Международный неврологический журнал 5(9) 2006

По крайней мере, у 5 % больных рассеянным склерозом (РС) клинический дебют этого заболевания развивается в возрасте младше 18 лет [1, 2]. Более 97 % детей болеют рецидивно-ремиттирующим РС [3]. Долгосрочный прогноз РС у этой категории пациентов определен не в полной мере, но в ретроспективно проводимых исследованиях указывается, что, несмотря на длительное время болезни перед прогрессированием утраты способности к самообслуживанию, такой исход развивается раньше, чем в популяции взрослых пациентов с РС (3). Существует ограниченное число литературных источников по лечению РС, дебютирующего в детском возрасте [4–13].

Терапия иммуномодуляторами широко применяется у взрослых с рецидивно-ремиттирующим РС. Хорошо изучены их безопасность и переносимость, но основные исследования ограничиваются контингентом пациентов старше 18 лет. Консенсус, имеющийся в настоящее время и являющийся грандиозным прорывом в терапии иммуномодуляторами, принят для случаев, когда данную терапию при рецидивно-ремиттирующем РС начинают применять в ранние сроки заболевания (14).

В настоящем исследовании представлен обзор безопасности и переносимости лечения одним из иммуномодуляторов — интерфероном бета-1b (IFNβ-1b) — в группе из 43 детей и подростков.

Методы

Материалы. Исследование проводилось в восьми медицинских центрах. Ретроспективно оценивали состояние 43 детей, получавших лечение IFNβ-1b в этих медицинских учреждениях (Детская больница, Канада, n = 6; Университет Чикаго, Иллинойс, n = 10; Центр рассеянного склероза у детей, Нью-Йорк, n = 10; Детская больница Dr J.P. Garrahan, Аргентина, n = 8; Медицинский факультет, Стамбул, Турция, n = 3; Российский государственный медицинский университет, Москва, Россия, n = 3; Кафедра педиатрии и детской неврологии, Goettingen, Германия, n = 2; Госпиталь Оттавы, Канада, n = l). На каждого ребенка младше 18 лет с демиелинизирующей патологией, получавшего одну или более инъекций IFNβ-1b, заводили медицинскую карту, где регистрировали данные лабораторных исследований и подробно записывали клинические проявления болезни.

Все данные регистрировались анонимно. Лечение IFNβ-1b начинали до января 2004 года и заканчивали к апрелю 2004 года. В каждом медицинском центре, где проводилось исследование, осуществлялся этический или общественный контроль.

Клинические данные. Для каждого пациента регистрировались следующие данные: возраст, в котором развился клинический дебют заболевания, симптомы дебюта заболевания, состояние по Шкале утраты способности к самообслуживанию (Expanded Disability Status Scale) [15], течение заболевания, количество клинических атак, возраст пациентов на момент начала лечения IFNβ-1b, частота рецидивов в год до лечения и в период IFNβ-1b, а также длительность лечения, состояние пациента на момент последнего осмотра, причины прекращения лечения. Клинический дебют РС считался полисимптомным, если он состоял из рассеянных неродственных между собой симптомов. Всем пациентам проводилась МРТ. При проведении этого обзора принимали во внимание «рецидив», который определяется как появление новых неврологических симптомов и признаков, персистирующих, по крайней мере, 24 часа при отсутствии у пациента известных интеркуррентных заболеваний.

Лабораторные данные. Перед началом лечения IFNβ-1b и через 4 недели после первой инъекции препарата определяли общее количество лейкоцитов в крови, содержание в сыворотке АСТ и АЛТ (первая оценка лабораторных показателей проводилась через 4 недели после инъекции препарата). Регистрировали наибольшие значения лабораторных показателей, время, которое прошло от момента первой инъекции до определения этих значений, и время, которое требовалось для снижения этих показателей до значений в два раза выше верхней границы нормы (ULN). Если лабораторные показатели не возвращались к этому уровню, записывали те их значения, которые получали при последнем исследовании.

Данные безопасности и переносимости. Для каждого развившегося побочного эффекта исследователи записывали вероятность, с которой его можно было рассматривать как появившийся по причине применения IFNβ-1b. Для сортировки всех лабораторных побочных эффектов применялась модифицированная общая терминология Критериев побочных эффектов (CTCAE) Национального института рака (NCI), версия 3,0 (токсичность в пределах 3–4-й степени считалась тяжелой). Выраженные побочные эффекты записывались в Форму выраженных побочных эффектов и, как требовалось, сообщались в установленную регулирующую организацию.

Статистический анализ. Все данные анализировались с применением описательной статистики. У пациентов с диагнозом РС [16, 17] провели анализ исходов заболевания. У детей, которые получали лечение IFNβ-1b и у которых предполагаемый окончательный диагноз был не РС, анализировали только безопасность и переносимость препарата.

Результаты

Клинические характеристики. Клинические и демографические характеристики 43 детей, принимающих участие в исследовании, приведены в табл. 1. 4 детям, которые получали лечение IFNβ-1b, впоследствии были поставлены другие диагнозы: острый возвратный рассеянный энцефаломиелит, синдром Девика, антифосфолипидный синдром, глиоматоз мозга. При первичном осмотре участников исследования диагноз РС был выставлен 28 детям (72 %) с полисимптомной и 15 (28 %) — с моносимптомной клинической картиной, из которых у 5 диагностирована сопутствующая энцефалопатия. Полисимптомная клиническая картина в одинаковой степени определялась как у подростков, так и у детей младшего возраста. Из 5 детей с энцефалопатией 4 пациента младше 10 лет. Среднее из худших значений по EDSS у детей с подтвержденным диагнозом РС, определяемое при первичном осмотре, равнялось 3,0 (от 1,0 до 8,5). Клиническое выздоровление наступило менее чем через месяц у 31 % из этих детей, полное выздоровление более чем через месяц наступило у 46 %, а у 23 % детей обнаружен резидуальный неврологический дефицит. Лечение IFNβ-1b было начато приблизительно через 25,4 месяца от момента появления симптомов (в среднем 15 месяцев). Показатели по EDSS (за исключением случаев острого рецидива заболевания), которые определялись в период не более 6 месяцев перед первым введением IFNβ-1b у детей с подтвержденным диагнозом РС, были в пределах от 0 до 8,0 (среднее 2,5). При этом у 65 % детей определялась минимальная утрата способности к самообслуживанию (по EDSS — менее 3,0). Средний показатель по EDSS в конце периода наблюдения за пациентами составлял 2,0 (от 0 до 6,5), что указывает на отсутствие явного прогрессирования заболевания в исследуемой группе на протяжении всего периода наблюдения.

15 детей (им было больше 10 лет на момент начала лечения) получали полную дозу IFNβ-1b (8 миллионов международных единиц (ММЕ), что эквивалентно 250 мкг подкожно через день) с самого начала проведения терапии. Все дети, которые получали препарат в дозировке, составляющей 25 или 50 % от полной, за исключением двух пациентов, могли бы нормально перенести повышение дозировки препарата до полной. Шесть детей, которым назначили IFNβ-1b, ранее получали IFNB-1а, или глатирамер ацетат, или оба эти препарата. Пять детей параллельно с этим получали иммуносупрессор IFNβ-1b. Один ребенок получал два различных препарата в качестве сопутствующей терапии (азатиоприн и затем митоксантрон), другой ребенок получал три курса сопутствующей терапии одновременно с IFNβ-1b (по месяцу: иммуноглобулин IV, митоксантрон, циклофосфамид). Иммуноглобулин IV и кортикостероиды назначались в случае необходимости при острых атаках.

Безопасность препарата. Каких-либо серьезных побочных эффектов препарата не выявлено. Не было также неожидаемых побочных эффектов. Легкие побочные явления, о которых сообщалось, были ожидаемыми, и они описаны в исследованиях, проводимых у взрослых пациентов с РС, получающих лечение IFNβ-1b. Специфические побочные эффекты отражены в табл. 2, а взаимосвязь побочных эффектов с IFNβ-1b описана в табл. 3.

Исследования показателей функции печени (ПФП) проводились по показаниям 38 из 43 пациентов. Повышение ПФП более чем в 2–14 раз по сравнению с нормой выявлено у восьми детей. Пятеро из этих пациентов были младше 10 лет. Один из них получал IFNβ-1b в полной дозе (8 ММЕ), два получали 4 ММЕ, один пациент — 2 ММЕ, и у одного ребенка (это будет обсуждаться ниже) выявлены отклонения ПФП от нормы еще до первой инъекции IFNβ-1b. Один из тех детей, которые получали 4ММЕ препарата, принимал в качестве сопутствующей терапии азатиоприн (этот препарат они начали принимать еще до начала лечения IFNβ-1b). После того как выявили увеличение ПФП, азатиоприн отменили, а применение IFNβ-1b у этого пациента продолжили после короткого периода уменьшения дозы. Трое детей, у которых ПФП были в 2 раза выше нормы, были старше 10 лет. Двое из них получали полную дозу IFNβ-1b. В какой дозе получал препарат третий ребенок, не указано. У пяти детей (трое из них младше 10 лет) повышение ПФП послужило причиной прерывания лечения IFNβ-1b на короткий период. Общая длительность наблюдения всех восьми пациентов с патологическими изменениями ПФП составила 90 месяцев (в среднем 8 месяцев, от 4 до 22 месяцев). Повышенные ПФП вернулись к значениям в 2 раза выше нормы у всех восьми детей, в том числе и у тех пяти пациентов, которым после недельного перерыва продолжили лечение IFNβ-1b. У двух детей старше 10 лет отмечалась транзиторная лейкопения легкой степени (общее число лейкоцитов 4,4 x 10⁹/л и 3,7 x 10⁹/л, при норме от 4,5 до 10,0 x 10⁹/л).

У одной 9-летней девочки повышение АСТ и АЛТ отмечалось в день начала лечения IFNβ-1b (этот показатель определяли до введения препарата). Ей была выполнена инъекция IFNβ-1b однократно в этот день. Дальнейшее лечение IFNβ-1b не проводилось. Исследователи диагностировали у нее аутоиммунный гепатит, который был подтвержден биопсией. Через 6 месяцев после постановки диагноза гепатита пациентке возобновили лечение IFNβ-1b. При проведении терапии на протяжении последующих 17 месяцев ПФП были ниже, чем двойная норма. Затем пациентка отказалась от частых инъекций IFNβ-1b и была переведена на IFNB-1а, который вводился 1 раз в неделю. Затем аутоиммунный гепатит рецидивировал (рецидив подтвержден биопсией), из-за чего лечение пришлось прекратить.

Изменения в проведении лечения и влияние на клинический рецидив заболевания. Данные по длительности лечения и изменениям в проведении лечения отражены в табл. 2. Из 43 пациентов, которым проводилась терапия IFNβ-1b, 18 человек продолжают лечение этим препаратом. 25 детям отменили IFNβ-1b через 111 недель (в среднем от 6 до 330 недель) лечения им. Причины отмены IFNβ-1b приведены в табл. 2. Двенадцати из этих детей назначили другое лечение одним или несколькими препаратами (IFNB-1а, n = 4; глатирамер ацетат, n = 3; циклофосфамид, n = 1; новантрон, n = 2; азатиоприн, n = 3; иммуноглобулин, n = 1). Данных по лечению остальных 13 детей, которым IFNβ-1b был отменен, не представлено.

Влияние IFNβ-1b на количество рецидивов заболевания оценивали у 38 пациентов с подтвержденным диагнозом РС. Было зарегистрировано снижение количества рецидивов в год приблизительно на 50% (в среднем 65%). У детей, которые получали лечение в течение 12 месяцев и дольше (n = 32 ребенка), количество рецидивов в год снизилось приблизительно на 50 % (в среднем 57 %). Частота рецидивов в год у детей, которые получали лечение IFNβ-1b менее 12 месяцев, составила 0,67. Это говорит о том, что раннее прекращение лечения IFNβ-1b в этой подгруппе не обусловливало высокой частоты рецидивов. Двое пациентов из шести прекратили лечение IFNβ-1b из-за предположения его неэффективности (не было прямой связи с частотой рецидивов), трое — из-за финансовых затруднений, один — по причине появления боли в месте инъекции. Достоверно определить влияние иммуносупрессии на частоту рецидивов у пяти детей, получающих сопутствующую иммуносупрессивную терапию, не удается, так как время начала и продолжительность лечения у всех пациентов разные. На рис. 1 показана частота рецидивов в год до и в течение 12 месяцев лечения IFNβ-1b у 20 детей, которые находились под наблюдением 12 месяцев до и 12 месяцев после периода лечения.

Обсуждение

Мы представили первый мультицентровой, многонациональный обзор безопасности и переносимости IFNβ-1b у 43 детей и подростков. Серьезных и неожиданных побочных эффектов при лечении этим препаратом не зарегистрировано. У большинства детей и у всех подростков отмечалась хорошая переносимость полной дозы IFNβ-1b, которая обычно применяется у взрослых.

Клинически значимое повышение печеночных трансаминаз (≥2 x ПФП) определялось у четырех из 8 детей младше 10 лет и у 30 детей старше 10 лет, у которых изначально определяли ПФП. Еще у одного ребенка младше 10 лет повышение ПФП определялось еще до начала лечения IFNβ-1b. При снижении дозы препарата или коротком перерыве в его применении ПФП возвращались к значениям в 2 раза выше нормы. Впоследствии у всех детей отмечалась переносимость полной или половинной дозы IFNβ-1b без изменений значений ПФП. Таким образом, мониторинг ПФП необходимо проводить всем детям, получающим лечение IFNβ-1b, особенно пациентам младшего возраста.

Простудные симптомы зарегистрированы у 34,9 % детей, однако они не были настолько выраженными, чтобы быть причиной отмены препарата. Реакция в месте инъекции отмечалась только у 20,9 % детей, и только у одного ребенка она была настолько выраженной, что пришлось отменить дальнейшее введение IFNβ-1b. Эти данные противоречат широко распространенному мнению, что инъекции плохо переносятся детьми. Из-за того, что данное исследование было ретроспективным, не получены данные о некоторых невыраженных побочных эффектах.

Несмотря на ретроспективный дизайн этого исследования, нельзя сказать, что не учтены какие-либо тяжелые или выраженные побочные эффекты. Условия для создания профиля безопасности IFNβ-1b были соблюдены для всех детей. Хотя время и частота проведения лабораторных исследований не были стандартизированы, все исследователи рутинно проводили лабораторные исследования в полном объеме у пациентов в начале лечения, через месяц после первой инъекции IFNβ-1b и, по крайней мере, еще один раз на протяжении первых шести месяцев лечения. В рамках данного исследования не проводили анализ влияния длительного применения IFNβ-1b на показатели развития, фертильности и иммунного статуса у детей. Однако на сегодняшний день существует клиническое наблюдение длительностью более 15 лет у взрослых, получающих лечение IFNβ-1b. В нем не выявлено никаких неожиданных побочных эффектов от длительного лечения этим препаратом. Тем не менее возможность влияния любого препарата на органы и системы у детей необходимо учитывать всегда. И при длительном применении IFNβ-1b необходимо в полной мере оценивать его безопасность для применения в педиатрии.

После проведения лечения IFNβ-1b снизилось число рецидивов заболевания в год по сравнению со значением этого показателя до лечения. Однако при интерпретации этого факта необходимо помнить о возможности спонтанных рецидивов РС и отсутствии контрольной группы в данном исследовании. Установлено, что лечение IFNβ-1b не приводит к парадоксальному увеличению активности заболевания РС.

Лечение IFNβ-1b продолжают только 18 (42 %) из 43 пациентов. Причины отмены препарата различны. Из-за того, что лечение IFNβ-1b расценено как неэффективное, препарат отменили у 5 детей (средняя длительность лечения 127 недель, от 52 до 276 недель). Все эти пациенты были старше 10 лет. Вообще у детей старше 10 лет было больше причин для отмены препарата, хотя этот факт можно пересмотреть, так как 5 пациентов отметили, что отмена IFNβ-1b привела к утрате полученного от лечения эффекта. Нарушение приверженности к лечению, часто упоминающееся у взрослых пациентов, послужило причиной отмены IFNβ-1b только у четырех детей (у троих подростков и одного ребенка 11 лет).

Обобщая все вышеописанное, можно сказать, что в данном обзоре приведены доказательства профиля безопасности применения IFNβ-1b у детей с активным РС. Для оценки влияния IFNβ-1b при длительном лечении этим препаратом необходимо проведение дальнейших исследований.