Международный неврологический журнал 4(4) 2005

После цереброваскулярных заболеваний и деменций эпилепсия является третьей по частоте неврологической проблемой у лиц пожилого возраста [4, 11]. Более того, значительное увеличение развития эпилептических припадков у больных старше 60 лет может быть сравнимо с частотой эпилептических припадков в первые декады жизни, включая период новорожденности [2, 4, 11]. Это является результатом ряда возрастзависимых заболеваний и повреждений головного мозга (цереброваскулярная патология, опухоли, травмы, дегенеративные заболевания, интоксикации) с одной стороны, а с другой, физиологическими возрастными изменениями самих нейронов головного мозга, ослаблением защитных систем, что делает их более уязвимыми и способными к генерации и распространению патологической активности [2]. Распространенность острых симптоматических эпилептических припадков у пациентов старше 60 лет составляет около 50 на 100000 человек и увеличивается к 80 годам до 100 у женщин и 150 случаев на 100000 среди мужчин. Эпилепсия развивается в течение жизни у 3,5% лиц 80-летнего возраста, тогда как среди 20-летних этот показатель составляет менее 1% [3, 4].

Лечение эпилепсии у лиц пожилого возраста значительно осложняется наличием различной, нередко тяжелой, соматической патологии у данного контингента больных. К сожалению, до настоящего времени отсутствуют специальные плацебоконтролированные исследования эпилепсии у лиц пожилого возраста с сопутствующей патологией, касающиеся рационального выбора антиэпилептических препаратов (АЭП) и тактики ведения больных [1, 8, 12, 13].

Лекарственные взаимодействия у пожилых пациентов принципиально не отличаются от таковых у пациентов молодого возраста, но, в связи с возрастными изменениями метаболизма и наличием обширного круга сопутствующей патологии, проявляются чаще (до 6-42%) и имеют более тяжелые негативные последствия [6, 9]. Пациенты пожилого возраста гораздо более склонны к развитию когнитивных нарушений и других побочных нейротоксических эффектов АЭП вследствие наличия сопутствующих неврологических заболеваний (болезнь Альцгеймера, цереброваскулярная патология и др.) и изменений фармакодинамики препаратов в пожилом возрасте [4, 9]. Доказано, что ряд препаратов (фенитоин, карбамазепин) в пожилом возрасте способствуют развитию и усугублению остеопороза [4] и обладают аритмогенным эффектом.

Практически все АЭП тем или иным образом изменяют концентрацию многих не-АЭП препаратов, которые пациенты вынуждены принимать для лечения сопутствующих заболеваний. Наиболее выраженным воздействием на другие препараты (не-АЭП) обладают препараты, индуцирующие печеночные ферменты: карбамазепины, фенитоин, фенобарбитал [1, 5, 9]. Они значительно снижают концентрацию в плазме крови многих антибиотиков (в то же время антибиотики повышают концентрацию карбамазепина и фенитоина), изменяют концентрацию большинства психотропных препаратов, резко снижают концентрацию цитостатиков, влияют на концентрацию антагонистов кальция, в основном, снижают концентрацию кардиотропных препаратов, изменяют (чаще снижают) концентрацию некоторых антикоагулянтов и гормонов, уменьшают содержание витаминов.

При приеме фенобарбитала [1] у пожилых больных период его полураспада увеличивается, что может вызвать интоксикацию при длительном назначении даже небольших доз, а также его негативное влияние на когнитивные функции.

Бензодиазепины не рекомендованы для пожилых больных, так как часто вызывают поведенческие нарушения (ажитацию, агрессию, нарушения памяти) и увеличивают риск травм и переломов [7], взаимодействуя со многими не-АЭП препаратами.

Большинство исследователей рекомендуют препараты вальпроевой кислоты в качестве препаратов первой линии выбора для лечения пациентов пожилого возраста и с сопутствующей патологией [4, 8, 10]. Хотя при лечении вальпроатами больных с сопутствующей патологией желательно назначение минимальных эффективных доз, в связи с дозозависимыми гепатотоксичными эффектами и возможным неблагоприятным воздействием на липидный спектр. Вместе с тем вальпроаты практически не изменяют уровень антибиотиков и цитостатиков в плазме, незначительно увеличивают уровень нимодипина, не влияя на другие антагонисты кальция и кардиотропные препараты, не влияют на прием антикоагулянтов, стероидных гормонов, большинства витаминов (снижают только уровень фолиевой кислоты, что может потребовать коррекции). В последние годы для лечения эпилепсии у больных с сопутствующей соматической патологией также с успехом применяется ламотриджин [13], обладающий незначительным межлекарственным взаимодействием, не изменяющий основные показатели обмена, основным недостатком которого является необходимость медленного наращивания терапевтической дозировки и достаточно значительная частота аллергических кожных реакций.

Целью настоящего исследования явилось определение лечебной тактики и оценка эффективности и безопасности применения Конвульсофина у пожилых пациентов с симптоматической эпилепсией и сопутствующей соматической патологией.

Материалом для данного исследования послужили клинические наблюдения 67 пациентов в возрасте от 61 до 78 лет, проведенные в условиях стационара (ЦКБ УЗ, г. Харьков). Было обследовано 28 женщин и 39 мужчин. Всем пациентам был проведен полный комплекс клинических исследований с использованием нейровизуализационных методов исследования (КТ, МРТ), исследование церебральной гемодинамики (допплерография, реоэнцефалография), нейрофизиологические исследования (электроэнцефалография в динамике), нейропсихологические исследования, а также ряд исследований для определения характера и степени компенсации соматической патологии (ультразвуковое исследование внутренних органов, электрокардиография и холтеровское мониторирование по показаниям, биохимические исследования крови и др.), по показаниям — консультации терапевта, кардиолога, гастроэнтеролога, эндокринолога.

Результаты исследования

У всех обследованных больных был установлен диагноз «симптоматическая эпилепсия» с длительностью заболевания от 1 до 44 лет. Основными этиологическими факторами развития заболевания являлись:

— цереброваскулярная патология — 27 человек;

— последствия черепно-мозговых травм — 13 человек;

— токсико-метаболические нарушения — 12 человек (из них злоупотребление алкоголем — 8 чел.);

— последствия воспалительных заболеваний ЦНС — 9 человек;

— опухоли головного мозга — 3 человека;

— болезнь Альцгеймера — 1 человек;

— этиология не установлена — 2 чел.

Наиболее частой актуальной сопутствующей соматической патологией у обследованных больных были заболевания сердца, гипертоническая болезнь, патология желудочно-кишечного тракта, сахарный диабет и др. Большинство больных — 91% — имели сочетание нескольких соматических заболеваний в стадии клинической компенсации и субкомпенсации (табл. 1).

Обращает на себя внимание увеличение представленности соматической патологии с возрастом, что значительно отягощает состояние больных и создает дополнительные трудности в лечении. Большинство антиэпилептических препаратов (АЭП) не только оказывают неблагоприятное воздействие на внутренние органы и ряд метаболических процессов, но и обладают нежелательным межлекарственным взаимодействием с некоторыми препаратами, применяемыми для лечения соматической патологии.

Из представленных в данном исследовании больных 73,1% (49 чел.) получали лечение АЭП на протяжении нескольких лет (более 1 года). В 26,9% случаев (18 чел.) была диагностирована симптоматическая эпилепсия de novo, наиболее частой причиной которой явились цереброваскулярные заболевания (12 чел.), а также опухоли головного мозга (2 чел.), токсико-метаболические нарушения (3 чел.), болезнь Альцгеймера (1 чел.).

При анализе результатов ранее проводимого лечения антиконвульсантами нами установлено, что применение ряда АЭП у таких пациентов было малоэффективным и сопровождалось рядом нежелательных побочных эффектов. Так, при назначении карбамазепина (30 больных, 61,2%) наиболее часто наблюдали сонливость, заторможенность, снижение когнитивных функций, нарушения сердечного ритма у пациентов с патологией ССС, появление/усиление болей в костях. Выявлены нежелательные изменения лабораторных показателей: повышение общего холестерола, гипонатриемия (особенно у больных с артериальной гипертонией, получающих соответствующее лечение); нарушения проводимости на ЭКГ. Чаще всего такие эффекты были дозозависимыми, что в ряде случаев препятствовало назначению эффективных терапевтических дозировок карбамазепина и снижало качество лечения [9, 13].

При лечении фенитоином осложнения были преимущественно у пожилых пациентов с кардиальной и цереброваскулярной патологией (5 чел., 10,2%): паркинсоноподобный тремор, нарушения сердечного ритма, кроме того, отмечено негативное действие дифенина на восстановление психических и моторных функций у пациентов, перенесших инсульт.

Применение фенобарбитала и препаратов бензодиазепинового ряда в достаточных дозировках (9 чел., 18,4%) вызывало развитие когнитивных нарушений, эмоциональные изменения, сонливость, поведенческие нарушения.

Наличие значительных побочных эффектов при применении этих АЭП приводило к необходимости снижения дозировок препаратов (нередко самими пациентами), отказу от противосудорожной терапии, назначению политерапии (5 чел., 10,2%). Также взаимодействие АЭП с препаратами, которые больные вынуждены принимать при лечении сопутствующей соматической патологии, препятствует назначению некоторых из них.

Учитывая данные наших исследований, а также мнение ряда авторов [4, 10, 14], для лечения симптоматических эпилепсий у пожилых больных мы применяли препарат вальпроевой кислоты — конвульсофин (кальциевая соль вальпроевой вислоты). Без всякого сомнения, вальпроаты — ведущие препараты в лечении эпилепсии у пожилых пациентов. При выборе препарата учитывали минимальное межлекарственное взаимодействие, возможность постепенного наращивания дозировки, минимальное воздействие на функцию сердечно-сосудистой системы и обменные процессы, возможность применения в качестве базового препарата при политерапии.

Конвульсофин — кальциевая соль вальпроевой кислоты, обеспечивающей хорошую стабильность таблетки, обладает широким спектром антиконвульсантной активности как в отношении первично-генерализованных приступов, так и вторично-генерализованных и парциальных. Имеются ли действительные различия между карбамазепином и ВПА в эффективности при лечении парциальных припадков, до конца не установлено. Многие исследования не подтверждают таких отличий [4, 8].

Конвульсофин (кальциевая соль) по сравнению с другими вальпроатами всасывается быстрее и с меньшим стандартным отклонением: t_max составляет 2,3 ± 0,9 часов, а для натриевой соли — 4,2 ± 4,3 часов. Кривая всасывания с достижением максимальной концентрации Конвульсофина имеет несколько более низкое плато, но с незначительным стандартным отклонением, что повышает его терапевтическую безопасность. Период полувыведения для всех ВПА одинаков. Основной механизм действия препарата заключается в повышении уровня ГАМК — главного тормозного медиатора ЦНС. Значительным достоинством препарата является отсутствие активации глюкуронил-трансферазной ферментативной системы печени, что свойственно большинству других АЭП. Таблетки Конвульсофина делимы, это позволяет постепенно и точно подобрать нужную дозировку, что особенно важно для пациентов с сопутствующей патологией [14].

Конвульсофин назначали пациентам в дозировке 10-15 мг/кг/сут. Начало лечения начинали с 1/2 или 1/3 терапевтической дозы — 5 мг/кг/сут. (у пациентов молодого возраста — обычно 2/3). Наращивание дозировки проводили также с большим интервалом, чем обычно, — на 75 мг каждые 5-7 дней. Перед началом лечения и при коррекции дозировок препарата проводили ЭЭГ-контроль в динамике, биохимический и клинический анализ крови, УЗИ печени и поджелудочной железы, консультацию терапевта. У больных с нарушениями функции печени перед началом лечения и при наращивании дозы Конвульсофина проводили профилактическое лечение гепатопротекторами, витаминами и антиоксидантами.

Анализ результатов лечения Конвульсофином на протяжении 6 месяцев показал его эффективность в 82% случаев (55 больных): урежение эпилептических приступов на 50% в 43% и отсутствие приступов за период наблюдения — в 39% случаев.

У 3-х больных с недостаточной эффективностью Конвульсофина в виде монотерапии при нежелательности дальнейшего наращивания дозировки (появление тошноты, ухудшение биохимических показателей крови, психическая заторможенность, сонливость) к базовой терапии вальпроатом (600 мг/сут) присоединили ламотриджин (до 50 мг/сут), что позволило добиться снижения частоты приступов более чем на 50%.

Значительные побочные эффекты терапии (нарушение функции печени, прибавка массы), которые потребовали отмены препарата, наблюдались только у 2 пациентов. Один из них в течение нескольких лет страдал алкогольным циррозом печени, у второго до начала антиэпилептической терапии были значительные эндокринно-обменные нарушения. В 97% случаев не было выявлено усугубления соматической патологии у пожилых больных эпилепсией при применении терапии Конвульсофином.

При назначении Конвульсофина пациентам, длительно принимающим ацетилсалициловую кислоту, перед началом терапии и в последующем каждые 2-3 месяца контролировали время свертывания крови, и терапевтические дозировки препарата были на 10-15% ниже. При этом учитывали тот факт, что аспирин замедляет метаболизм вальпроатов и вытесняет их из связи с белками, в связи с чем концентрация Конвульсофина увеличивается, кроме того, увеличивается риск геморрагических осложнений.

Таким образом, препараты вальпроевой кислоты являются препаратами первой линии выбора в лечении эпилепсии у пожилых пациентов с сопутствующей соматической патологией как в качестве монотерапии, так и при оправданной дуотерапии в качестве базового препарата.

Выводы:

1. Лечение эпилепсии у пожилых пациентов с сопутствующей патологией является значительной медико-социальной проблемой. Соматическая патология и эпилепсия не только взаимно отягощают течение, но и создают трудности в выборе противоэпилептического лечения.

2. Препаратом выбора для лечения эпилепсии в пожилом возрасте являются препараты вальпроевой кислоты.

3. Оптимальным препаратом для лечения эпилепсии у пожилых больных с сопутствующей соматической патологией является Конвульсофин, сочетающий эффективность, безопасность и минимальное межлекарственное взаимодействие. Применение Конвульсофина у этой категории больных эффективно как в качестве монотерапии, так и дуотерапии (оптимально сочетание с ламотриджином).