Международный неврологический журнал 3(7) 2006

Введение

Болезнь, известная древней медицине и получившая на современном этапе развития название «мигрень», по-прежнему продолжает привлекать внимание исследователей в связи с многообразием форм, отсутствием окончательного понимания всех звеньев патогенеза и недостаточной эффективностью лечебных и профилактических методов. Пациенты, страдающие мигренью, испытывают постоянную тревогу, ожидание приступа, что нарушает их возможность работать, снижает качество жизни [1, 2]. Достигнуты значительные успехи в изучении цереброваскулярных, нейрональных, нейрохимических, генетических, иммунологических аспектов патогенеза мигрени, в выявлении значительной роли медиаторов и рецепторов серотонинергического ряда и факторов функциональной церебральной недостаточности [3]. Эти данные позволяют считать мигрень первичной нейрогенной церебральной дисфункцией с наличием генетически детерминированной стволовой недостаточности, выраженной кортикальной гиперактивности с периодически наступающими нарушениями функции гипоталамуса [1, 3, 4]. Несмотря на появление разработанных с учетом этих знаний фармакологических препаратов нового поколения, стандарты и результаты лечения по-прежнему нельзя считать достаточно эффективными.

За рамками многих исследований остаются вопросы связи и взаимовлияния патологических изменений, возникающих при мигрени и цереброваскулярной патологии. Возможно рассматривать гипотезы о потенцирующем эффекте пароксизмальных головных болей (ПГБ) в развитии церебральных ангиопатий, о возможных триггерных эффектах дисциркуляции церебрального кровотока у больных с начальными признаками недостаточности кровообращения мозга (НПНКМ) в развитии мигрени и суммарном неблагоприятном вкладе остро развивающихся приступов мигрени и полиморфных цереброваскулярных изменений на магистральном, церебральном и микрогемоциркуляторном уровнях.

Для определения понятий и в практических целях целесообразно пользоваться классификацией Международного общества головной боли (IHS) [1-3, 5].

Показатели распространенности мигрени колеблются от 1 до 20% у мужчин и от 3 до 30% у женщин. Наблюдаются этнические колебания распространенности мигрени, вероятно, указывающие на генетическую предрасположенность к данному заболеванию (до 70% больных мигренью имеют наследственный анамнез) [1-5].

Известно, что в период приступа мигрени снижается содержание серотонина (5-гидроокситриптамин, или 5-НТ) в тромбоцитах, отмечается повышенное содержание в моче продуктов метаболизма серотонина, приступы мигрени могут провоцироваться приемом препаратов, способствующих высвобождению 5-НТ. Различают три патогенетических компонента боли: 1) вазодилатацию, преимущественно интракраниальных сосудов; 2) нейрогенное (асептическое) воспаление в периваскулярной области; 3) активацию центральной тригеминальной системы. Резкое высвобождение серотонина ведет к вазоконстрикции сосудов (продромальный период), однако 5-НТ быстро выводится из крови, что приводит к вазодилатации и развертыванию приступа головной боли. Существует три класса препаратов, эффективность которых при мигрени является доказанной: 1) агонисты 5-НТ1 (подразделяются на селективные и неселективные, все триптаны (суматриптан (Сумамигрен), золмитриптан, наратриптан, элетриптан, алматриптан и фравотриптан) являются селективными к группе 5-НТ1-рецепторов; 2) антагонисты допамина; 3) ингибиторы простагландинов.

Препаратами первой линии при мигрени считают триптаны — суматриптан (Сумамигрен), его действие начинается быстро (в течение 10 минут после подкожного введения, 20-30 минут после перорального применения). Сумамигрен также показан при быстро развивающихся головных болях, кластерных и резких ночных приступах краш-мигрени [5]. В отличие от других триптанов Сумамигрен не вызывает расстройств со стороны ЦНС, таких как сонливость, астения и раздражительность. Сумамигрен рекомендуется в начальной дозе 50 мг, максимальная суточная доза — до 200 мг.

Целью настоящей работы была комплексная оценка церебральных нарушений в межприступном периоде у больных с мигренью и эффективности этиопатогенетической терапии суматриптаном (Сумамигреном) при развитии мигренозной головной боли и наличии сочетанной цереброваскулярной патологии.

Материалы и методы

Проведено клинико-нейрофизиологическое исследование 46 пациентов (42 женщины и 4 мужчины) в возрасте от 16 до 55 лет с неосложненной мигренью. Пациенты с мигренью получали препарат Сумамигрен (суматриптан) производства «Польфарма» в индивидуальной дозировке от 50 до 100 мг внутрь при приступе мигренозных головных болей, при этом оценивался клинический эффект Сумамигрена (суматриптана) в течение 6 приступов головной боли. Мигрень с аурой диагностирована у 8 пациентов, у 1 пациента отмечена ретинальная форма мигрени. Сравнение проведено с группой, которую составила 31 женщина сравнимого возраста с клиническими проявлениями пароксизмальных головных болей (близких по характеру к мигренозным, но не имеющих всех стандартных критериев мигрени по классификации IHS). Частота ПГБ в основной и контрольной группе колебалась от 1 приступа в неделю до 1 в 3 месяца. Все пациенты с мигренью имели дебют ПГБ до 24 лет, подобные состояния у матери смогли подтвердить 32 пациента (69,5%). Наряду с углубленным неврологическим осмотром проведена 20-канальная электроэнцефалография (ЭЭГ) с компьютерной обработкой стандартных параметров, оценены средне- и длиннолатентные зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) с использованием комплекса «Medic-ХАИ», стволовые слуховые вызванные потенциалы (ССВП) на аппаратуре «O.T.E. Biomedica» по стандартной методике с регистрируемым периодом ответа в 20 мс. Оценка характера и особенностей церебральной гемодинамики проведена с применением метода бульбарной биомикроскопии на щелевой лампе ЩЛ-2М при увеличении 20х и 40х и компьютерной импедансометрии с проведением функциональных проб. Проведно анкетирование пациентов обеих групп, включающее комплекс вопросов о характере ПГБ и сочетанных симптомах.

Статистическая обработка результатов проведена в программе Statistica с использованием встроенных модулей анализа данных — описательной статистики и двухвыборочного t-теста с одинаковыми дисперсиями.

Клиническое обследование пациентов с мигренью и близкими по характеру пароксизмальными головными болями выявило отличия в характере жалоб, предъявляемых пациентами обеих групп, что подтверждает специфичность патологии при исследуемых нозологиях. При мигрени правосторонние боли наблюдались у 28 (в 60,8% случаев), левосторонние — у 12 (в 26%), преимущественно двусторонние и флотирующие — у 6 (13%) пациентов. Левосторонняя гемикрания сопровождалась ощущением своеобразной депрессии. Часть симптоматики являлась общей для двух исследуемых групп (наличие двусторонних головных болей, головокружение при боли, астенические симптомы, часть провоцирующих факторов, локализация боли). Значительный интерес представляет, по нашему мнению, наличие определенных неврологических стигм и приобретенных симптомов церебральной недостаточности. Этиопатогенез данных проявлений неоднозначен, тенденция к более выраженным изменениям нарастала в старших возрастных группах, определенные корреляции прослеживались с наличием патологии шейного отдела позвоночника. Эти данные, тем не менее, не полностью объясняют наличие патологических симптомов микроорганического круга в возрастной группе до 30 лет при мигрени.

Проведение 20-канальной ЭЭГ с компьютерной обработкой результатов и классификацией типов и феноменов ЭЭГ [6] выявило, что у пациентов с мигренью преобладали средне- и высокоамплитудные типы ЭЭГ со склонностью к гиперсинхронизации в возрастной группе до 30 лет. Регистрировались и ЭЭГ со снижением амплитуды и признаками дисрегуляции на уровне стволовых структур. Данные исследования ЭЭГ-активности представлены в табл. 1, 2.

Анализ показателей ЭЭГ при фоновой записи в обеих группах не выявил достоверных отличий, имела место тенденция к некоторому снижению индекса альфа-активности у пациентов с мигренью за счет преобладания низкочастотной активности 0-7 Гц в теменных отделах и бета-диапазона — преимущественно в лобных. При анализе амплитудных и частотных изменений под воздействием фотостимуляции определялись частотный «провал» при режиме стимуляции 12-14 Гц (p < 0,05) и рост показателей усвоения при стимуляции в диапазоне бета-активности при мигрени. У пациентов 2-й группы высокочастотная стимуляция не приводила к высоким показателям усвоения. Подобная картина может трактоваться как избирательная чувствительность нейрональных систем к определенным внешним воздействиям при мигрени, обусловленная, в свою очередь, характером нейротрансмиттерного обмена.

Появление условно-патологических феноменов в виде фокальных вспышек альфа-ритма, вспышек тета-ритма, появление одиночных островолновых феноменов отмечалось как при мигрени, так и при ПГБ без достоверных отличий.

Показатели латентностей и амплитуды ЗВП представлены в табл. 3.

Получены достоверные отличия (p < 0,05) латентностей у компонентов Р3 и N3 и амплитуды компонентов P2-N2 в обеих группах. Учитывая, что временные параметры комплексов ЗВП выше 80 мс отражают этап передачи нейронального импульса по миелинизированным проводникам, синаптическую передачу, включение в работу множественных нейронных ансамблей коры и подкорковых структур с большой нагрузкой на нейромедиаторный ресурс и отражают суммарную скорость развития вызванного ответа, более низкие показатели ЛП P3, N3 при мигрени могут означать как сохранность нейромедиаторного равновесия в межприступном периоде, так и напряжение одних его звеньев при недостаточности других, то есть динамическую ситуацию нетормозимого возбуждения. Сравнение нейрональных изменений и цереброваскулярных нарушений у пациентов с мигренью показывает значительную роль гемодинамических факторов в развитии церебрального дефицита, что подтверждается и данными проведенного исследования сосудов — бульбарной биомикроскопии (ББМС).

Результаты сравнения 2 групп пациентов по параметрам ББМС представлены в табл. 4.

На основании полученных результатов возможно сделать заключение, что у пациентов с мигренью в межприступном периоде преобладали негрубые изменения артериального и венозного микрокапиллярного русла, превышение артериоло-венулярного коэффициента в негрубой форме более характерно для пациентов с мигренью, морфологические изменения артериальной стенки (микроаневризмы), следы геморрагий в этой группе не выявлены. При НПНКМ и пароксизмальных цефалгиях чаще наблюдались умеренные изменения венозного русла, включая неравномерность диаметра сосуда, преобладали по сравнению с группой мигрени изменения микроартериального русла, имеющие морфологический компонент. Такое сочетание признаков, по нашему мнению, возможно, объясняется длительно персистирующими факторами незначительной интенсивности, ведущими к медленному развитию ангиопатии при пароксизмальных цефалгиях, и периодическими, но значительно превышающими по интенсивности негативного влияния факторами при мигрени. Суммарный вклад этих факторов при мигрени в итоге способен обеспечить конечные результаты в виде ангиопатии и цереброваскулярной недостаточности. Данное предположение имеет подтверждение по результатам церебральной тетраканальной импедансометрии, при которой у 12 пациентов из 18 (67%) с мигренью до 30 лет определялись дистонические и спастические типы импедансограмм, в группе с мигренью в возрасте старше 30 лет нами не обнаружено ни одного пациента, имеющего нормативные показатели церебральной гемодинамики, при этом признаки снижения эластичности сосудистой стенки (по результатам проведения функциональных проб) преобладали по сравнению с возрастными критериями. На основании данных, позволяющих предположить негативное влияние на цереброваскулярную систему пароксизмальных головных болей при мигрени и близких по этиологии состояниях, актуальность диагностики, включая поэтапную фармакологическую стратегию подбора препарата и выбора патогенетической терапии, представляется значительной. Лечение пациентов с мигренью всех видов препаратом Сумамигрен (суматриптан) имеет патогенетическое обоснование в рамках серотонинергической теории. Клиническая эффективность применения Сумамигрена представлена в табл. 5.

Таким образом, общая эффективность Сумамигрена при мигрени в нашем исследовании достигает 100%. При этом 26 пациентов (56,5%), ранее не принимавшие Сумамигрен, отмечали полную редукцию симптомов головной боли в течение 1-3 часов, что вызывало значительную положительную эмоциональную реакцию, 19 пациентов (41,3%) сообщали о значительном снижении интенсивности и обычной длительности боли, незначительный эффект отмечен только у 1 пациента (мужчина 52 лет с редкими приступами пароксизмальной головной боли без ауры). У части пациентов на фоне лечения Сумамигреном клиническая картина приступов меняла свои характеристики. Так, 4 пациента отметили раннее наступление сонливости в фазе уменьшения головной боли, что было ими расценено как положительный фактор лечения, 32 (69,5%) больных мигренью при целевом опросе отметили снижение тревожности ожидания нового приступа вследствие знания об эффективных средствах лечения.

Неоднозначна трактовка полученных результатов применения Сумамигрена в группе пациентов с пароксизмальными головными болями и НПНКМ. Общая эффективность (выраженный и умеренно положительный эффект) Сумамигрена у 15 пациентов (65%) позволяет предположить, что в патогенезе пароксизмальных головных болей, даже не имеющих всех признаков мигрени по классификации IHS, может присутствовать компонент нарушения обмена серотонина или изменений чувствительности 5-HT-рецепторов. Альтернативным вариантом трактовки полученных результатов может быть спонтанная флуктуация симптомов головной боли, эффект приема «рекомендованного средства» и субъективная оценка пациентами своего состояния, особенно при средней интенсивности головной боли, а также существование вариантов мигрени со стертой клинической картиной, но зависимых от дефицита 5-HT. Заслуживает внимания тот факт, что побочных эффектов при применении Сумамигрена не выявлено.

Учитывая, что при разнообразных формах мигрени допустима и желательна как клиническая диагностика, так и диагностика с применением фармакологических проб и с учетом возможных вариантов клинически стертых форм 5-HT-зависимых пароксизмальных состояний, применение Сумамигрена возможно рассматривать как диагностический тест для определения вклада нарушений обмена 5-HT в дифференцируемые состояния. Принимая во внимание насыщенность всех областей центральной нервной системы 5-HT-рецепторами, возможно ожидать значительно более широкую сферу эффектов от применения 5-НТ-агонистов (в нашем исследовании — Сумамигрен). Основываясь на полученных результатах и мнении других исследователей [5-10], следует подчеркнуть, что получение эффекта от Сумамигрена (суматриптана) означает наличие 5-НТ-недостаточности, отсутствие эффекта не обязательно указывает на то, что дифференцируемое состояние не относится к классу мигрени как нозологии.

Выводы

Изменения церебральной гемодинамики, возникающие при пароксизмальных головных болях, которые являются основным проявлением большинства форм мигрени, возможно рассматривать как фактор развития ангиопатии у больных с мигренью.

Проявления церебральной ангиопатии при мигрени носят негрубый характер, зависят как от длительности и частоты болевых пароксизмов, так и от других факторов, у значительной части пациентов определяются негрубо выраженные морфологические изменения артериол, преобладание спастического компонента в артериальной и недостаточность оттока в венозной фазе.

Определяется своеобразие нейрональной активности корковых и стволовых структур при мигрени, при этом проявляются сочетания симптомов гиперактивации и недостаточности многофункциональных нейрональных структур, в части случаев регистрируется микроорганический уровень патологии.

Межприступный неблагоприятный фон состояния церебральной гемодинамики возможно рассматривать как фактор облегченного возникновения пароксизмальных состояний при мигрени.

Применение агонистов 5-HT-рецепторов (Сумамигрена (суматриптана)) при мигрени в нашем исследовании показало высокую эффективность, выраженный позитивный эффект достигался в 56,5% случаев, в 41% достигнут клинически достаточный позитивный результат без побочных эффектов.

Лечение Сумамигреном (суматриптаном) сопровождается снижением тревожных ожиданий новых приступов (в 69% случаев) у больных мигренью.

У части пациентов (до 65% в нашем исследовании) с клиническими проявлениями пароксизмальных головных болей (близких по характеру к мигренозным, но не имеющих всех стандартных критериев мигрени) проявляются терапевтические эффекты 5-HT-агонистов (Сумамигрена), что может означать недостаточность 5-HT-систем в этих случаях и позволяет продолжить исследования в данном направлении.

Применение Сумамигрена как дифференциально-диагностического средства при мигрени и сходных состояниях обосновано низким уровнем побочных эффектов и его высокой клинической активностью как 5-HT-агониста (при этом отрицательный эффект применения не исключает у пациента мигрень как нозологию).

Пароксизмальные болевые приступы должны быть купированы адекватным способом в наиболее короткие сроки в связи с риском вклада каждого приступа в развитие церебральных ангиопатий, лечебно-профилактические мероприятия по нормализации церебрального нейронального и гемодинамического состояния возможно рассматривать как составляющую профилактики болевых пароксизмов при мигрени.