Международный неврологический журнал 6(10) 2006

Успешно применяемые в настоящее время принципы лечения болезни Паркинсона (БП) основаны на современных представлениях о нейрохимических нарушениях, лежащих в основе этого заболевания [2, 3, 6]. Специфическими биохимическими особенностями, приводящими к развитию БП, являются недостаточность продукции дофамина (ДА) в базальных ганглиях, развитие ДОФА-дефицитарного нейромедиаторного дисбаланса и нарушение функционального равновесия с основными церебральными биогенными аминами (ацетилхолин, ГАМК, серотонин, норадреналин и др.).

Поскольку дефицит дофамина в стриатуме при БП является ключевым механизмом патогенеза заболевания, пациенты нуждаются в дофаминергической заместительной терапии. Целью такой терапии служит максимально возможное улучшение состояния больного при использовании минимальных суточных доз препаратов [1, 3, 4, 6].

Дофаминергическая заместительная терапия как основа патогенетического лечения показана, когда комплексное применение других антипаркинсонических препаратов (ингибиторы МАО-В, агонисты дофамина, холиноблокаторы, блокаторы глутаматных рецепторов) перестает давать ожидаемый терапевтический эффект, что клинически проявляется в увеличении степени инвалидизации больного [2, 3, 5, 14].

Адекватным препаратом, возмещающим дефицит дофамина, является предшественник дофамина, его левовращающий изомер — леводопа, который в отличие от дофамина проходит через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ).

Применение препаратов леводопы решительно изменило судьбу больных БП. До внедрения в практику лечения леводопы смертность при БП в 3 раза превышала среднюю смертность в контрольной по возрасту популяции, а средняя продолжительность жизни от времени установления диагноза до смерти была 9 лет [9, 10, 13]. Внедрение препаратов леводопы в 60–70-е годы произвело крутой переворот в лечении БП. Многие больные, прикованные к постели, обретали способность к самообслуживанию и вернулись к профессиональному труду. Однако феноменальный результат лечения леводопой сохраняется обычно 3–5 лет, после чего, как правило, появляются различные побочные явления, которые обусловливают снижение эффективности терапии [12, 14, 15]. Это послужило основанием для поиска более эффективных препаратов леводопы. Благодаря таким разработкам в современной клинической практике существуют препараты леводопы трех поколений: 1 — препараты «чистой» леводопы; 2 — препараты, содержащие леводопу с ингибитором периферической ДОФА-декарбоксилазы — карбидопой или бензеразидом; 3 — препараты леводопы пролонгированного действия с теми же ингибиторами.

В настоящее время глубоко изучены механизм действия леводопы и пути ее трансформации в ЦНС [8, 10]. Установлено, что при приеме экзогенной леводопы ее метаболическая активность заканчивается синтезом дофамина (ДА) в дофаминергических нейронах. До того как принятая внутрь леводопа проходит через ГЭБ, она на 80–90 % метаболизируется под действием ДОФА-декарбоксилазы (ДДК) в желудочно-кишечном тракте и эндотелии мозговых капилляров. Леводопа, преодолевшая ГЭБ, подвергается захвату нигростриатными нейронами и под действием церебральной ДДК метаболизируется в ДА, который хранится в терминалях и восполняет дефицит медиатора, вызванный нейродегенеративным процессом в нигростриатных структурах. Леводопа имеет короткий период полужизни в плазме — в среднем 30–60 мин. Подъем уровня леводопы в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) коррелирует с подъемом уровня леводопы в желудочковой ЦСЖ и обычно не превышает 10 % от ее количества в плазме. При этом концентрация ДА повышается не только в нигростриатной, но и в других дофаминсодержащих системах мозга. При прогрессирующей дегенерации ДА-ергических нейронов процесс высвобождения ДА в синаптическую щель все в большей степени пассивно следует за колебаниями уровня леводопы в плазме. Экзогенная леводопа не компенсирует полностью дефицит ДА в нигростриатных нейронах, а фармакотерапевтический эффект малых доз леводопы объясняется гиперчувствительностью постсинаптических ДА-рецепторов.

Влияние леводопы на акинезию клиницисты характеризовали как «драматическое пробуждение». Леводопавызванное улучшение более чем на 50 % отмечалось в среднем у 60–70 % больных. Зависимости эффекта терапии от пола, возраста больных к началу болезни, продолжительности болезни к началу терапии леводопой и степени тяжести заболевания не наблюдается. Уже в первые годы применения леводопы стало очевидным, что никакие «курсы лечения» не могут вылечить БП и что эффект лечения связан с непрерывным приемом препарата по принципу заместительной терапии [10, 12, 14].

Отмечена способность леводопы уменьшать все основные проявления паркинсонизма — акинезию, ригидность, дрожание, а эффективность препаратов леводопы при БП оказалась выше таковой при лечении холиноблокаторами и амантадином.

Современные золотые стандарты леводопасодержащих препаратов состоят из комбинации леводопы с ингибиторами ДОФА-декарбоксилазы карбидопой в соотношении 10 : 1 или бензеразидом в соотношении 4 : 1. Ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы не проникают через ГЭБ и блокируют превращение леводопы в дофамин только на периферии, благодаря этому увеличивается та часть леводопы, которая может поступать в ЦНС.

Время начала леводопатерапии следует определять индивидуально с учетом реакции больного на диагностический леводопа-тест, который позволяет прогнозировать эффективность лечения дофаминергическими препаратами при долговременном их назначении. При проведении этого теста у больного с первично диагностированным паркинсонизмом (parkinsonism de novo) леводопасодержащий препарат назначают в терапевтической суточной дозе 250 мг в течение 4–5 дней. Признаки регресса паркинсонических симптомов, определяемые врачом и больным, в сочетании с отсутствием побочных эффектов служат основанием назначения препарата для долговременного приема в индивидуальных терапевтических дозах. Отрицательный результат леводопа-теста делает сомнительным правильность диагноза БП и свидетельствует о нецелесообразности назначения таким больным препаратов леводопы, применение которых в этих случаях может оказать токсическое влияние вместо ожидаемого терапевтического эффекта.

В результате многолетнего опыта лечения больных БП в Центре паркинсонизма Института геронтологии АМН Украины установлено, что суточная доза леводопасодержащих препаратов на всех стадиях болезни не должна превышать 500–750 мг. Увеличение дозы повышает риск побочных явлений, которые возникают через 2–3 года у 50–60 % больных [4].

У некоторых больных побочные явления возникают и без передозировки леводопасодержащих препаратов, что зависит от индивидуальных особенностей транспорта и метаболизма медиатора [11, 12, 15].

Наиболее общей формой клинической нестабильности при длительной леводопатерапии является феномен «изнашивания» дофаминовых рецепторов (wearing-off-эффект), характеризующийся ухудшением двигательной активности и возвратом паркинсонических симптомов после более коротких по продолжительности, иногда только на 1–2 ч, благоприятных периодов (симптом «end-of-dose»).

Вызванные леводопой дискинезии — это наиболее часто встречающиеся дискинезии, которые возникают на пике дозы препарата в плазме крови. Обычно они характеризуются хореиформными стереотипными движениями с вовлечением в этот процесс головы, туловища, конечностей и иногда дыхательных мышц. Наиболее распространенной формой вызванной леводопой дистонии являются утренние или ночные болезненные крампы стоп, а также двухфазная дискинезия, характеризующаяся формулой: паркинсонизм — дискинезия — улучшение — дискинезия — паркинсонизм [2, 3, 6].

Большую проблему для больных представляют непредсказуемые резкие флюктуации двигательной активности — феномен «включение-выключение» («on-off»), не связанные со временем приема и дозой леводопа-препарата. Высказывается однозначное мнение о том, что феномен «on-off» следует отнести к наиболее трудно преодолимым препятствиям при лечении БП [8, 11, 15], которое представляет собой быстрое чередование хорошего состояния («on-фаза») с акинетическим («off-фаза») и может развиваться много раз в день, при этом значительно больше времени приходится на период «off», сопровождающийся выраженными нарушениями походки и акинезией вплоть до состояния застывания («freezing»).

Вопрос о предупреждении непосредственной связи двигательной нестабильности и дискинезий с длительностью приема леводопы или продолжительностью заболевания до сих пор остается трудно решаемым. Каким бы ни был механизм этого явления, растет количество доказательств, указывающих на то, что быстрый ответ на леводопу и «wearing-off»-феномен связаны с укорочением периода полужизни препарата в стриатуме, усилением денервационной гиперчувствительности постсинаптических ДА-рецепторов [10, 12, 13].

Установлено, что при длительном применении стандартных леводопасодержащих препаратов уменьшается время их полезного действия при каждом приеме. Это обстоятельство послужило основанием к тому, что в настоящее время синтезированы и успешно применяются в лечении БП препараты леводопы пролонгированного действия с периодом полувыведения 8–12 часов.

Препараты пролонгированного действия считаются предпочтительной формой леводопы, особенно когда леводопа назначается впервые. Эта рекомендация базируется на предположении о том, что более постоянная активация дофаминергических рецепторов с помощью препаратов пролонгированного действия вызывает меньшие рецепторные изменения и более предсказуемый продолжительный ответ, чем пульсирующая или периодическая дофаминергическая стимуляция [7].

Новые перспективы применения леводопы / карбидопы пролонгированного действия (ПД) возникли сегодня в Украине в связи с появлением препарата ЛевокарбГЕКСАЛ, представляющего собой монолитный полимерный матрикс, содержащий в таблетке 200 (100) мг леводопы и 50 (25) мг карбидопы (4 : 1). Попадая в желудок, таблетка постепенно растворяется в течение времени одного периода опорожнения желудка. Если всасывание активной субстанции из обычной таблетки леводопы / карбидопы (наком) происходит в течение 30 мин, то всасывание постепенно освобождающегося активного вещества ЛевокарбГЕКСАЛ продолжается 2,5 часа, т.е. медленнее, чем из таблетки обычной леводопы / карбидопы.

Биодоступность леводопы из таблеток ЛевокарбГЕКСАЛ пролонгированного действия составляет около 70 % по сравнению с таблетками в лекарственной форме с быстрым высвобождением. В связи с этим суточная доза леводопы / карбидопы пролонгированного действия должна быть выше, чем в таблетках с быстрым высвобождением. Показано, что прием пищи не влияет на абсорбцию леводопы, но снижает биодоступность карбидопы на 50 %, максимальную концентрацию в плазме — на 40 % [7, 15].

Цель настоящего исследования — сравнительный анализ эффективности леводопы / карбидопы пролонгированного действия (ПД) у больных БП, принимавших стандартные препараты леводопы / карбидопы (наком) быстрого действия (БД). Исследование проведено в условиях специализированного стационара в отделении экстрапирамидных заболеваний нервной системы Института геронтологии АМН Украины у 53 больных БП в возрасте 52–70 лет со стадией заболевания 2,5–4,0 (по Hoehn и Yahr), с продолжительностью болезни от 4 до 9 лет (6,5 ± 1,2 года). Больные были разделены на 2 группы. 1-ю группу (n = 22) составили пациенты, ранее не получавшие леводопу / карбидопу и находившиеся на так называемой долеводопной терапии І этапа лечения (агонисты ДА-рецепторов, амантадин, ингибиторы МАО-В, холиноблокаторы). Во 2-ю группу (n = 31) были включены пациенты, принимавшие леводопу / карбидопу (наком) в дозе от 200 до 500 мг/сутки, у которых при длительном приеме препарата (в течение 3–5 лет) отмечались побочные явления с проявлениями клинического патоморфоза симптомов в виде колебаний дневной активности, феноменов «on-off», «wearing-off», леводопавызванных дискинезий.

Оценка динамики двигательной активности у больных БП под влиянием лечения проводилась с помощью международной унифицированной шкалы S. Fahn и R. Elton (1987) — Unifed Pаrkinson's Disease Rating Scale (UPDRS), которая включает 42 признака и дает возможность количественно оценивать отдельные симптомы заболевания. Суммарные баллы ІІ (дневная активность) и ІІІ (моторные функции в периоде «включения») разделов вычисляли на основании 4-балльной градации каждого из симптомов.

Оценка повседневной активности (в %) проводилась по шкале Шваба — Ингленда, выраженность дискинезий — по шкале Обесо (Obeso et al., 1989).

Моторный темп определялся с помощью специализированной компьютерной программы как время (мс) между последовательными нажатиями одним и тем же пальцем двух клавиш на клавиатуре, разнесенных на расстояниие 20 см. Тестирование проводилось для каждой руки отдельно, затем данные усреднялись. Время простой сенсомоторной реакции (латентный период) определялось как интервал между моментом предъявления зрительного сигнала на мониторе компьютера и нажатием пациентом клавиши в ответ на сигнал.

Препарат леводопы / карбидопы ПД назначался в 1-й и 2-й группах больных на фоне базисной терапии в средней суточной дозе 430,2 ± 24,5 мг/сутки в течение 25 дней.

Результаты исследований

После 3-недельного курса лечения больных БП препаратом леводопы / карбидопы ПД отмечалось снижение степени тяжести заболевания по шкале UPDRS (табл. 1). Так, определялось достоверное улучшение психических функций на 28,6 %, повседневной активности — на 34,6 %, двигательной активности — на 15,1 %, а снижение суммарного моторного балла — на 14,1 % (р < 0,05). Отмечено также уменьшение длительности дискинезий (в %) по отношению к общей дневной активности на 30,4 % (р < 0,001).

Важным критерием эффективности леводопа-терапии считается количественный показатель суточной дозы препарата у больных БП на поздних стадиях заболевания с наличием лекарственных дискинезий и двигательных флюктуаций.

Лекарственные, леводопавызванные дискинезии наблюдались у 24 больных 2-й группы и проявлялись хореиформными гиперкинезами пика дозы (72 %) и дистонией окончания действия дозы (28 %).

У обследованных нами больных 2-й группы уже на второй неделе лечения удалось снизить среднюю суточною дозу леводопы / карбидопы БД на 94,2 мг, что составило 16,7 % от исходного уровня. Кроме того, отмечено увеличение средней продолжительности действия однократной дозы леводопы / карбидопы БД на 26,1 %.

В результате лечения препаратами леводопы / карбидопы БД и ПД отмечалась положительная динамика основных симптомов у больных БП (табл. 2). Сравнительный анализ эффективности этих двух форм леводопа-препарата показал более выраженную динамику неврологических симптомов, отражающих качество двигательной активности, у больных, принимавших леводопу / карбидопу ПД. Отмечено достоверное снижение выраженности акинезии, ригидности, тремора, нарушений походки, постуральной активности и старт-рефлекса (проба со вставанием со стула). Отчетливая динамика дневной активности наблюдалась у большинства больных, получавших оба препарата, но более выраженно — у пациентов, принимавших леводопу / карбидопу ПД. Так, отмечено увеличение дневной активности на 21,5 %, уменьшение продолжительности дискинезий на 25,9 %.

Важным фактором, отражающим динамику клинической картины БП на фоне лечения леводопой / карбидопой ПД, является показатель средней продолжительности действия однократной дозы леводопы / карбидопы БД при сочетанном назначении с леводопой / карбидопой ПД (табл. 3). Установлено достоверное увеличение длительности (в мин) эффекта разовой дозы на 51,5 %. При этом наблюдается увеличение продолжительности суточных периодов «включения» («on») на 18 %, сочетающееся с уменьшением периодов «выключения» («off») на 27,5 %. Необходимо отметить также снижение выраженности дискинезий (по шкале Обесо) на 22,7 % (р < 0,01) и улучшение возможности выполнения специальных манипулятивных проб — времени сенсомоторной реакции и моторного темпа.

Подбор индивидуальной дозы леводопы / карбидопы ПД осуществлялся в обеих обследованных группах в соответствии с видом базисной антипаркинсонической терапии. Так, больным 1-й группы, ранее не получавшим леводопу, мы рекомендовали в первые 3 дня назначать только 1/2 таблетки леводопы / карбидопы ПД 200/25 один раз в сутки утром, затем, каждые 3 дня увеличивая суточную дозу на 1/2 таблетки, довести ее до оптимальной терапевтической с режимом дозирования в течение дня: 1 табл. + 1/2 табл. + 1 табл. Возможны варианты интервала темпа наращивания дозы от 3 до 7 дней. При регистрации очевидного клинического эффекта наращивание дозы прекращали. Больным 2-й группы, получавшим прежде леводопу / карбидопу БД, замена на леводопу / карбидопу ПД осуществлялась назначением однократной дозы, соответствующей дозе прежнего леводопа-препарата при сохранении ранее выработанной кратности приема.

Необходимо подчеркнуть, что таблетки ЛевокарбГЕКСАЛ представляют собой леводопу / карбидопу ПД нового поколения, выпускаются фармацевтической компанией «Hexal» (Германия) в дозировке леводопа / карбидопа 100/25 мг и 200/50 мг. ЛевокарбГЕКСАЛ 100/25 мг целесообразно применять пациентам, которые ранее не лечились препаратами леводопы, в начальной дозе 1 таблетка 100/25 дважды в день. Пациенты, которым необходима более высокая доза леводопы, обычно хорошо переносят прием 3–4 таблеток в сутки.

При необходимости лечение можно также начинать с применения таблеток ЛевокарбГЕКСАЛ 200/50 мг, что преимущественно может быть показано при более выраженных стадиях заболевания. Важно соблюдать кратность приема препарата. Между приемами разовых доз должно пройти не менее 6 часов. В зависимости от тяжести заболевания оптимальный, стабильный терапевтический эффект может быть достигнут на протяжении 4–6 месяцев лечения.

Важно отметить, что побочные эффекты препаратов леводопы / карбидопы как быстрого освобождения, так и пролонгированного действия сравнимы с таковыми для «чистой» леводопы. Их выраженность, степень влияния на повседневную активность больного в значительной степени могут быть сглажены или нивелированы при систематическом контроле клинического течения заболевания в условиях диспансерного наблюдения профильного Центра паркинсонизма.

Выводы

1. По сравнению с традиционными леводопасодержащими препаратами быстрого действия (БД) препараты леводопы / карбидопы пролонгированного действия (ПД) обеспечивают лучший контроль симптомов болезни Паркинсона на протяжении суток, достоверно увеличивают время «включения» и уменьшают длительность периодов «выключения».

2. Пациенты, принимающие леводопу / карбидопу ПД, имеют отчетливое улучшение показателей активности в течение дня (часть II UPDRS) и двигательной активности (часть III UPDRS).

3. Применение леводопы / карбидопы ПД обеспечивает стойкую эффективность патогенетической терапии болезни Паркинсона на всех этапах многолетнего лечения пациентов.

4. Препарат ЛевокарбГЕКСАЛ, относящийся к классу препаратов леводопы / карбидопы пролонгированного действия (ПД), может применяться в комплексном лечении болезни Паркинсона на всех стадиях развития заболевания и как монотерапия в случаях первично диагностированной болезни.