Международный неврологический журнал 5(9) 2006

Эпилепсия — это одно из неврологических заболеваний, более всего выигрывающее от прогресса в нейронауке. Совместными усилиями врачей и ученых было создано направление в неврологии, которое в настоящее время называется эпилептологией.

В течение многих лет основной вклад в понимание природы эпилептических разрядов вносила нейрофизиология. Крупной вехой в начале 1960-х гг. явилась экспериментальная демонстрация понимания эпилептических процессов, происходящих на клеточном уровне, которые были обнаружены при эпилепсиях человека — пароксизмальный сдвиг деполяризации (ПСД). Это открытие существенно способствовало получению полезной для врачей информации и ориентировке дальнейших исследований фундаментальной нейрофизиологии. Появилась возможность проверить гипотезы, выдвинутые на клиническом опыте, такие как роль ингибиции ГАМК в эпилептогенезе, значение апоптоза, дисплазии и пластичности, связанных с эпилепсией.

Последние исследования позволили анализировать механизмы воздействия противоэпилептических препаратов (ПЭП) на клеточную чувствительность.

Другой важной вехой явилась характеристика молекулярной структуры ионных каналов, которая сделала очевидным огромный потенциал стратегии, основанной на комбинации нейрофизиологических и биомолекулярных технологий для исследований патогенеза человеческих эпилепсий. Ионные потоки, отвечающие за мембранную чувствительность, были систематизированы у здоровых животных и различных животных моделей эпилепсии, так же как в срезах ткани и в изолированных клеточных препаратах. Таким образом, когда была определена истинная структура мембранных каналов и рецепторов, нейрофизиологи в эксперименте провели анализ структуры и функции в физиологическом и патофизиологическом состояниях. Значительное развитие нейрофизиологических методик и методов визуализации позволяет в настоящее время использовать их одновременно, таким образом сочетая возможности электрофизиологии с тонкой пространственной компьютерной визуализацией.

Несмотря на достижения последних десятилетий XX века, некоторые проблемы все еще остаются нерешенными. В настоящей статье суммированы некоторые специфические аспекты эпилептологии, освещающие проблемы, с которыми мы все еще сталкиваемся, и обсуждаются перспективы, которые видятся на ближайшие годы.

Клеточные и молекулярные механизмы эпилептических разрядов

Экспериментальные исследования показали, что приступы могут индуцироваться целым набором различных агентов, которые возбуждают или ингибируют нейротрансмиссию, внутренние клеточные механизмы возбуждения или ионную микросреду.

Эпилептогенные процессы — блокада бикукулином, пикротоксином и пенициллином ГАМК-ингибиторной нейротрансмии или потенциация трансмиссии (обеспечиваемой возбуждающей аминокислотой) каинатом, иботенатом или N-метил-D-аспартат (NMDA) селективными агонистами, способны индуцировать генерализованную фазную активность, схожую с ПСД в корковых клетках. Похожие изменения также можно наблюдать при назначении эпилептогенных агентов, действующих на внутренние механизмы, отвечающие за мембранное возбуждение, такие как активаторы деполяризующих потоков Na⁺ или Са²⁺ (вератридин или ЕGTA, ВАРТА) или ингибиторы гиперполяризации потоков калия (тетраэтиламмоний, внутриклеточный Сa²⁺, 4-аминопиридин).

Только за последние годы было показано, что некоторые из этих механизмов потенциального эпилептогенеза действительно работают при эпилепсии человека. Таким образом, произошел прорыв в понимании эпилептогенеза. Первое доказательство было получено для н-холинорецепторов, мутации которых, как выяснилось, связаны с некоторыми формами эпилепсии — аутосомно-доминантная ночная лобная эпилепсия (АДНЛЭ). Вскоре была показана эпилептогенная роль Na⁺, K⁺, Са²⁺- каналов и ГАМК-рецепторов.

Было обнаружено, что изменения молекулярной структуры натриевых каналов связаны с генерализованными семейными эпилепсиями, с фебрильными приступами (ГЭФП+) и с тяжелой детской миоклонической эпилепсией (ТДМЭ). Интересно, что ГЭФП⁺-мутации приводят к значительному увеличению времени, необходимого для достижения 50%-ной быстрой инактивации натриевых каналов, что, в свою очередь, приводит к увеличению персистирующей фракции натриевых потоков, которые, как известно, индуцируют ПСД-подобные разряды в пораженных нейронах и увеличивают действие синхронизирующего потока, известного как «внутренний взрыв» пирамидных нейронов.

Патогенетическая роль генетически детерминированных нарушений калиевых каналов была показана при мягких семейных судорогах новорожденных (МССН).

Основное доказательство, подтверждающее возможное участие кальциевых каналов в патогенезе эпилепсии, получено в экспериментальных исследованиях на грызунах с генетически детерминированными генерализованными бессудорожными эпилепсиями. Эксперименты, проводившиеся в нашей лаборатории, показали, что в этот механизм может вовлекаться переэкспрессия низкопорогового потока кальция в таламических клетках. Мутации генов, кодирующих низкопороговые подтипы кальциевых каналов, были описаны в канадской семье с абсансной эпилепсией и атаксией, а также у китайцев с типичной несемейной абсансной эпилепсией.

Мутации генов, кодирующих субъединицы ГАМК-рецепторов, были описаны в подтипах ювенильной миоклонической эпилепсии и ГЭФП⁺.

Выражая мой энтузиазм по поводу новых подходов, доступных благодаря комбинации нейрофизиологических и биомолекулярных методик, я хотел бы предостеречь читателя от упрощения этой проблемы.

1. Хотя измененная нейрональная возбудимость является первой ступенью эпилептогенеза, эпилептические разряды исходят не из измененной активности отдельных нейронов, а требуют синхронной активации большой популяции гиперчувствительных нейронов. Более того, во время приступа разряд распространяется по нормальным или патологическим волоконным связям, и поэтому роль нейронального круговорота в генерации и распространении разрядов никогда не должна недооцениваться.

2. Потенциально эпилептогенные изменения каналов были описаны в небольшом количестве случаев эпилепсий. С другой стороны, эпилептические проявления могут наблюдаться при некоторых энцефалопатиях (например, Унверрихта — Ландборга или болезни Лафора), что связано с дефектами генов, которые не кодируют лигандные или потенциалзависимые каналы.

3. Информация была получена в основном для генетических эпилепсий, хотя она и обусловливает парадигмы, которые в целом применимы для всех типов эпилепсии, на самом деле представляют не более 20% человеческих эпилепсий.

Несмотря на эти недостатки, исследование эпилептических генных мутаций дает нам важную часть информации, которая, возможно, будет проясняться в будущих исследованиях.

— Мутации генов, кодирующих каналы, могут приводить к эпилепсиям, проявляющимся фокальными приступами. Считается, что это объясняется специфическими паттернами местной генной экспрессии, организация которой пока недостаточно изучена.

— Мутации генов, кодирующих каналы, могут быть связаны с возрастными эпилепсиями. Это можно объяснить все еще неопределенными взаимодействиями между генной экспрессией и процессами старения. Также должны учитываться возможные компенсаторные изменения других ионных каналов.

— Различные мутации могут обусловливать один и тот же фенотип (генетическая гетерогенность). Однако генетическая гетерогенность может соответствовать патогенной гомогенности. Примером являются МССН, когда два различных гена кодируют субъединицы одного ионного канала.

— Мутации каналов могут иметь различные фенотипические проявления даже в одной семье, предполагая тем самым полигенное наследование.

— Мутации каналов могут обусловливать структурные изменения могза. Информация, полученная при анализе эпилептогенных каналопатий (т.е. генетически детерминированных дисфункций каналов), может быть применима к «приобретенным эпилептогенным каналопатиям», т.е. дисфункциям каналов, связанным с посттранскрипциональными изменениями каналов. Многие эпилептогенные механизмы запускаются различными этиологическими факторами, вызывающими дисфункцию ионных каналов, которые напрямую отвечают за генерацию эпилептических разрядов. Прогресс, ожидаемый в этом направлении в последующие годы, может сильно продвинуть наше понимание эпилептогенеза. С практической точки зрения можно обеспечить весомые критерии для пересмотра классификации эпилепсии и развития молекулярной фармакологии селективных и узконаправленных ПЭП.

Перспективы развития противоэпилептических препаратов (ПЭП)

С доступными в настоящее время противоэпилептическими препаратами (ПЭП) удовлетворительный контроль над приступами наблюдается у 70% пациентов с эпилепсией. Их рациональное использование требует тщательной синдромологической диагностики и полной осведомленности об их фармакологии и переносимости. За последние пятнадцать лет, благодаря развитию противоэпилептических средств, нацеленных на клеточные эпилептогенные механизмы, было достигнуто существенное улучшение переносимости с меньшими побочными эффектами.

Дальнейший прогресс фармакотерапии эпилепсии произошел во многом благодаря интеграции биомолекулярных и нейрофизиологических стратегий исследований, которые могут приводить к созданию более селективных и даже более направленных ПЭП. Ожидается, что данные препараты будут уменьшать количество фармакорезистентных пациентов и препятствовать развитию эпилептогенного процесса.

Известные механизмы действия доступных ПЭП суммированы в табл. 1. Другие потенциально значимые механизмы действия не включены, так как они еще не были систематически изучены или доказаны.

Существенный прорыв в снижении тяжести побочных эффектов и, в меньшей степени, в расширении спектра эффективности был достигнут как результат развития группы препаратов, предложенных как ПЭП второго поколения, которые создавались с учетом их влияния на клеточные механизмы, отвечающие за эпилептогенные разряды. Их ограниченное воздействие на часть фармакорезистентных пациентов может быть связано с тем, что они в основном нацелены на те же механизмы, что и препараты первого поколения, и были тестированы с использованием тех же животных моделей. Можно ожидать, что применение тех же парадигм к новым эпилептогенным механизмам и представление новых тестирующих моделей позволит расширить спектр клинической эффективности в ближайшем будущем.

Впечатляющие новые перспективы открываются по мере прогресса в понимании молекулярных механизмов, лежащих в основе эпилептических разрядов. Нетрудно предвидеть, что использование интегрированных биомолекулярных и нейрофизиологических подходов приведет к разработке более селективных и более индивидуально нацеленных ПЭП.

Результаты попыток использовать ПЭП, чтобы повлиять на эпилептогенный процесс, были сильно разочаровывающими, так как их эффективность в противодействии приступам (антииктогенез) не соответствует их способности модифицировать лежащие в основе нарушения. Основным вопросом в будущем будет являться развитие новых антиэпилептогенных стратегий, направленных на предотвращение эпилептогенеза.

Взаимосвязь между методами нейровизуализации и функциональными исследованиями

Развитие нейровизуализационных методов исследования мозга значительно повлияло на диагностические критерии эпилепсии. Данные методы во многих случаях позволяют определить наличие повреждения мозга при эпилепсии, которую до этого классифицировали как криптогенную. Например, важное значение это имело для эпилепсий, которые связываются с патологией развития мозга.

Высокая разрешающая способность магнитно-резонансной томографии (МРТ) позволила определять наличие кортикальной дисплазии и других дисгенезий головного мозга у пациентов с труднокурабельной эпилепсией. Кроме того, прямое подтверждение влияния на эпилептогенез у человека дисплазии было получено с помощью интракраниальной записи во время хирургических операций и внутриклеточных записей от ткани, которая была препарирована у животных моделей (а именно крысы, которые внутриутробно получали метилазоксиметанол (МАМ)). В полученных гистологических препаратах диспластической ткани был обнаружен значительный процент поврежденных нейронов, возможно, из-за дефекта реполяризационного калиевого мембранного потока. Также возможен такой патогенетический механизм эпилепсии, связанной с дисплазией, как кластерная PV-позитивная ГАМКергическая гипериннервация, обнаруженная и у людей, и у крыс, получавших МАМ, которая может развиваться как компенсаторный спрутинг ГАМКергических аксонов, что, как это ни пародоксально, облегчает эпилептические процессы, производя синхронизирующий эффект.

Хотя эпилептогенный дисгенез уже имеется при рождении, факт того, что приступы обычно сразу же не появляются, а развиваются позже, в детстве, свидетельствует о том, что для проявления приступов должны произойти некие изменения в постнатальном периоде развития. Вероятно, происходит пластическая компенсация диспластической ткани, что приводит к неправильному корковому визуальному и соматосенсорному представительству, вовлекающему нетипичные кортикальные области. Это же объясняет развитие пластической реорганизации в таламо-кортикальной и/или кортико-кортикальной системах взаимодействия из-за влияния патологических факторов в критических стадиях развития. Данный факт имеет важное практическое значение для хирургического лечения эпилепсий, связанных с дисгенезом. Планирование подобного хирургического лечения всегда должно проводиться с тщательным картированием мозга методом вызванных потенциалов.

Новые достижения в методах функционального отображения, а именно возможность функциональной МРТ, становление методов, способных выполнять одновременно нейрофизиологическое обследование и получать МРТ-данные, открывают новые захватывающие перспективы в этом направлении.