одной из самых больших методологических ошибок последнего столетия... было убеждение, что наука — это набор методик; она скорее представляет собой направление мыслей или отношение, а также организационные условия, позволяющие выразить это отношение». Верно ли это и по отношению к исследованиям в НКМ? Отношение к необходимости проведения оценки (а не методологические трудности) было самым большим препятствием для изучения лекарственных средств НКМ. Так, многие сторонники НКМ придерживаются того мнения, что поскольку каждое лечебное средство действует, то нет необходимости в проведении оценки. А те, кто скептически относится к НКМ, считают ее знахарством, поэтому также не видят смысла в такой оценке. Истина, по­видимому, лежит посередине: некоторые лекарственные средства могут быть эффективны, а некоторые — нет. Такое строгое разделение на сторонников и противников НКМ в целом свидетельствует о профессиональной неопределенности в отношении врачей к НКМ и представляет собой типичную ситуацию клинического равновесия, при которой необходимо проведение РКИ. Методологические трудности можно разрешить только тогда, когда необходимость проведения оценки средств НКМ станет общепризнанной.

Многие вмешательства в современной практике традиционной медицины имеют сомнительную ценность и не подтверждены научными исследованиями. Таким образом, они также могут потребовать проведения исследований с оценкой эффективности. При поиске новых подходов не следует недооценивать важную роль исследований фундаментальных механизмов для дальнейшего прогресса в области НКМ. Однако что касается уже применяемых препаратов, то проведение клинических испытаний должно предшествовать фундаментальным исследованиям.

Research priorities in traditional
Chines medicine // BMJ. — 2006. — 333. — 391­394.
Печатается с сокращениями.
www.Therapia.com.ua