Международный неврологический журнал 3(7) 2006

Вирус герпеса — один из самых распространенных вирусов, вызывающих разнообразные заболевания у человека, в удельном весе которых поражения нервной системы занимают значительное место. Наиболее частые формы герпетических нейроинфекций: энцефалиты и менингиты, различные синдромы поражений периферической нервной системы. В последние годы круг заболеваний, связанных с вирусами герпеса, существенно расширился. Применение новых диагностических методов и этиотропных противогерпетических препаратов еще больше привлекает внимание к этой патологии.

Один из наиболее распространенных представителей семейства вирусов герпеса — вирус простого герпеса 1-го типа (ВПГ-1) — может вызывать различные заболевания ЦНС, но наиболее частый и тяжелый — это герпетический энцефалит (ГЭ), характеризующийся очаговыми поражениями преимущественно передних отделов полушарий с преобладанием изменений в сером веществе головного мозга. При компьютерной и магнитно-резонансной томографии у больных с ГЭ выявляют изменения одноименной локализации с преобладанием их в лобно-височных отделах [1, 2].

ВПГ-1, как и другие вирусы герпеса, может также быть причиной постинфекционного энцефаломиелита (синонимы: пара-, постинфекционный лейкоэнцефалит, перивенозный или микроглиальный энцефалит и др.) или, как его сейчас принято называть, острого диссеминированного энцефаломиелита (ОДЭМ) — заболевания, имеющего аутоиммунную природу и характеризующегося развитием очагов демиелинизации в головном и спинном мозге. По своему характеру он относится к вторичным энцефалитам, при которых основой патогенеза является не первичное поражение нейронов, а вторичные, аутоиммунные нарушения [6, 7].

Поражения нервной системы при этом виде энцефалита возникают спустя 2-4 нед. после предшествовавшего эпизода подъема температуры, протекающего часто с респираторными проявлениями. Развитие неврологических нарушений происходит при нормальной или субфебрильной температуре и по характеру неврологических расстройств (нарушения сознания, судороги, очаговые поражения нервной системы и др.) часто не отличается от острого первичного энцефалита.

Основное отличие заключается в аутоиммунном генезе неврологических нарушений — возникновении очагов демиелинизации по причине сенсибилизации собственных лимфоцитов и активации гуморальных иммунных реакций, направленных на эпитопы антигенов миелина. В результате этого развивается воспалительный процесс, направленный против собственных антигенов мозга. По своему патогенезу ОДЭМ близок к вакцинальным энцефалитам и рассеянному склерозу (РС). Вирус простого герпеса в случае ОДЭМ является триггерным фактором, запускающим аутоиммунную реакцию.

Приводим историю болезни пациентки З. с диагнозом ОДЭМ, где этиологическим фактором развития заболевания являлся ВПГ-1.

Больная З., 45 лет, инженер. Заболела в начале декабря 1996 г.: симптомы ОРВИ, высокая, а затем субфебрильная температура, недомогание и слабость. Находилась дома, лечилась симптоматическими средствами. Была диагностирована пневмония, по поводу которой получала антибиотики. Состояние больной постепенно улучшилось, но сохранялась слабость. 08.01.97 г. приступила к работе, но через 3 дня состояние вновь ухудшилось. На этот раз на фоне нормальной температуры появились общемозговые симптомы: сильная головная боль, оглушенность, загруженность. Появились речевые нарушения, поперхивание твердой пищей, расстройства глотания. Госпитализирована на 5-й день развития неврологической симптоматики. На фоне нарастания общемозговой симптоматики и отека мозга появились нарушения дыхания, апноэ, углубление нарушения сознания до уровня комы. В связи с этим была переведена в реанимационное отделение, где была применена искусственная вентиляции легких. В течение 10 дней состояние больной оставалось крайне тяжелым. В дальнейшем наблюдалось медленное восстановление сознания и утраченных функций. Исследование ЦСЖ не выявило патологии. Исследование головного мозга методом КТ также не определило очаговых изменений. На 32-й день болезни (дб) проведена МРТ головного мозга, которая выявила очаги в режиме Т₁, но наиболее выраженные множественные, различного размера участки повышенной интенсивности сигнала в режиме Т₂ располагались в лобных, височных и теменных отделах обоих полушарий. В стволе мозга также наблюдались очаговые изменения.

Скрининг антител на 84-й дб методом ИФА выявил положительные титры: IgM ОП = 0,675 (cut off ≤ 0,238); IgG₁= 1,542 (cut off ≤ 0,172) к ВПГ 1-го типа. Антитела к ВПГ-1 оставались положительными на 117-й дб: IgM ОП = 0,585 (cut of ≤ 0,165); IgG₁= 1,493 (cut off ≤ 0,156).

Ведущим симптомокомплексом в дальнейшем являлся психоорганический синдром с нарушением интеллектуально-мнестических функций и эмоциональной сферы. Ко времени выписки состояние удовлетворительное, умеренные нарушения памяти, эмоциональная лабильность без грубых органических изменений со стороны ЦНС.

На основании клинической картины заболевания, исследований ЦСЖ, результатов КТ, МРТ поставлен диагноз ОДЭМ, ассоциированного с вирусом ВПГ-1. Диагноз ОДЭМ у больной сформулирован исходя из характерных клинических признаков заболевания: предшествовавший развитию неврологических нарушений длительный лихорадочный период, развитие энцефалита на фоне нормальной температуры, нормальный состава ЦСЖ, отсутствие изменений при КТ и наличие распространенных очагов при МРТ-исследовании с преобладанием последних в белом веществе полушарий и ствола мозга, положительных титров антител к ВПГ-1при динамическом скрининге.

При наблюдении больной в течение 7 лет не отмечается признаков прогрессирования заболевания. Больная выполняет канцелярскую работу, ведет домашнее хозяйство, воспитывает взрослых детей. Повторные МРТ-исследования головного мозга, проведенные в динамике через 2, 3 и 5 лет после острого периода, показали уменьшение размеров, но сохранение основных очагов в веществе головного мозга.

Некоторые ученые считают, что ОДЭМ чаще наблюдается у детей (ввиду более частого его развития после экзантемных заболеваний: ветряной оспы, кори, краснухи и др.), чем у взрослых, в сроки от 1 до 4 нед. после начала фебрильной, экзантемной патологии или вакцинации. Неврологические нарушения обычно наблюдаются после исчезновения сыпи и угасания лихорадки. В настоящее время наиболее частыми причинами постинфекционного энцефаломиелита являются неспецифические респираторные проявления со стороны верхних дыхательных путей и инфицирование вирусом варицелла-зостер (ВВЗ).

ОДЭМ, развившийся после инфицирования ВВЗ, наблюдался нами у ребенка 6 лет. Приводим его историю болезни.

Пациент К., 6 лет, заболел 12.11.2002 г., когда на коже лица, а затем туловища и конечностей появилась папулезно-везикулезная сыпь, характерная для ветряной оспы. Появление сыпи сопровождалось повышением температуры до субфебрильных цифр (37,5°С) в течение 4-5 дней, катаральными явлениями в ротоглотке, высыпанием герпеса на нижней губе. 16-17.11. температура нормализовалась, но 18.11. состояние ребенка вновь ухудшилось, появились головная боль, тошнота, рвота, температура к вечеру повысилась до 38,5°С. На следующий день температура оставалась высокой, сохранялась головная боль, появилась шаткость походки.

С диагнозом «ветряная оспа, ветряночный энцефалит» 19.11. был госпитализирован в инфекционную больницу №1 г. Москвы. При осмотре: температура 38,6°С, гиперемия зева, боли при глотании. Заложенность носа, болезненность проекции гайморовых пазух, конъюнктивит, склерит. Неврологически определяются менингеальные знаки, неустойчивость и падение в п. Ромберга, нечеткость и тремор при выполнении пальценосовых проб, диффузное снижение мышечного тонуса, оживление сухожильных рефлексов. Глазное дно б/о. ЦСЖ (20.11.): цитоз 117/3 (53% лимфоцитов, 47% нейтрофильных лейкоцитов), белок и глюкоза в норме. Температура 21-23.11. на нормальных цифрах, но с 24.11. на фоне усиления респираторных явлений вновь повысилась до фебрильных цифр (38,6-38,9°С).

Исследование мазков из носоглотки (МФА) выявило антигены парагриппа и аденовирусов (при отрицательных тестах к гриппу и микоплазме), положительные IgM антитела к ВПГ-1: ИФА показал повышение титров IgM к ВПГ-1 в ОП = 0,606 (N ≤ 0,45), при нормальном уровне IgG в ОП = 0,098 (N ≤ 0,28), очевидно, как результат ответа на лабиальный герпес.

С 4.12. и все последующее время температура оставалась нормальной. Неврологическая симптоматика к этому времени практически исчезла. КТ головного мозга (6.12.) не выявила отклонений. Но с 8.12. на фоне нормальной температуры вновь наблюдалось ухудшение состояния в виде появления двоения, головной боли, тошноты, рвоты, адинамии, сонливости. При неврологическом осмотре парез VI нерва слева, грубый горизонтальный и вертикальный нистагм. Диффузное снижение мышечного тонуса при высоких сухожильных рефлексах, клонусы стоп. Положительные флексорные патологические знаки на ногах. Мимопопадание при пальценосовых пробах, неустойчивость в п. Ромберга. Настоящее усиление неврологических расстройств во многом повторяло симптомы предыдущего, но носило более выраженный характер.

При МРТ-исследовании головного мозга (10.12.) в глубинных отделах теменных долей обоих полушарий на уровне передних рогов, тел боковых желудочков и в субконвекситальных отделах определяются множественные очаги гиперденсивного сигнала в Т₂и гипо- и изоденсивного сигналов в Т₁-режимах с нечеткими контурами, размером от 5 до 13 мм, местами сливающиеся между собой. Очаги такого размера определяются также в ножках мозга. Исследование ЦСЖ (11.12.) не выявило нарушений: цитоз 9/3 при нормальных показателях белка и глюкозы. Исследование крови (16.12.) на ан-титела к вирусу варицелла-зостер в ИФА показало положительный результат (ОП IgM = 1,202 при N ≤ 0,32; ОП IgG  0,324 при N ≤ 0,28).

На фоне проведения симптоматического лечения (церебролизин, ноотропы, семакс, дексаметазон, витамины и др.) состояние больного постепенно улучшилось, неврологическая симптоматика пошла на убыль. Больной выписан в удовлетворительном состоянии с диагнозом: ОДЭМ, асоциированный с вирусом варицелла-зостер, осложнившийся сопутствующей сочетанной вирусной инфекцией, вызванной парагриппом и аденовирусами. Катамнестический осмотр пациента через 3 мес. после выписки не выявил ухудшения состояния.

Постинфекционный энцефаломиелит также описан после паротита, кори, краснухи, энтеровирусов, вируса Эпштейна-Барр, герпеса 6-го типа, HTLV-1, аденовирусов, микоплазы пневмонии, гриппа А и В, простого герпеса, листерий и лептоспир, вакцинации различными вакцинами. При поствакцинальном энцефаломиелите неврологические осложнения наблюдаются в период максимальной реакции на вакцинацию или вскоре после ее.

ОДЭМ обычно начинается остро на фоне нормальной или невысокой температуры, головной боли, менингеальных симптомов, генерализованных судорог, сонливости и симптомов энцефалопатии. В течение суток состояние прогрессирует до сопора и комы с развитием признаков поражения ЦНС. Они включают нарушения зрения, геми- и парапарезы, атаксию, нарушения сфинктеров, чувствительности, хореоатетоз, миоклонии и др. Для этого заболевания характерны различные комбинации симптомов, типичные для поражения белого вещества головного мозга. Нередко описываются нарушения психики. Для определенных инфекций патогномоничны своеобразные синдромы поражения. Так, коревой энцефаломиелит часто вовлекает спинной мозг, вызывает геми- или парапарезы, постварицелльный энцефаломиелит вызывает мозжечковую атаксию, краснушный — токсическую энцефалопатию. В тяжелейших случаях наблюдаются признаки повышения внутричерепного давления с вклинением тенториума и летальным исходом через 72 часа. Прогрессирование и эволюция неврологических осложнений наблюдается в течение нескольких дней или недель, не более 1 мес. Затем наступает выздоровление, которое может быть быстрым и полным. Описаны варианты клинического течения, при которых заболевание длится в течение нескольких месяцев, наблюдаются рецидивы до 2 лет с различными симптомами и синдромами. Рецидивы возникают в результате присоединения новой инфекции или иммунизации [5-7, 9].

МРТ является оптимальным методом для определения природы, локализации, характера и распространения поражения. По сравнению с КТ это наиболее чувствительный метод для выявления очагов в белом веществе практически в 100% случаев. МРТ визуализирует очаги пониженной интенсивности сигнала в Т₁-изображении, но наиболее демонстративно их определение в Т₂-режиме. Очаги обычно распространенные и симметричные, вовлекают белое вещество полушарий, мозжечок, ствол, спинной мозг и зрительные нервы. Очаги повышенной интенсивности в Т₂-режиме могут определяться и в структурах серого вещества, например в базальных ганглиях и таламусе. Очаги могут лучше определяться после применения гадолиниума, отражая повреждение ГЭБ. Некоторые очаги усиливаются, приобретая кольцевидную форму, типичную для опухоли или абсцесса. Но применение усиления не служит дифференциально-диагностическим критерием различия очагов при ОДЭМ от РС, так как сходные очаги могут наблюдаться при обоих состояниях. При РС очаги часто менее выражены, но для них более характерна вариабельность, изменчивость при усилении. Очаги в белом и сером веществе в МРТ-изображении чаще встречаются при ОДЭМ, чем при РС. Новые очаги могут проявляться при динамическом обследовании МРТ, что свидетельствует о подостром прогрессировании ОДЭМ. Но прогрессирование очагов спустя 6 мес. больше свидетельствует в пользу РС.

Многие пациенты с ОДЭМ полностью выздоравливают даже на фоне симптоматического лечения. От 20 до 30% типичных случаев ОДЭМ переходит в РС. Признаками, помогающими предугадать развитие РС, являются отсутствие триггерных инфекций или лихорадки, выраженные перивентрикулярные очаги на МРТ, отсутствие плеоцитоза в ЦСЖ, стойкая персистенция олигоклональных IgG в ЦСЖ.

При тяжелом течении ОДЭМ по клиническим признакам и особенно по очагам при МРТ-исследовании его можно принять за лейкоэнцефалит другой природы, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию или лейкодистрофию. Долгое время понятие «лейкоэнцефалит» у нас считался и продолжает еще считаться некоторыми отечественными неврологами синонимом периаксиального энцефалита Шильдера, описанного им в 1912 г. В последующем в самостоятельном существовании энцефалита Шильдера значительно усомнились, так как два из 3 оригинальных случаев Шильдера были диагностированы как лейкодистрофия и подострый склерозирующий панэнцефалит (ПСПЭ) [4]. В настоящее время энцефалит Шильдера в западных руководствах или не встречается, или упоминается в качестве исторического раритета. Название «лейкоэнцефалит» в зарубежной литературе сохранилось только в определении острого геморрагического лейкоэнцефалита (ОГЛЭ) Херста — редкого тяжелейшего заболевания, заканчивающегося в подавляющем большинстве случаев смертью. При ОГЛЭ наблюдается фибриноидный некроз мелких артериол и вен, сопровождаемый экстравазальным выходом эритроцитов и обширным некрозом ткани мозга. При ОГЛЭ в ЦСЖ наблюдается большое количество эритроцитов и преобладание нейтрофильного цитоза. В настоящее время ОГЛЭ рассматривается как один из наиболее тяжелых вариантов острого диссеминированного энцефаломиелита и не считается самостоятельными заболеванием [6, 7].

Существует несколько форм лейкодистрофий. Все они являются наследственно-дегенеративными заболеваниями с аутосомно-рецессивным типом наследования и в подавляющем большинстве поражают в раннем детском возрасте. В некоторых случаях они могут бурно дебютировать с температурной реакцией и напоминать острый энцефалит [8, 10].

Прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия (ПМЛЭ) является или первичной инфекцией, или реактивацией латентного, широко распространенного в популяции JC-вируса, принадлежащего к подсемейству полиома-вирусов, семейства папова (papova)-вирусов. Заболевание наблюдается у лиц с нарушениями клеточного иммунитета, вызванного естественным (сопутствующие заболевания) или искусственным (иммуносупрессия) путем. Около 85% больных ПМЛЭ являются ВИЧ-инфицированными лицами. Клинически ПМЛЭ сочетает в себе поражения ряда систем: нарушение зрения, двигательные расстройства, психические изменения, речевые нарушения и др. Заболевание протекает с нарастающим ухудшением и приводит к летальному исходу через 3-6 мес., хотя описаны и случаи длительного выживания [3, 5].

Лечение в остром периоде ОДЭМ включает поддерживающую терапию, сочетающую дегидратацию и дезинтоксикацию; меры, направленные на снижение температуры, устранение припадков, если они имеются, снижение увеличенного внутричерепного давления. При подозрении на инфекцию пациенты должны лечиться антибиотиками, ацикловиром, противотуберкулезными пре-паратами и др. в зависимости от генеза заболевания. Целесообразно назначение кортикостероидов. Хотя ОДЭМ может закончиться самостоятельно, стероиды ускоряют этот процесс. Типичные дозы кортикостероидов для взрослых: метилпреднизолон (Солю-Медрол) 1000 мг в/в в течение 5-7 дней, затем пероральный 2-недельный или более длительный курс. Предполагается, что эта доза может сни-жать частоту демиелинизации и вероятность перехода в РС. При более тяжелых состояниях ОГЛЭ назначают более длительный в/в курс стероидов. При недостаточном эффекте на применение стероидов без промедления назначают курсы плазмафереза (5-10 сеансов) и в/в гамма-глобулина. При отсутствии эффекта от проводимых мероприятий за рубежом рекомендуют назначение цитостатиков (циклофосфамид и др.) [6, 7].

Хотя клинически постинфекционный энцефаломиелит известен достаточно давно, изучение его патогенеза не закончено. Применение методов нейровизуализации в последние годы, с одной стороны, дало мощный толчок к верификации скрытых демиелинизирующих процессов, а с другой — выявило ряд положений, которые еще требуют своего осмысления. Так, далеко не все случаи ОДЭМ протекают с образованием распространенных очагов, которые трактуются как демиелинизация. Почему при одних состояниях эти очаги сопровождаются грубыми неврологическими нарушениями (ПМЛЭ, лейкодистрофия, РС), а при других — сочетаются с минимальными отклонениями, хотя МРТ-признаки демиелинизации при этих заболеваниях практически неотличимы? Какова трансформация этих очагов и прогноз для лиц, перенесших острый период ОДЭМ? Эти и другие вопросы еще не нашли своего объяснения.