Международный неврологический журнал 2 (32) 2010

Введение

Деменция, включая болезнь Альцгеймера, представляет собой одну из наибольших угроз для здоровья человека по мере его старения. Помимо этого, деменция оказывает большую экономическую нагрузку на общество, поскольку больные люди могут проводить много времени в лечебно-реабилитационных центрах для престарелых. Причины развития деменции, в частности болезни Альцгеймера, достаточно сложны, однако имеющиеся данные указывают на три основных фактора риска: возраст, накопление амилоида b в мозге и расстройство сердечно-сосудистой системы. Сердечно-сосудистая дисфункция в значительной степени связана и с другими формами деменции. Исследования показали, что сердечно-сосудистые факторы риска, возникающие в средние годы жизни, такие как гиперхолестеринемия, гипертензия и диабет, вносят вклад в развитие деменции [1–5]. Лекарственные средства, используемые для лечения этих факторов риска, могут также снижать частоту развития деменции [6–11].

Фармакотерапия, направленная на ренин-ангиотен-зиновую систему, является одним из наиболее эффективных способов снижения гипертензии и сердечно-сосудистой заболеваемости [12, 13]. Ренин представляет собой протеазу, которая расщепляет ангиотензиноген с образованием ангиотензина I. Последний, в свою очередь, расщепляется ангиотензинпревращающим ферментом с образованием биологически активного пептида ангиотензина II [14]. Ангиотензин II взаимодействует со множеством рецепторов, из которых наиболее изученными являются AT 1 и AT 2 . Они же являются наиболее распространенными рецепторами к ангиотензину II в сосудистой системе. Оба вида рецепторов присутствуют в мозге и сосудах [15]. Создается впечатление, что их функции противоположны друг другу [16]. Физиологическая роль АТ 2 -рецепторов продолжает выясняться. Однако у крыс эти рецепторы тормозили пролиферацию эндотелиальных клеток и усиливали регенерацию аксонов [17, 18].

Во многих исследованиях было показано, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента предотвращают эффекты ангиотензина II. Дополнительно прием этих средств приводил к снижению частоты развития застойной сердечной недостаточности, ишемии миокарда, почечных заболеваний и смерти по сравнению с антигипертензивными препаратами, действующими посредством других механизмов [12, 13]. В двух небольших исследованиях было обнаружено, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента замедляли скорость прогрессирования когнитивных нарушений [19, 20].

Препараты, которые избирательно ингибируют АТ 1 -рецепторы, называют блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Эти средства снижают артериальное давление и защищают от таких сердечно-сосудистых осложнений, как инфаркт миокарда и фибрилляция предсердий [12, 13]. Дополнительно блокаторы ангиотензиновых рецепторов защищают от диабета с большей эффективностью, чем ингибиторы ангио-тензинпревращающего фермента [21–23]. Результаты исследования Val-HeFT (Исследование валсартана при сердечной недостаточности) свидетельствуют о том, что комбинирование блокаторов ангиотензиновых рецепторов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента оказывает дополнительное положительное влияние на сердечно-сосудистые исходы. Однако этот факт не был подтвержден в исследовании CHARM (Кандесартан при сердечной недостаточности: оценка снижения заболеваемости и смертности) [24, 25]. Увеличивается количество исследований, в которых была обнаружена взаимосвязь между назначением блокаторов ангиотензиновых рецепторов и сохранением когнитивных функций [26]. В исследованиях на животных и у людей было показано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов сохраняют когнитивную функцию посредством механизма, независимого от антигипертензивного эффекта [27–31]. Были сделаны крупные обзоры, посвященные роли ренин-ангиотензиновой системы в формировании болезни Альцгеймера и влиянию на когнитивные функции препаратов, которые ингибируют ренин-ангиотензиновую систему [32, 33]. Учитывая накопленные данные, возникла необходимость оценить влияние блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на различные исходы при деменции.

В рамках настоящего исследования мы изучили, способны ли блокаторы ангиотензиновых рецепторов защищать от развития деменции и болезни Альцгеймера и тормозить прогрессирование этих заболеваний. При этом в исследование было включено большое количество пациентов, получающих однотипную медицинскую помощь (см. ниже).

Методы

В рамках настоящего исследования была использована информация из базы данных Системы поддержки принятия решений в сфере здравоохранения, касающейся ветеранов, в которую ежегодно, начиная с 2002 фискального года (1 октября 2001 г.) и заканчивая 2006 фискальным годом (30 сентября 2006 г.), вносились записи примерно о 4,5 млн ветеранов боевых действий (США). В течение 5 лет в базу были внесены первичные записи примерно о 7,3 млн людей [34]. При исследовании частоты развития болезни Альцгеймера и деменции в качестве исходных были отобраны записи, сделанные в первый год составления базы данных (2002 фискальный год), что позволяло убедиться, что у участников исследования не было этих заболеваний по крайней мере в течение одного года. Соответственно аналитическая часть исследования была сокращена до 2003–2006 фискальных годов. Размер выборки составил более 11 500 человек для группы, получавшей лечение блокаторами ангиотензиновых рецепторов, более 91 000 человек для группы, принимавшей лизиноприл, и более 696 000 человек для группы сравнения, в которой назначались другие сердечно-сосудистые средства (табл. 1).

Мы включили в исследование людей, которым по состоянию на 1 октября 2002 г. исполнилось 65 лет или больше. В качестве кодов болезней использовали те, которые приведены в МКБ-9 (Международная классификация болезней 9-го пересмотра). В анализ частоты развития заболеваний включали тех пациентов, которым ранее не был установлен диагноз болезни Альцгеймера (код 331.0) или деменции (291, 294, 331.0), о чем свидетельствует отсутствие диагноза в 2002 фискальном году или к моменту начала целевой терапии у тех участников, которые начинали принимать препараты после 2002 фискального года. В анализ прогрессирования заболеваний мы включали пациентов с уже имеющейся болезнью Альцгеймера или деменцией. При этом в анализ прогрессирования включали только те осложнения, которые развивались после установления диагноза деменции. При выборе критериев исключения мы использовали плавающую точку отсчета. Время, прошедшее до наступления какого-либо события (диагностирование деменции или болезни Альцгеймера, госпитализация в лечебно-реабилитационные центры для престарелых или смерть), отсчитывали от первой записи о приеме препарата. Участников исследования, у которых до конца 2006 фискального года не развивалось ни одно из перечисленных осложнений, рассматривали в качестве цензурированных наблюдений.

Группы сравнения и модели

Мы исследовали три группы пациентов: тех, которые принимали блокаторы ангиотензиновых рецепторов, тех, которые принимали ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл, и тех, которые принимали другие сердечно-сосудистые средства (обозначаемые аббревиатурой «СС» в Формуляре ветеранов боевых действий, за исключением блокаторов ангиотензиновых рецепторов, статинов и ингиби торов ангиотензинпревращающего фермента) — группа срав нения с другими сердечно-сосудистыми средствами. Группа с лизиноприлом является группой сравнения препарата того же класса, что и блокаторы ангиотензиновых рецепторов, вследствие общности показаний для использования. Мы специально выбрали лизиноприл, поскольку его принимало наибольшее количество пациентов и наиболее длительное время. Для того чтобы учесть потенциальные погрешности, связанные с выбором только лишь одного определенного ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, мы исследовали группу сравнения, в которой пациенты принимали другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (рис. 3, табл. 5). Мы также исследовали еще одну упоминавшуюся выше группу сравнения, в которой пациенты принимали иные сердечно-сосудистые средства, нежели блокаторы ангиотензиновых рецепторов, — группа сравнения, принимающая другие сердечно-сосудистые средства. Мы исследовали эту группу вследствие того, что перекрытие места действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов ангиотензиновых рецепторов может скрывать потенциально положительные эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов. Группа сравнения, принимающая другие сердечно-сосудистые средства, включала пациентов с тем же профилем заболеваемости, что и группа с блокаторами ангиотензиновых рецепторов, но охватывала намного большее количество лекарственных средств, чем группа сравнения с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Мы определили два следующих критерия касательно использования лекарственных средств: отношение востребованности препарата (количество отпущенного препарата, поделенное на количество прописанного. — Прим. перев. ) должно было быть 80 % или более в течение 6 месяцев после включения пациентов в исследование; в эти же сроки нельзя было принимать другие исследуемые лекарственные средства. Далее мы выполнили вторичный анализ исходов у пациентов, которые были переведены с ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на блокаторы ангиотензиновых рецепторов и наоборот, и оценили взаимоотношение между дозой и эффектом для блокаторов ангиотензиновых рецепторов.

В рамках исследования было использовано множество подходов для того, чтобы избежать потенциальных источников ошибок. Чтобы избежать погрешности вследствие неправильной классификации, мы выбрали группы, которые имели одинаковый профиль здоровья. И лизиноприл, и блокаторы ангиотензиновых рецепторов относятся к антигипертензивным средствам, которые модулируют ангиотензиновую сигнализацию. К препаратам, используемым в группе сравнения с другими сердечно-сосудистыми средствами, относились b -блокаторы и блокаторы кальциевых каналов. Чтобы исследовать ошибку, возникающую вследствие разницы в коморбидных состояниях и профиле здоровья, мы сравнили факторы риска для каждой группы; они оказались сходными между группами (табл. 1). Поскольку данные об артериальном давлении из национальной базы данных Системы поддержки принятия решений в сфере здравоохранения, касающейся ветеранов боевых действий, во время проведения настоящего исследования не были доступны, мы определяли средние значения давления для каждой группы пациентов на основе подгрупп из Вертикально интегрированной сервисной сети ветеранов боевых действий. Для всех пациентов выделенных нами подгрупп мы случайным образом отбирали по восемь значений систолического и диастолического давления из Вертикально интегрированных сервисных сетей № 1, 2 и 3 и затем рассчитывали среднее систолическое и диастолическое давление для каждого пациента (табл. 1). Чтобы избежать ошибки вследствие избыточного доверия данным о прописанных лекарствах, мы сформулировали требование, в соответствии с которым отношение востребованности препарата пациентами должно было составлять 80 % или более. Высокое отношение востребованности препарата свидетельсвует о том, что пациенты принимают препарат в ожидаемый период времени в соответствии с правилами использования препарата. В каждой группе произвели оценку количества больных, выбывших из наблюдения в ходе исследования. Достоверных различий между группами обнаружено не было (табл. 2).

Использование препаратов после включения в исследование ограничено не было, за исключением исследований аддитивных эффектов и перехода от одного препарата к другому, в рамках которых мы контролировали прием препаратов пациентами после их включения в исследование. Разрешение использовать несколько препаратов способствовало сохранению адекватного размера групп для проведения подгрупповых анализов и адекватной статистической мощности. Мы также исследовали данные, касающиеся прогрессирования заболеваний, с помощью модели, которая не допускала использование нескольких препаратов после включения больных в исследование. При использовании этого подхода мы получили сходные эффекты для тренда, но изменения не достигали статистической значимости вследствие недостаточной мощности.

Мы исследовали множество моделей. Сначала в качестве ковариат мы использовали возраст, инсульт (код 430–434), гипертензию (401–405 и 459.3), сердечно-сосудистые заболевания (429.2, 410–414, 428, 430–438 и 440) и диабет (250). После того как мы не обнаружили достоверной ковариации в многомерной модели, мы удалили гипертензию. Поскольку блокаторы ангиотензиновых рецепторов часто прописывают пациентам с почечной недостаточностью, мы исследовали отдельную модель, включающую почечную недостаточность в качестве ковариаты; пациенты с почечной недостаточностью были определены как те, у которых скорость клубочковой фильтрации составляла менее 60 мл/мин при расчете по формуле, предложенной Исследовательской группой почечной недостаточности [35].

Исходы заболевания

При исследовании прогрессирования заболевания мы ­изучали частоту госпитализации в лечебно-реабилитационные центры для престарелых и частоту наступления смерти. В предыдущих клинических исследованиях для оценки прогрессирования болезни Альцгеймера с успехом были использованы новые медицинские диагнозы или события. Например, во многих проспективных клинических исследованиях для оценки эффективности средств, назначаемых при болезни Альцгеймера, был использован такой критерий, как частота госпитализации в стационар [36–39]. Смерть также является надежным критерием для оценки прогрессирования болезни Альцгеймера [36, 38, 40]. Демонстрация того факта, что в качестве критерия с успехом может быть использована частота госпитализации в стационар, послужила хорошим обоснованием к использованию данного метода оценки прогрессирования болезни Альцгеймера и в рамках нашего исследования. В качестве источников информации об исходах болезни Альцгеймера служили Навигационная подсистема идентификации записей (информация о дате смерти) и материалы лечебно-реабилитационных центров для ветеранов боевых действий преклонного возраста (информация о дате госпитализации). Все полученные файлы для каждого больного были объединены, для чего использовался специальный идентификатор — секретный социальный номер. После завершения процедуры эти идентификаторы были удалены ради сохранения конфиденциальности.

Стратегия анализа

Для того чтобы вычислить относительный риск развития осложнений в группе пациентов с блокаторами ангиотензиновых рецепторов относительно других групп, мы использовали модель пропорциональных рисков Кокса, которая учитывает время, прошедшее до развития осложнений. Цензурирование было определено по трем критериям: конец исследования (30 сентября 2006 г.); потери во время наблюдения в трех базах данных, выявленные во время клинических визитов, при проведении диагностических и лечебных процедур; смерть.

Статистика

Для всех статистических расчетов была использована программа SAS 9.01. Ковариатами для модели пропорциональных рисков Кокса были возраст, инсульт, гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и диабет. Мы проверяли данные на наличие пропущенных значений в ковариатах и переменных, отражающих исход. Во время основного периода исследования (2003–2006 фискальные годы) из базы данных с диагнозами было идентифицировано 6 867 768 пациентов. Дата рождения отсутствовала у 6630 (< 0,1 %) человек. После того как были отобраны только те пациенты, которым по состоянию на 1 октября 2002 г. исполнилось 65 лет или более, те из них, у которых дата рождения отсутствовала, оказались автоматически исключены. Ковариаты были закодированы как 1 (присутствуют) или 0 (отсутствуют) исходя из тех диагнозов, которые были установлены во время исследования. Если в диагнозах не было упоминания о какой-либо из интересующих нас ковариат, мы расценивали ее как отсутствующую (0). Под исходами подразумевалось время, прошедшее до развития тех или иных осложнений; отсутствие осложнений было представлено временем, цензурированным в результате окончания исследования, вследствие потери данных во время наблюдения или в результате смерти (за исключением анализа прогрессирования, где смерть также рассматривали как осложнение).

Точечные оценки и 95% доверительные интервалы из модели пропорциональных рисков Кокса были приведены для скорректированных относительных рисков. Исходы для каждой группы больных были отображены на графиках вида log(-log(время)) против log(время). Кривые были параллельными, что говорит о возможности применения модели пропорциональных рисков Кокса. При проведении анализа чувствительности мы применили модель Вейбулла и получили те же самые результаты.

Результаты

После исключения непригодных пациентов (см. выше) для изучения частоты развития болезни Альцгеймера был доступен 819 491 пациент, для изучения частоты развития деменции — 799 069 (табл. 1). Количество пациентов, имеющих болезнь ­Альцгеймера и включенных в анализ прогрессирования заболевания (госпитализация в лечебно-реабилитационные центры для престарелых), составило 12 574 (476 — в группе с блокаторами ангиотензиновых рецепторов, 3227 — в группе с лизиноприлом и 8871 — в группе с другими сердечно-сосудистыми средствами (табл. 2). С деменцией таких больных было 44 601 (1920 — в группе с блокатором ангиотензиновых рецепторов, 12 064 — в группе с лизиноприлом и 30 617 — в группе с другими сердечно-сосудистыми средствами). В анализ смертности было включено 12 879 пациентов с болезнью Альцгеймера (491 — в группе с блокатором ангиотензиновых рецепторов, 3333 — в группе с лизиноприлом и 9055 — в группе с другими сердечно-сосудистыми средствами) и 45 724 с деменцией (1980 — в группе с блокатором ангиотензиновых рецепторов, 12 483 — в группе с лизиноприлом и 31 261 — в группе с другими сердечно-сосудистыми средствами). Среднее время наблюдения приведено в табл. 3. Группы пациентов, включенных в анализ частоты развития болезни Альцгеймера и деменции, были однородными (табл. 1). Средний возраст в каждой из групп оставил 74 года, и участники были преимущественно мужчинами (98 %).

Распространенность обычных сердечно-сосудистых заболеваний и инсультов была ниже в группах с блокаторами ангиотензиновых рецепторов и лизиноприлом по сравнению с группой, принимавшей другие сердечно-сосудистые средства. Распространенность диабета была, наоборот, выше в группах с блокаторами ангиотензиновых рецепторов и лизиноприлом по сравнению с группой, принимавшей другие сердечно-сосудистые средства (табл. 1). Последний результат был вполне ожидаем, так как блокаторы ангиотензиновых рецепторов и лизиноприл часто назначаются больным с сахарным диабетом. Каждое из перечисленных различий в сопутствующих заболеваниях было статистически достоверным (p < 0,001) вследствие большого количества пациентов в каждой из групп. Среднее систолическое и диастолическое давление было одинаковым между группами (табл. 1).

Частота развития болезни Альцгеймера и деменции

На рис. 1 представлены кривые Каплана — Мейера 1 для болезни Альцгеймера и деменции у пациентов трех выделенных групп (см. табл. 1, в которой представлены нескорректированные частоты развития данных заболеваний). Прием блокаторов ангиотензиновых рецепторов был связан с достоверным снижением частоты развития болезни Альцгеймера по сравнению с лизиноприлом (относительный риск 0,81, 95% доверительный интервал от 0,68 до 0,96, р = 0,016; табл. 2) и другими сердечно-сосудистыми средствами (0,84, от 0,71 до 1,00, р = 0,045; табл. 2). У пациентов чаще развивалась деменция, нежели болезнь Альцгеймера, хотя результаты касательно погрупповой частоты развития деменции были такими же, как и для болезни Альцгеймера. Прием блокаторов ангиотензиновых рецепторов также приводил к достоверному снижению частоты развития деменции по сравнению с лизиноприлом (0,81, от 0,73 до 0,90, р < 0,001) и другими сердечно-сосудистыми средствами (0,76, от 0,69 до 0,84, p < 0,001; табл. 2). Добавление в качестве ковариат гипертензии и почечной недостаточности не меняло полученных результатов (данные этого анализа не представлены).

Госпитализация в лечебно-реабилитационные центры для престарелых и смерть

В табл. 2 представлены нескорректированные частоты госпитализации в лечебно-реабилитационные центры для престарелых и смерти среди больных с болезнью Альцгеймера и деменцией. Модель пропорциональных рисков Кокса свидетельствует о том, что среди пациентов с болезнью Альцгеймера, принимавших блокаторы ангиотензиновых рецепторов, наблюдались достоверно более низкие частоты госпитализации в лечебно-реабилитационные центры для престарелых (0,51, от 0,36 до 0,72, р = 0,0001) и смерти (0,83, от 0,71 до 0,97, р = 0,022) по сравнению с другими сердечно-сосудистыми средствами (табл. 3). Аналогичные результаты были получены и для пациентов с деменцией (табл. 3).

Инсульт был наиболее сильным фактором, связанным с частотой развития заболеваний и госпитализацией в лечебно-реабилитационные центры для престарелых, однако более слабым фактором в отношении развития смерти (табл. 2, 3).

Дозозависимые эффекты

Большое количество пациентов принимало кандесартан, ирбесартан, лозартан и валсартан, что позволяло изучить дозозависимые эффекты этих препаратов (табл. 4). В отношении каждого препарата были обнаружены четкие дозозависимые эффекты: при увеличении дозы вероятность развития деменции снижалась (табл. 4). Например, среди пациентов с высокой дозой кандесартана относительный риск развития деменции был на 27 % ниже, чем в группе с низкой дозой данного препарата. Во время исследования использование лозартана и валсартана увеличивалось в общей доле других блокаторов ангиотензиновых рецепторов (рис. 2).

В рамках настоящего исследования была использована модель, учитывающая прием нескольких препаратов. Она позволяла определить, не складывается ли такая ситуация, что при переходе с ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на блокаторы ангиотензиновых рецепторов (или наоборот) предыдущий препарат модулирует тот риск развития деменции, который наблюдается на фоне приема нового препарата. Пациентам не было запрещено использовать несколько препаратов во время исследования. К пациентам, правда, предъявлялось требование, чтобы ранее у них не была диагностирована деменция и чтобы после назначения блокаторов ангиотензиновых рецепторов или ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (но не тех и других одновременно) они стабильно принимали препарат в течение первых шести месяцев после включения в исследование (отношение востребованности препарата ≥ 80 %). Группа, ­принимавшая ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, принимала также все остальные релевантные препараты, включенные в Формуляр ветеранов боевых действий. Среди пациентов, которые использовали блокаторы ангиотензиновых рецепторов в течение всего времени исследования, и тех, которые начали прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, а затем перешли на блокаторы ангиотензиновых рецепторов, было обнаружено достоверно более низкое отношение шансов развития деменции, чем в референтной группе, которая продолжала принимать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в течение всего времени исследования (0,28, от 0,24 до 0,32, p < 0,001; табл. 5). Однако у тех пациентов, которые изначально получали блокаторы ангиотензиновых рецепторов, а затем перешли на ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, не было обнаружено достоверных различий в риске развития деменции по сравнению с референтной группой (табл. 5).

Аддитивные эффекты

Поскольку блокаторы ангиотензиновых рецепторов и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента тормозят сигнализацию через АТ 1 -рецепторы, мы предположили, что их совместное использование при болезни Альцгеймера или деменции может привести к дополнительному торможению и, соответственно, улучшению клинической эффективности. Мы исследовали влияние комбинированного использования данных препаратов на частоту развития болезни Альцгеймера или деменции и на частоту госпитализации в лечебно-реабилитационные центры у пациентов с уже развившейся болезнью Альц­геймера или деменцией. В целом комбинированная терапия была связана с более низкой частотой развития осложнений, чем при использовании только блокаторов ангиотензиновых рецепторов, только ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или только лизиноприла (рис. 3, табл. 5). Например, относительный риск развития болезни Альцгеймера при использовании комбинированной терапии по сравнению с терапией только лишь ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента составил 0,45 (от 0,41 до 0,50, p < 0,001). Для деменции аналогичный показатель составил 0,54 (от 0,51 до 0,57, p < 0,001; рис. 3, табл. 5). Относительный риск госпитализации в лечебно-реабилитационные центры для престарелых среди пациентов с деменцией составил 0,33 (от 0,22 до 0,49, p < 0,001) в группе с комбинированным приемом блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента по сравнению с лизиноприлом или любым ингибитором ангиотензинпревращающего фермента в отдельности (рис. 3, табл. 5).

Обсуждение

Результаты исследования свидетельствуют о том, что прием блокаторов ангиотензиновых рецепторов приводит к снижению частоты развития и прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции по сравнению с другими лекарственными средствами, используемыми для лечения сердечно-сосудистых заболеваний и гипертензии. Одним из показателей, использованных для оценки прогрессирования заболевания, была частота госпитализации в лечебно-реабилитационные центры для престарелых. Тот факт, что использование блокаторов ангиотензиновых рецепторов приводит к значительному снижению частоты подобных госпитализаций, является важным наблюдением и может иметь большое значение для общественного здоровья, если будет окончательно подтвержден дальнейшими исследованиями. В целом выраженность и постоянство эффекта, наблюдаемые при выполнении различных видов анализа, подтверждают валидность полученных данных.

Использование блокаторов ангиотензиновых рецепторов было связано с формированием выраженных дозозависимых взаимоотношений с частотой развития деменции. Лизиноприл — один из основных препаратов сравнения — не проникает в мозг, хотя способна ли пенетрация увеличиваться при деменции, остается неясным [41]. Когда мы сравнили эффекты блокаторов ангиотензиновых рецепторов с эффектами всей группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (табл. 4), то обнаружили, что переход с ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на блокаторы ангиотензиновых рецепторов также был связан со снижением частоты развития деменции. Это означает, что ошибка выборки, связанная с первоначальным назначением лечения каким-либо из исследуемых препаратов, не влияла на исход лечения. Наконец, оба упомянутых класса препаратов проявили аддитивное действие, что вполне согласуется с их обоюдной активностью в отношении АТ 1 -рецепторов. При этом аддитивные пары с блокаторами ангиотензиновых рецепторов образовывали как лизиноприл, так и остальные ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (рис. 3, табл. 5). Обнаруженные аддитивные эффекты между обоими классами препаратов согласуются с результатами последних проспективных клинических исследований [24]. Следовательно, назначение комбинированной терапии могло бы быть особенно полезным для пациентов.

При исследовании частоты развития болезни Альцгеймера и деменции мы использовали модель «одного препарата», в рамках которой в начале и в ходе исследования больной должен был принимать один и тот же препарат. В остальных исследованиях было меньшее количество больных, поэтому для получения достаточной мощности нужно было использовать модель с множеством препаратов. В рамках этой модели больным, начинающим исследование в составе группы, получающей блокаторы ангиотензиновых рецепторов, было запрещено принимать лизиноприл или другие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента в течение шести месяцев. Однако по окончании этого срока пациент мог начать принимать любой из них. Основанием для применения подхода, основанного на использовании нескольких лекарственных средств, послужило предположение, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов могут быть связаны с «приростом защиты» по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. Эффекты, возникающие при совместном использовании препаратов и переходе от одного к другому (табл. 4, 5), указывают на то, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов приводят к лучшим результатам лечения, чем ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. Об этом свидетельствует большая величина эффекта при увеличении дозы блокаторов ангиотензиновых рецепторов и при совместном использовании блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.

Биологические механизмы

Инсульт всегда был наиболее важной ковариатой в нашем наборе данных. Выраженная связь инсульта с деменцией и частотой госпитализации в лечебно-реабилитационные центры для престарелых, обнаруженная в нашем исследовании, согласуется с данными предыдущих работ, указывающих на важность сосудистого фактора в прогрессировании когнитивных нарушений [48–50]. Снижение церебрального кровотока относится к частым и ранним признакам у пациентов с болезнью Альцгеймера [49]. Ранее выполненные исследования указывают на тот факт, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов в значительно большей степени улучшают исходы после инсультов по сравнению с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и другими антигипертензивными средствами [7, 51–53]. В исследовании ONTARGET (Оценка эффективности применения телмисартана в виде монотерапии и в сочетании с рамиприлом) было обнаружено, что применение телмисартана приводило к снижению частоты развития инсультов, однако это снижение не достигало статистической значимости [54]. В исследованиях на животных было показано, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов проявляют нейропротективные свойства, которые не зависят от снижения артериального давления и обнаруживаются даже в клеточной культуре [18, 52]. Сосудистая дисфункция, вызванная амилоидом b — белком, который накапливается при болезни Альцгеймера, играет важную роль в развитии заболевания. Уменьшение церебрального кровотока является одним из главных и ранних признаков развития заболевания, что, возможно, является результатом накопления амилоида b [49, 55, 56]. Результаты выполненных к сегодняшнему дню исследований свидетельствуют о том, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов как нельзя лучше подходят для предупреждения сосудистых повреждений, вызванных амилоидом b [57–59]. В свете того, что сосудистая дисфункция и инсульт приводят к нарушению когнитивной деятельности, наши данные свидетельствуют о том, что совместное применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента может обеспечить еще более эффективную защиту от когнитивных нарушений (по сравнению с другими сердечно-сосудистыми средствами) путем уменьшения выраженности повреждений нейронов, вызванных инсультом и сосудистой дисфункцией.

Диабет является важным фактором риска развития болезни Альцгеймера и деменции, и он был значимой ковариатой в рамках нашего исследования [3, 60, 61]. Клинические исследования указывают на тот факт, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов оказывают более эффективное защитное действие против диабета по сравнению с другими антигипертензивными средствами [13, 23]. Учитывая это, способность блокаторов ангиотензиновых рецепторов защищать от вредных воздействий диабета также могла вносить вклад в те позитивные эффекты, которые мы наблюдали в нашем исследовании. Биохимические механизмы, лежащие в основе позитивных клинических исходов, наблюдаемых при модуляции ренин-ангиотензиновой системы, трудны для идентификации и могут быть плейотропными. Тем не менее потенциальные биохимические механизмы довольно часто обсуждаются в литературе [32, 33]. Независимо от механизмов результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что избирательная блокада АТ 1 -рецепторов к ангиотензину II приводит к значительным положительным эффектам у пациентов с когнитивным снижением и что совместное использование блокаторов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента приводит к еще большему увеличению этих эффектов.

Что уже известно по теме, поднятой в статье

Результаты исследований свидетельствуют о том, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов оказывают более выраженное защитное действие при диабете и инсультах по сравнению с другими антигипертензивными средствами.

Что нового привносит данное исследование

Прием блокаторов ангиотензиновых рецепторов приводит к снижению частоты развития болезни Альцгеймера и деменции.

Использование БАР приводит к замедлению скорости прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции (снижается вероятность госпитализации в лечебно-реабилитационные центры для престарелых и наступления смерти).

Данные указывают на то, что блокаторы ангиотензиновых рецепторов более эффективно предохраняют от развития и прогрессирования болезни Альцгеймера и деменции по сравнению с другими антигипертензивными и сердечно-сосудистыми средствами.

Перевод к.м.н. А.В. Савустьяненко.

Оригинал статьи «Use of angiotensin receptor blockers and risk of dementia in a predominantly male population: prospective cohort analysis» опубликован в открытом доступе на http://www.bmj.com/cgi/content/full/340/jan12_1/b5465?view=long&pmid=200682 58