Международный неврологический журнал 2(2) 2005

В настоящий момент уделяется большое внимание механизму развития острой ишемии мозга, а с другой стороны, данные относительно патофизиологических, патологических и клинических особенностей расстройств мозгового кровообращения немногочисленны. Под термином «хронические цереброваскулярные заболевания» могут пониматься несколько клинических картин, отличающихся друг от друга. Часть из них, наиболее хорошо изученные, определяются и лечатся в ежедневной практике как клиническая картина у больных, перенесших ТИА или инсульт. В этих случаях деятельность врача, в первую очередь, нацелена на предотвращение повторных приступов в виде вторичной профилактики. У подавляющего большинства пациентов, перенесших инсульт мозга, выявлено не только очаговое повреждение мозга, но и общемозговые нарушения церебральной циркуляции. Хронические нарушения мозгового кровообращения часто встречаются у больных, еще не перенесших инсульт, и особо выражены при наличии кардиоваскулярных факторов риска и прогрессирующего атеросклероза. На основании научных публикаций по теме острой ишемии мозга ранее было предположено, что снижение мозговой перфузии, не превышающее 50%, не вызывает атрофии мозговой ткани. Однако результаты экспериментальных моделей на животных показали, что хроническая гипоперфузия такого масштаба может сопровождаться нарушением функции нейронов, например, в виде когнитивного дефицита. Хроническая недостаточность перфузии мозга вызывает сложности в ежедневной врачебной практике не только из-за ее неблагоприятной симптоматики, влияющей на качество жизни пациентов, но и из-за высокого уровня вероятности инсульта.

Гемодинамические свойства обусловлены морфологическим состоянием сосудов и реологическими факторами. Их патологические изменения создают circulus vitiosus, что приводит к усилению агрегационной активности эритроцитов, снижению их деформируемости и увеличению вязкости крови. Патологически измененные гемореологические факторы выявлены более чем у 40% больных с ишемической болезнью мозга, и они имеют большое значение в патогенетическом механизме хронической церебральной гипоперфузии.

До сих пор окончательно не выяснено, чем являются патологически измененные реологические свойства крови: результатами или причинными факторами цереброваскулярных расстройств. В пользу последних свидетельствуют доказанные реологические нарушения свойств крови, обнаруженные как у больных с высоким сосудистым риском, так и у пациентов, перенесших ТИА. Степень гипоперфузии мозга, вызываемой реологическими нарушениями крови, может увеличиваться за счет уже сформировавшегося атеросклероза интра- и экстракраниальных артерий.

Кавинтон, вышедший на рынок более чем 20 лет назад, в большинстве случаев применяется в клинической практике при лечении острых и хронических цереброваскулярных расстройств и деменций. К настоящему времени не до конца выяснен комплексный механизм действия препарата. Эффективность Кавинтона заключается в избирательном улучшении мозгового кровообращения, повышении микроциркуляции мозга и в нейропротекторной активности.

Результаты многих прежних экспериментальных исследований подтверждают, что при пероральном применении Кавинтона его благоприятное реологическое действие играет важную роль в улучшении церебральной перфузии. Вместе с тем, специальных исследований по изучению гемореологических изменений при парентеральном введении Кавинтона в лечении острого ишемического инсульта или хронических нарушений мозгового кровообращения не найдено.

Цель настоящего труда — изучить гемореологические эффекты внутривенного введения Кавинтона, назначаемого рутинно при терапии цереброваскулярных расстройств. Несмотря на инструкцию по дозированию препарата в ритме постепенного увеличения суточной дозы, перерассчитанной на кг массы тела, ежедневная лечебная практика часто снижает дозу до 20-30 мг в день. Нижеприведенное исследование на основании оценки реологической эффективности Кавинтона при внутривенном назначении в разных дозах может способствовать правильному выбору тактики лечения.

Больные и метод

В рамках нашего испытания проводилось детальное гемореологическое исследование 30-ти больных (21 мужчина, 9 женщин, средний возраст 61±6 лет), страдающих цереброваскулярной недостаточностью хронической стадии (>3-х месяцев после перенесенного ишемического инсульта) с использованием Кавинтона парентерально. Диагноз цереброваскулярной болезни ишемического происхождения выставлялся на основании клинической картины, диагностических исследований (КТ, МР, МРА, carotis duplex scan, ДСА). В случае 15-ти больных, отобранных методом рандомизации, получавших препарат в малых дозах, Кавинтон вводился внутривенно в дозе 30 мг в сутки в разведении 500 мл раствора Salsol для инфузии в течение 7-ми дней. Больные, вошедшие в группу, получавшую терапию большими дозами, лечились Кавинтоном с постепенным увеличением дозы (7 раз, по 30-30-40-40-60-60-70 мг/сут. в разведении 500 мл раствора Salsol для инфузии). В распределении больных по среднему возрасту, частоте сопутствующих факторов риска и типам перенесенного инсульта (болезнь магистральных и малых сосудов, кардиогенный инсульт) существенных различий в двух группах не отмечалось. Исходные реологические параметры пациентов сравнивались с показателями здоровой контрольной группы (68 лиц, 38 женщин, 30 мужчин, средний возраст 36±6 лет). В виде дополнительной терапии пациенты получали препараты, применяемые для лечения сопутствующих заболеваний (гипертонии, сахарного диабета, кардиальной патологии и т.п.), лечение, ингибирующее агрегацию тромбоцитов (у 20-ти больных — терапия ацетилсалициловой кислотой в дозе 100 мг в сутки, у 10-ти больных — введение тиклопидина по 500 мг/сут.).

Образцы крови, необходимые для исследования, брались из локтевой вены перед началом терапии и через час после последней инфузии. Из гемореологических параметров подвергались анализу гематокрит, концентрация фибриногена в плазме крови, вязкость плазмы и цельной крови, агрегация и деформируемость эритроцитов.

Для изучения гематокрита использовалась центрифуга типа Hemofuge фирмы Heraeus Instruments (Германия). Концентрация фибриногена определялась по Клауссу. Измерение вязкости плазмы и цельной крови осуществлялось с помощью капиллярного вискозиметра типа Hevimet 40 фирмы Hemorex (Венгрия). Значения вязкости крови указаны при 90 с^-1 скорости сдвига. Агрегационная активность эритроцитов измерялась с помощью агрегометра типа Myrenne MA-1 (Myrenne GmbH, Германия). Метод базируется на изменении способности суспензии эритроцитов к светопропусканию, размер агрегации характеризуется индексами агрегации (ИА_м, ИА_м1). Для определения фильтрации эритроцитов использовался фильтрометр по St. George типа Carat FT-1 фирмы Carat Diagnostics (Венгрия). В приборе суспензия эритроцитов проходит через мембрану Nucleopore с диаметром 5 мкм, ток суспензии поддерживается стабильным гидростатическим давлением. Прибор с использованием компьютерной системы измеряет изменения скорости тока. Из линейно уменьшающейся скорости определяется RCTT. Исследование вязкости плазмы и цельной крови проводилось при 37°С, другие измерения — при комнатной температуре (22±1°С) в течение 2-х часов после взятия крови. Полученные данные сопоставлены пробе t на основе среднего ± стандартная ошибка среднего (SEM).

Результаты

Средние величины определенных гемореологических параметров у пациентов с хроническими цереброваскулярными нарушениями до и после внутривенного введения Кавинтона по сравнению с показателями здоровой контрольной группы представлены в таблице 1. Исходно были увеличены индексы реологических факторов у пациентов экспериментальной группы, выраженные различия (p<0,01-0,0001) наблюдались по концентрации фибриногена в плазме крови вязкости плазмы и цельной крови, и деформируемости эритроцитов. Анализ исходных гемореологических показателей не определил статистически значимого различия в группах, получавших Кавинтон в малых или повышенных дозах. Влияние 7-дневного внутривенного введения препарата на гемореологические факторы в зависимости от дозирования демонстрируется на рисунках 1-7. На фоне приема Кавинтона в малых дозах отмечалась достоверная тенденция к нормализации уровня агрегации эритроцитов в ходе исследований M и M1 (p<0,05). Положительная динамика других реологических показателей была статистически незначимой. На фоне терапии Кавинтоном в повышенных дозах наблюдалось достоверное снижение большинства реологических параметров (гематокрита, вязкости плазмы и цельной крови, агрегации эритроцитов) (p<0,05-0,005). Показатели концентрации фибриногена в плазме крови и деформируемости эритроцитов изменялись недостоверно.

Обсуждение

Около 80% цереброваскулярных расстройств составляют нарушения ишемического происхождения, и в патогенетическом механизме решающую роль играют закупорка артерий и стаз микроциркуляции. Согласно прежним предположениям, хронические нарушения мозгового кровообращения распределены на две группы: в одной группе недостаточность мозговой перфузии приводит к инфаркту мозга, в другой не развивается ни тканевого, ни электрофизиологического дефицита. По данным современных исследований, предполагается наличие третьей группы, в которой снижение церебрального кровообращения на 25-50% влечет за собой нарушение функции нейронов без некроза мозговой ткани. В подавляющем большинстве случаев хроническая гипоперфузия мозга формируется у больных с перенесенным инсультом, но уже были сообщения о ее возникновении при сужении просвета интра- и экстракраниальных артерий, кардиальной дисфункции и дегенеративных патологических процессах, приводящих к деменции (напр. болезни Альцгеймера). Разнообразные патогенетические механизмы создают сходные патоморфологические и биохимические изменения, наряду с диффузным повреждением белого вещества. Отчасти причиной изменений белого вещества, выявляемых при диагностических исследованиях и определяемых как лейкоарейоз, является хроническая гипоперфузия мозга.

Гемореологические факторы имеют основное значение в развитии нарушений церебральной циркуляции как острого, так и хронического характера. Важнейшими параметрами являются гематокрит, концентрация фибриногена в плазме крови, вязкость плазмы и цельной крови, агрегационная активность и деформируемость эритроцитов. Снижение деформируемости эритроцитов влечет за собой ухудшение их способности проникать через капиллярную сеть. Увеличение концентрации фибриногена в плазме крови приводит к повышению агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов. Прежние исследования обнаружили достоверную связь между увеличением концентрации фибриногена в плазме крови и тяжестью стеноза артерий каротидного бассейна, что позволяет сделать вывод о роли указанного фактора в ускорении развития атеросклероза. Результаты некоторых экспериментов свидетельствовали о негативной корреляции между уровнем гематокрита, вязкости, концентрации фибриногена и степенью мозговой перфузии. Лидирующие сосудистые факторы риска (гипертония, сахарный диабет, курение, гиперлипидемия) оказывают неблагоприятное влияние на реологические параметры. Сведения о связи изменений реологических параметров с возрастом противоречивы. По данным одних исследований, реологические параметры с возрастом растут, в других экспериментах не выявлено достоверной взаимосвязи между ними. Хроническая цереброваскулярная недостаточность сопровождается повышенным уровнем вязкости крови, гематокрита, концентрации фибриногена в плазме крови и нарушением агрегации и деформируемости эритроцитов. Наши результаты подтверждают данные литературы.

Метаанализ исследований по изучению действий Кавинтона показал, что препарат является эффективным средством при цереброваскулярных расстройствах благодаря положительному влиянию на метаболизм и кровоток мозга не только в области ишемии, но и в непораженной зоне вокруг очага. Препарат избирательно улучшает церебральное кровообращение за счет снижения сопротивления мозговых сосудов. В научно-практической литературе до сих пор приводятся данные о влиянии Кавинтона на реологические свойства крови при пероральном применении. Osawa и сотрудники наблюдали, что двухнедельное пероральное назначение Кавинтона по 15 мг в сутки у больных с хроническими цереброваскулярными нарушениями сопровождалось достоверным снижением вязкости плазмы и цельной крови. Динамика показателей гематокрита и концентрации фибриногена носила благоприятный, но статистически незначимый характер. Большая роль в вязкости крови отводится способности эритроцитов деформироваться, которая приобретает особую значимость в патогенетическом механизме расстройств, касающихся мелких артерий мозга (status lacunaris). Дело в том, что ригидные эритроциты не могут проходить через капиллярную сеть, что приводит к снижению снабжения мозга кислородом. Установлено, что Кавинтон в силах увеличить деформируемость эритроцитов. Отмечена достоверная положительная динамика показателей как у испытуемых здоровой контрольной группы после однократного приема препарата (10 мг), так и у пациентов с цереброваскулярной недостаточностью при пероральном применении Кавинтона по 30 мг в сутки в течение 3-х месяцев. При сравнительном исследовании по изучению влияния пентоксифиллина, ницерголина и Кавинтона на деформируемость эритроцитов у испытуемых здоровой контрольной группы только лечение Кавинтоном приводило к достоверному улучшению показателей. Наши предварительные исследования, проведенные для изучения in vitro антиоксидантных свойств препаратов, назначаемых в ежедневной лечебной практике при цереброваскулярных расстройствах (Кавинтона, пентоксифиллина, пирацетама) показали, что достоверная эффективность имела место только при лечении терапевтической концентрацией Кавинтона. Результаты прежних экспериментов подтверждают, что Кавинтон также тормозит агрегационную активность эритроцитов и тромбоцитов. Вместе с тем, специальных исследований, проведенных ранее относительно гемореологического влияния парентерального введения Кавинтона, нами не было обнаружено в доступной литературе.

Наши собственные исследования свидетельствуют, что препарат оказывает положительное влияние на исходные, патологически измененные реологические параметры у больных с цереброваскулярным расстройством не только после перорального приема, но и после внутривенного введения. Однако следует признать, что лечебный эффект Кавинтона зависит от дозы. Лечение Кавинтоном в ритме постепенного повышения дозы до 70 мг сопровождалось достоверным снижением некоторых реологических факторов, что позволяет предложить данную схему внутривенного применения препарата. Результаты могут дать основание проводить новые исследования в аспекте гемореологических действий Кавинтона. Дальнейшие изучения препарата по новым показаниям дозы и продолжительности лечения могли бы способствовать правильному выбору тактики лечения. Дальнейшее наблюдение за реологическими параметрами пациентов после внутривенного лечения могло бы обеспечить определение продолжительности положительного терапевтического эффекта препарата, следовательно, было бы легче установить оптимальную частоту внутривенного введения у больных с цереброваскулярной недостаточностью.

В комплексном патогенетическом механизме хронических нарушений церебрального кровообращения особо важное положение занимают гемореологические факторы как у больных с многообразной симптоматикой хронической гипоперфузии головного мозга, так и у пациентов с уже возникшим инсультом. Патологически измененные реологические свойства крови приводят к развитию клинической картины и повышают вероятность повторного возникновения инсульта. Медикаментозные вмешательста могут оказать благоприятное действие на очаговые и общемозговые нарушения кровообращения. Перечисленные литературные данные и наши результаты свидетельствуют, что Кавинтон в повышенных дозах вызывает достоверное улучшение некоторых реологических параметров не только после перорального применения, но и после парентерального введения. Увеличение мозговой перфузии за счет улучшения гемодинамических свойств крови способствует ослаблению симптомов болезни и улучшению качества жизни пациентов. С другой стороны, долгосрочное лечение может проявиться и в замедлении патологического процесса и защите против повторных ишемических нарушений. Благоприятные реологические эффекты и нейропротекторная активность Кавинтона позволяют рекомендовать его курсовой прием в повышенных дозах при вторичном превентивном лечении и патологических состояниях, сопровождающихся хронической церебральной гипоперфузией.