Международный неврологический журнал 4(8) 2006

Целью лечения эпилепсии является полный контроль над эпилептическими приступами. Существует несколько причин для этого.

1. Хотя большинство эпилептических приступов могут в целом рассматриваться как безопасные, существует определенный риск осложнений, как физических, психологических, так и социальных.

— Физический риск: падения при эпилептических приступах могут быть причиной травм, возможно серьезных; неконтролируемая судорожная двигательная активность, будь то внезапные неконтролируемые движения в начале приступа или автоматизированное поведение при сложных фокальных приступах, может быть причиной ожогов и несчастных случаев; такой же риск существует и при генерализованных тонико-клонических приступах, а также существует, хотя и редко, риск внезапной смерти.

— Психологический риск: пациенты очень часто ощущают эпилептические приступы как потерю контроля, и это может приводить к снижению самооценки, чувству неполноценности и зависимости; депрессия — частое осложнение хронической эпилепсии, особенно при сериях и статусе судорожных эпилептических приступов, после которых может развиваться постиктальный психоз.

— Социальный риск: существует все еще много предубеждений, связанных с эпилепсией, и у людей с эпилептическими приступами может возникнуть риск стать изгоями общества, остаться безработными и одинокими. Дискриминация может стать активной даже после единственного приступа.

Понятно, почему различные исследования показывают, что полный контроль над приступами хотя и не гарантирует хорошее качество жизни, однако является самым важным для его достижения.

2. Если эпилептические приступы неконтролируемы, лечение должно быть пожизненным. Напротив, длительные бесприступные периоды открывают значимые перспективы возможной ремиссии. У значительной части таких пациентов лечение на определенном этапе может быть прекращено.

По этим причинам фармакорезистентность является важнейшей проблемой в лечении эпилепсии.

Определение

Если приступы у пациента продолжаются даже на максимально допустимой дозе препарата, резистентность к нему считается установленной. Таким образом, это определение включает понятие максимально допустимой дозы, которая также должна быть определена. Очевидно, это та доза, при которой не появляются побочные эффекты. Установление этой дозы требует назначения более высокой дозы препарата до появления побочных эффектов, впоследствии доза должна быть снижена. Возможной альтернативой могло быть то, что определенная доза приводит к появлению допускаемых побочных эффектов, и в дальнейшем нет необходимости подвергать пациента более сильным побочным эффектам. Конечно, важно дифференцировать дозозависимые побочные эффекты от идиосинкратических побочных эффектов.

Допускаемый побочный эффект может быть определен только как тот побочный эффект, который пациент мог бы переносить, если бы при этом больной, в свою очередь, освобождался от эпилептических приступов.

Необходимо определить концентрацию противоэпилептического препарата в сыворотке при приеме той дозы, на побочные эффекты которой пациент жалуется, чтобы удостовериться, что данная концентрация выше диапазона, который обычно, как правило, допускают. Данный анализ не всегда подтверждает предположение о наличии побочного эффекта. Некоторые пациенты имеют склонность предъявлять жалобы на побочные эффекты, о которых они, возможно, читали в аннотации к препарату или в Интернете.

Концентрацию препарата в сыворотке крови можно еще определить в случаях, когда появляются эпилептические приступы, хотя ожидался полный контроль над эпилептическими приступами. Постиктальное определение концентрации препарата в сыворотке говорит о том, находится ли пациент все еще на предопределенном, самом высоком допускаемом индивидуальном терапевтическом уровне или по некоторым причинам (несоблюдение режима приема препарата, взаимодействия препарата, лихорадка) данный уровень снизился. Эпилептические приступы могут считаться признаком фармакорезистентности, только если уровень концентрации препарата будет таким, как ожидалось.

Другими аспектами, которые должны быть приняты во внимание, являются: возможность неверной дифференциальной диагностики эпилепсии с некоторыми другими состояниями (прежде чем фармакорезистентность установлена, диагноз должен всегда пересматриваться), неправильный выбор препарата. Например, в случае ювенильной миоклонической эпилепсии при применении такого препарата, как карбамазепин, отсутствие эффекта от лечения может ожидаться не вследствие фармакорезистентности, а в результате неправильного выбора препарата.

Вышесказанное является единственно точным определением наличия фармакорезистентности, и его следует применять в каждом конкретном случае лечения препаратом. С модификациями это может также быть применено и в других терапевтических стратегиях.

Абсолютной фармакорезистентности при эпилепсии не существует. Резистентность может только быть определена относительно симптомов (эпилептических приступов) и к определенному лечению. Если при эпилепсии не было ответа на X лечение (= была резистентность), лечение N° х + 1 может быть эффективным и обеспечивать полный контроль над эпилептическими приступами.

Использование данного определения становится трудным в случае лекарственных комбинаций.

В принципе, резистентность при комбинации двух препаратов может быть рассмотрена, когда оба препарата достигли самой высокой допускаемой дозы/концентрации. Однако при некоторых комбинациях это невозможно, потому что оба препарата имеют сходные признаки передозировки (например, вальпроат (ВПА) и ламотриджин (ЛТД) — тремор; ЛТД и карбамазепин (КБЗ) — диплопия и атаксия). В этих случаях самая высокая допускаемая доза может быть достигнута тремя возможными способами: 1) высокая активность препарата А + препарат В с низкой или средней активностью, 2) низкая/средняя активность препарата А + высокоактивный препарат В; 3) препараты А и В в верхне-среднем диапазоне дозы. Терапевтический эффект этих трех вариантов комбинаций, возможно, не идентичен. Таким образом, существует причина предположить, что в комбинации ВПА и ЛТД лучший терапевтический эффект с наименьшим количеством побочных эффектов может быть достигнут низким уровнем дозы ВПА с высоким уровнем дозы ЛТД. Каждый препарат, который добавляется к комбинации, увеличивает трудности оценки действия препарата, его толерантности и, следовательно, возможной резистентности к нему. Это одна из причин в случаях, когда существует резистентность к первому препарату, использовать монотерапию другим препаратом, а при необходимости последовательность монотерапий, вместо того чтобы применить комбинацию препаратов.

В практических целях при лечении пациентов необходимо больше определенности. Самые важные вопросы возникают, когда наступает момент, чтобы оставить стратегию лечения пациента с последовательностью установленных противоэпилептических препаратов (ПЭП) и допустить применение новых ПЭП или использовать хирургическое лечение эпилепсии. Для этого необходимо рассмотреть относительные выгоды и риски. Важная часть этого анализа состоит в установлении степени невосприимчивости к терапии, исходя из числа препаратов, для которых фармакорезистентность была выявлена, согласно вышеупомянутому определению.

Сегодня это может быть сделано наиболее тщательно относительно хирургического лечения эпилепсии, более точно при нейрохирургическом вмешательстве, которое предпринято с целью получения полного контроля над эпилептическими приступами. Различные исследования указывают, что если у пациента наблюдались эпилептические приступы и они считались резистентными, согласно определению, при терапии двумя ПЭП, шанс того, что можно достигнуть контроля над эпилептическими приступами дальнейшей терапией ПЭП, ниже 20%. Это может быть сравнимо с возможностями купирования эпилептических приступов после хирургического лечения и риском заболеваемости и смертности, связанным с ним. Лучшие результаты хирургического лечения эпилепсии сегодня имеют место у пациентов с односторонней мезотемпоральной лобной эпилепсией вследствие гиппокампального склероза или других повреждений, которые обнаруживаются при магнитно-резонансной томографии (МРТ). Вероятность прекращения всех эпилептических приступов после адекватной хирургической операции в этих случаях должна составлять не менее 70-75%, с риском инвалидизации приблизительно 2-3% и риском смертности ниже 1%. Поэтому большинство авторов сегодня заключает, что показания для хирургического вмешательства актуальны, когда выявлена фармакорезистентность к двум ПЭП.

Возможности хирургических вмешательств в случаях с неокортикальной фокальной эпилепсией с единственным морфологическим повреждением, выявляемым на МРТ, рассматриваются, но в этих случаях риск инвалидизации, связанной с хирургической операцией, требует индивидуального установления и зависит от локализации эпилептогенной ткани. Хирургическое преимущество, которое может ожидаться и при других фокальных эпилепсиях, особенно когда нет никакого видимого повреждения, намного ниже, обычно менее 50%, и в этих случаях отношение возможных преимуществ к риску более проблематично.

Все эти аспекты должны рассматриваться относительно степени невосприимчивости к медикаментозному лечению. Другое мнение касается качества фармакорезистентности эпилептических приступов. Результат хирургического лечения эпилепсии считается удовлетворительным, когда нет эпилептических приступов, приводящих к инвалидности. Не существует общего определения инвалидности, в связи с этим должен рассматриваться каждый индивидуальный случай заболевания. Однако изолированные ауры и другие простые фокальные эпилептические приступы, так же как и эпилептические приступы, происходящие исключительно во время сна, не будут в большинстве случаев считаться факторами, приводящими к нетрудоспособности.

Паллиативная хирургия, например каллозотомия или стимуляция блуждающего нерва, может рассматриваться только в том случае, когда имеет место существенно более высокая степень фармакорезистентности. Менее изучен вопрос относительно преемственности пациентов для испытаний новых препаратов. Принципы, однако, будут теми же самыми, целью при этом являются значительные возможные преимущества вмешательств над риском. Обычно может предполагаться, что после трех неудавшихся попыток терапии для полного контроля эпилептических приступов шанс с любым дополнительным режимом препарата находится в лучшем случае в пределах 5-10%. Таким образом, новые препараты входят в клиническую практику в тех случаях, когда преклинические данные позволяют предположить, что они будут лучше, чем прежние.

Причины фармакорезистентности

Причины фармакорезистентности все еще далеко не понятны, и большинство важных вопросов все еще не решены: свойственна ли фармакорезистентность пациентам с эпилепсией с самого начала и, возможно, генетически детерминирована или она приобретена вследствие длительной неадекватной терапии. Весьма возможно, что могут встречаться обе причины. Получены новые интересные данные, которые, возможно, внесут свой вклад в этот вопрос.

В данных исследованиях было возможно вывести линию крыс с фармакорезистентными припадками. Это стало показательным с генетической точки зрения и расширило возможности нашего исследования, поскольку генетическая фармакорезистентность животных может быть сравним с другими разновидностями фармакорезистентности.

Микродиализ во время операции у пациентов с фармакорестистентной эпилепсией обеспечивает уникальное понимание данного вопроса. Это было выполнено с помощью ионов и ПЭП, и предварительные результаты указывают, что по крайней мере для некоторых пациентов и некоторых ПЭП часть проблемы может быть в том, что препарат хотя и выявляется в спинномозговой жидкости, однако не достигает эпилептогенной ткани в достаточном количестве.