Международный неврологический журнал 2(2) 2005

Вступление

Детский церебральный паралич (ЦП) до настоящего времени занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости нервной системы у детей. Лечение и реабилитация детей с ЦП является длительным и трудоемким процессом и, несмотря на долгие годы изучения этой проблемы, достичь полного восстановления двигательных и когнитивных функций удается редко. Значительные экономические затраты государства на лечение и социальное обеспечение этой группы населения обусловливают необходимость разработки новых эффективных методов терапии, направленных на максимальную социально-бытовую адаптацию и улучшение качества жизни этих детей [5, 6]. В настоящее время многие исследователи придают большое значение изучению этиологических и патогенетических механизмов ЦП, с учетом чего открываются новые возможности в усовершенствовании лечения и реабилитации детей с этой патологией [1, 2, 7, 8].

По современным представлениям, ЦП — это генетически приобретенные расстройства преимущественно моторики и когнитивных функций в аномально развивающемся и незрелом мозге (С.К. Евтушенко, 1992-2002 гг.). Вот почему обоснованным является выделение врожденной формы церебрального паралича [10]. Одной из основных причин внутриутробного поражения нервной системы является хроническая гипоксия плода вследствие фетоплацентарной недостаточности [2, 4, 7]. По данным литературы, существует четкая связь развития фетоплацентарной недостаточности с тромботической васкулопатией сосудов плаценты и матки при антифосфолипидном синдроме (АФС) — аутоиммунном процессе с образованием антител к фосфолипидным комплексам, являющимся основными структурными элементами клеточных мембран [3, 9, 11]. Основа патогенеза этого синдрома состоит в нарушении гемостаза с развитием гиперкоагуляции и тромбозов артериальных и венозных сосудов различного калибра в любом органе и ткани [9, 12, 14]. Некоторые авторы не исключают возможность трансплацентарного перехода антифосфолипидных антител от матери к плоду с развитием неонатального АФС и поражением головного мозга у ребенка [13]. Рассматривая АФС матери как один из возможных этиологических факторов ЦП у ребенка, мы поставили перед собой цель выявить особенности ЦП у детей, рожденных от матерей с АФС и модифицировать методы лечения и реабилитации этих детей.

Материалы и методы

Для достижения поставленной цели нами было обследовано 32 ребенка с ЦП в возрасте от 11-ти месяцев до 14-ти лет, которые составили основную группу. Основанием для включения ребенка в основную группу было обязательное наличие клинических признаков АФС у матери, соответствующих международным диагностическим критериям, к которым относятся: сосудистый тромбоз и патология беременности (один или более случаев внутриутробной гибели плода после 10-ти недель гестации, преждевременных родов до 34-х недель гестации; три или более спонтанных абортов до 10-ти недель гестации) [11, 14]. Выяснялись другие дополнительные признаки АФС, к которым относятся сетчатое кожное ливедо (наиболее ранний признак), мигрень, синдром Рейно, эпилепсия, хорея, синдром рассеянного склероза, энцефаломиелополиневропатии, поражения клапанов сердца и коронарных артерий, кардиомиопатии, тромбоцитопения [3, 9, 12, 14].

Контрольную группу составили 64 ребенка с ЦП. Критерием для включения больных в контрольную группу было соответствие их по форме и степени тяжести заболевания пациентам основной группы и отсутствие у матери анамнестических и клинических признаков АФС.

Для лабораторной диагностики АФС у матерей и детей с ЦП определяли наличие антител к кардиолипину в сыворотке крови и волчаночного антикоагулянта в плазме крови, которые являются основными лабораторными маркерами этого синдрома [9, 12, 14]. Антитела класса IgG, A, M к кардиолипину определяли при помощи набора «Trinity Biotech Captia TM Cardiolipin IgG, A, M» (США - Ирландия) при помощи иммуносорбентного анализа ELISA. Реакция оценивалась в единицах оптической плотности с последующим расчетом индекса (INDEX), при значении которого до 0,90 результат интерпретировался как отрицательный, при величине индекса 0,91-1,09 — как слабоположительный и при значении более 1,10 — как положительный.

Согласно критериям серологических вариантов АФС, мы расценивали его как «серопозитивный» при наличии серологических маркеров и клинических признаков; как «серонегативный» при наличии классических клинических признаков и отсутствии серологических маркеров [9, 14]. Для исключения вторичного АФС определяли присутствие ДНК-антиядерных антител в сыворотке крови и уровень острофазовых показателей — сиаловых кислот, серомукоида, дифениламиновой кислоты, С-реактивного белка. Антиядерные антитела к клеточными ядерным антигенам, включая двухцепочную и одноцепочную ДНК, гистоны, рибонуклеопротеины, SS-A, SS-B, Sm антигены определяли при помощи твердофазного иммуноферментного теста «UBI MAGIWEL™ ANA Quantitative» (США).

Лабораторные исследования также включали проведение общего анализа крови с подсчетом количества тромбоцитов для выявления тромбоцитопении как дополнительного признака АФС.

Для изучения особенностей церебрального кровотока у детей с ЦП проводилась ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга и шеи (аппарат «Logidop-4», фирма «Kranzbuhler», Германия). Детям с ЦП проводилась электрокардиография (аппарат ЭК1Т 03 М2 «Салют», Россия) и исследование функции внешнего дыхания (аппарат-спироанализатор Spiroseft-3000, Япония).

Анализ полученных результатов осуществляли с помощью стандартного пакета прикладных программ STATISTICA for Windows 5.5. Для оценки степени достоверности преобладания какого-либо признака использовали непараметрический критерий Пирсона — c².

Для диагностики ЦП, определения его формы и степени тяжести мы пользовались классическими критериями [6]. Когнитивные функции у детей старше 4-х лет оценивали совместно с детским психиатром и психологом по адаптированной для русскоязычных детей интеллектуальной шкале Векслера, включающей 12 субтестов (6 вербальных и 6 невербальных), характеризующих различные стороны мышления, памяти и внимания, сенсомоторные процессы и речь. Общий уровень интеллекта определялся коэффициентом интеллекта IQ. У детей младше 4-х лет когнитивные функции оценивали по уровню речевого развития, формированию навыков опрятности, адекватности эмоциональных реакций.

Результаты и обсуждение

Среди детей основной группы наиболее часто наблюдалась двойная гемиплегическая форма ЦП — у 20-ти детей (62,5%), спастическая диплегия — у 6-ти (18,8%), гемиплегическая форма — у 4-х (12,5%), атонически-астатическая — у 2-х больных (6,2%). Двигательные нарушения у больных сравниваемых групп были практически идентичными. Однако у больных основной группы отмечалось раннее развитие контрактур, общая гипотрофия, атрофия мышц. Кроме того, у детей основной группы в 2,1 раза чаще (р<0,05) наблюдалось отставание в физическом развитии, в 2,4 раза чаще (р<0,05) — ослабленный иммунитет (частые острые респираторные заболевания). Когнитивные расстройства встречались в 1,9 раза реже (р<0,01) у детей, рожденных от матерей с АФС (37,5% и 70,3% случаев у пациентов основной и контрольной группы соответственно).

Пренатальный анамнез был отягощен у всех детей основной группы и у большинства (78,1%) — контрольной. В основной группе угроза прерывания беременности встречалась в 2,9 раза чаще (р<0,05), чем в контрольной, а гестоз I и/или II половины беременности — в 2,3 раза чаще (р<0,05). У детей, рожденных от матерей с АФС, в 1,4 раза была выше частота недоношенности, а у рожденных в срок внутриутробная гипотрофия наблюдалась в 5,3 раз чаще, чем в контрольной группе.

Проведенное у всех обследованных детей допплерографическое исследование сосудов шеи и головного мозга показало, что у детей с ЦП, рожденных от матерей с АФС, в 3 раза чаще (р<0,05) отмечались признаки дефицита кровотока по церебральным сосудам (46,9% и 15,6% в основной и контрольной группах соответственно) и в 1,8 раза чаще (р<0,05) — внутричерепная гипертензия (68,8% и 37,5% в основной и контрольной группах соответственно). Признаки дистонии вен, затруднение венозного оттока из полости черепа и асимметрия кровотока по сосудам встречались одинаково часто у пациентов обеих групп.

При ЭКГ у больных сравниваемых групп одинаково часто отмечалась умеренная тахикардия и неполная блокада правой ножки пучка Гиса, однако у детей основной группы в 2 раза чаще наблюдались признаки изменений в миокарде.

При изучении функции внешнего дыхания у 24-х пациентов основной группы было выявлено снижение объема легочной вентиляции по рестриктивному (10 детей) и комбинированному (14 детей) типу.

Нами была обследована 31 женщина с клиническими признаками АФС — матери детей основной группы. Из основных признаков АФС мы выявили в анамнезе у матерей детей с ЦП неоднократные самопроизвольные аборты (от 2-х до 7-ми). На момент осмотра у всех обследуемых женщин на нижних конечностях в области бедер отмечались сосудистые изменения в виде сетчатого ливедо (livedo reticularis). Кроме того, у женщин определялись дополнительные признаки АФС в виде синдрома вегетативной дистонии, мигренеподобных головных болей, преходящих нарушений мозгового кровообращения, тромбозов вен нижних конечностей, кардиопатии, синдрома Рейно в различном их сочетании.

У 12-ти из 31-й обследованных женщин в сыворотке крови были обнаружены антитела к кардиолипину (INDEX 1,159-3,661). У 17-ти матерей и 10-ти их детей определяли наличие волчаночного антикоагулянта в свежей цитратной плазме. Положительная проба была у 7-ми из обследованных женщин, причем у 6-ти матерей были одновременно обнаружены как антифосфолипидные антитела, так и волчаночный антикоагулянт. Легкая тромбоцитопения (110-125 Г/л) выявлена у 5-ти детей основной группы и 6-ти матерей.

У детей проба на наличие волчаночного антикоагулянта была отрицательной. Таким образом, серопозитивный вариант АФС отмечался у 13-ти женщин (42%), а серонегативный — у 18-ти матерей (58%).

Отсутствие в сыворотке крови у всех обследованных женщин антиядерных антител и нормальный уровень острофазовых показателей позволили нам исключить у них вторичный АФС.

Формы церебрального паралича и мозговой кровоток у детей при серопозитивном и серонегативном варианте АФС у матери существенно не отличались.

Из 32-х детей основной группы у 6-ти пациентов в сыворотке крови были обнаружены антитела класса IgG, A, M к кардиолипину (INDEX 1,216-1,773), причем в 4-х случаях антифосфолипидные антитела были выявлены как у матери, так и у ее ребенка. А у 2-х детей наличие антител обнаруживалось несмотря на их отсутствие у матери. В контрольной группе антитела к кардиолипину были выявлены только у одного из 31-го обследованного больного (реакция слабоположительная, INDEX 0,923). Антиядерные антитела не были обнаружены ни у одного из обследованных детей с ЦП.

Результаты проведенного исследования и анализ литературных данных позволили нам сделать вывод, что АФС матери является одним из важных этиологических факторов ЦП у ребенка. Наличие особенностей ЦП у детей, рожденных от матерей с АФС, послужило основанием для модификации лечебных и реабилитационных мероприятий у указанного контингента больных.

В связи с тем, что дети с ЦП, рожденные от матерей с АФС, отставали в физическом развитии, у них отмечалась общая гипотрофия, атрофии мышц, массаж и мероприятия лечебной физкультуры им проводили в щадящем режиме, с использованием упражнений, предотвращающих развитие контрактур, исключались интенсивные мануальные воздействия. Сеансы реабилитационных мероприятий проводились в первой половине дня, с целью уменьшения нагрузки сокращалась длительность процедур, промежутки между процедурами составляли от 30-ти до 60-ти минут.

Перед проведением массажа применяли втирание биологически активного препарата — «Биотроф-6» (производство «ИНТЕРПОМ», Россия) местно на область атрофичных мышц. В состав препарата входят белки (ферменты, цитомедины, регуляторные пептиды, аминокислоты, нейромедиаторы); углеводы (глюкоза, фруктоза); жиры (фосфолипиды, полиненасыщенные жирные кислоты); витамины (С, А, В₁, В₂, В₆, В₁₂, D, PP, E, биотин, фолиевая кислота, β-каротин), микроэлементы (железо, кальций, калий, фосфор, магний, медь, сера, хлор, цинк); консервант — натуральный мед. «Биотроф-6» применяли с целью улучшения трофики тканей, учитывая его способность стабилизировать окислительно-восстановительные процессы и улучшать микроциркуляцию. После втирания препарата детям проводили массаж по методике поверхностного воздействия (без воздействия на глубокие мышцы). Длительность сеанса массажа составляла 15-20 минут. С целью уменьшения нагрузки чередовали воздействие: один день — массаж спины и верхних конечностей, следующий день — массаж спины и нижних конечностей. Для предотвращения развития или уменьшения выраженности уже сформированных контрактур в комплекс массажа включали манипуляции на растяжение сухожилий. Курс массажа состоял из 10-ти сеансов.

После массажа следовал сеанс лечения на специальной мануальной кровати с подогревом. Для этого использовался релаксационно-массажный автоматизированный комплекс «Auto Healther DZ–780 N 3» (Япония). Время процедуры составляло от 4-х до 8-ми минут в зависимости от возраста ребенка. Массаж производился двумя роликовыми узлами (двойным и тройным), совершающими вращательные возвратно-поступательные движения под ложементом, на который ложился пациент (в режимах: soft, medium, rolling, но без hard). Подогрев осуществлялся расположенным между роликовыми узлами нагревателем через ткань ложемента (температура нагревателя — 55±5°С).

После процедуры на данном комплексе больной отдыхал в течение 30-60-ти минут, после чего проводились индивидуальные занятия лечебной физкультурой под руководством инструктора. Длительность занятия по сравнению с обычным режимом была сокращена и составляла для детей в возрасте до 4-х лет 15 минут, от 4-х до 10-ти лет — 20 минут, старше 10-ти лет — 30 минут. В план занятий входили дыхательные упражнения; упражнения для укрепления ослабленных мышц и растяжения спастичных мышц с использованием приемов стимуляции при обучении целенаправленному движению; упражнения для улучшения координации, опоры и походки. Проводилось обучение активному расслаблению мышц с целью предупреждения развития контрактур и создания условий для лучшего выполнения движений. В комплекс упражнений входила стренч-гимнастика. Этот вид гимнастики подобен упражнениям с нагрузкой, при которых инструктор лечебной физкультуры оказывает дозированное сопротивление движениям больного (эквивалент позоизометрической релаксации мышц). Применялись упражнения для формирования выпрямляющих реакций и укрепления мышц спины (например лежа на животе, ребенок пытается поднять голову и ноги при одновременной фиксации таза руками матери, а инструктор оказывает сопротивление этому движению, удерживая плечи и ноги больного). Дозированное сопротивление длилось до 7-15-ти секунд, после чего следовал отдых в течение 15-ти секунд. Упражнение повторялось 5-7 раз. После занятия лечебной физкультурой больной отдыхал 45-90 минут.

С учетом патогенеза заболевания препаратом выбора являлась суспензия «НАЙЗ» фирмы «Д-р Редди'с Лабораторис ЛТД», Индия. Действующее вещество «НАЙЗа» — нимесулид — относится к новому поколению нестероидных противовоспалительных средств, являющихся селективными ингибиторами циклооксигеназы-2. Выгодно отличаясь от других нестероидных противовоспалительных средств, которые ингибируют циклооксигеназу-1, нимесулид предотвращает выработку провоспалительных простагландинов, в то же время сохраняя продукцию протективных эндогенных простаноидов, обладающих гастропротекторным действием, позитивно влияющих на функцию почек, сосуды, агрегацию тромбоцитов. К фармакологическим эффектам «НАЙЗа» относятся: жаропонижающий, противовоспалительный, аналгетический и противоаллергический. Последнее свойство отчасти обусловлено способностью препарата регулировать экспрессию иммунных медиаторов — цитокинов, принимающих участие в развитии иммунного ответа и воспаления. Кроме того, нимесулид способен ингибировать иммунную и неиммунную секрецию гистамина. Препарат применяли в суточной дозировке 5 мг/кг массы тела в два приема. Курс терапии составлял 2 недели.

Учитывая дефицит кровотока по сосудам головного мозга, в комплекс медикаментозной терапии мы включали «Фезам» (производство «PHARMACHIM», Болгария) — комбинированный препарат, в состав которого входит пирацетам в дозе 400 мг и циннаризин в дозе 25 мг. Циннаризин путем блокады кальциевых каналов снижает повышенный тонус гладкой мускулатуры сосудов у подобной категории детей. Обладая высокой тропностью к сосудам головного мозга, циннаризин улучшает мозговое кровообращение, а пирацетам влияет на энергетический обмен в клетках головного мозга. Курс лечения составлял от 4-х до 6-и недель. «Фезам» назначали внутрь утром и днем в разовых дозах в зависимости от возраста ребенка: от 2-х до 4-х лет — 1/4 капсулы; от 5-ти до 7-ми лет — 1/3 капсулы; от 8-ми до 11-ти лет — 1/2 капсулы; старше 12-ти лет — 1 капсула.

С целью улучшения микроциркуляции и уменьшения асимметрии кровотока в ЦНС применялась никотиновая кислота. Никотиновая кислота оказывает не только выраженное сосудорасширяющее действие на уровне капилляров (как центральных, так и периферических), но и усиливает оксигенацию тканей, улучшает эластические свойства сосудов. Кроме того, при метаболизме никотиновой кислоты образуется никотинамид, входящий в состав коферментов дыхательного цикла (НАД, НАДФ), катализирующих окислительно-восстановительные процессы клеточного обмена, в том числе и в тканях головного мозга.

Никотиновая кислота применялась один раз в сутки (днем), парентерально (в/м) в виде 1% раствора. Начальная доза никотиновой кислоты составляла 0,1 мл 1% раствора на год жизни ребенка. Затем ежедневно доза увеличивалась на 0,2-0,5 мл до получения эффекта в виде выраженной гиперемии кожных покровов. Максимальные дозы никотиновой кислоты зависели от возраста и индивидуальной реакции ребенка и в среднем составляли: у детей до 3-х лет — 1-2 мл; от 3-х до 5-ти лет — 2-3 мл; от 5-ти до 7-ми лет — 3-4 мл; от 7-ми до 10-ти лет — 4-5 мл; старше 10-ти лет — 5-7 мл.

Дегидратационную терапию у ряда детей основной группы проводили в связи с клиническими и выявленными при УЗДГ-исследовании признаками повышения внутричерепного давления. Учитывая наличие общей гипотрофии у этих детей, им назначали препарат с мягким дегидратационным действием — глицерин медицинский 50% раствор.

Для улучшения метаболических процессов в нейронах использовали мильгамму — препарат, в состав которого входят витамины В₁, В₆ и В₁₂. Внутримышечное введение лекарственного вещества проводили по схеме: в первые 3-е суток — по 0,5-2,0 мл однократно, затем через сутки по 0,5-2,0 мл в зависимости от возраста. Общее количество инъекций — 10.

Для стабилизации мембран клеток и восстановления природного антиоксидантного состояния организма и профилактики респираторных заболеваний у больных основной группы, учитывая сниженный объем легочной вентиляции и гипотрофию, мы применяли мембраностабилизирующую VALKION-терапию. Этот метод терапии основан на фотохимической сенсибилизации воздуха и воды с образованием вторичных физиологически-активных форм кислорода и оксида азота (аппарат «VALKION» производства компании «Polyvalk AB», Швеция). Больным назначали ежедневный однократный прием внутрь активированной воды (100-150 мл в сутки) и ингаляции воздуха, обогащенного молекулами оксида азота (время ингаляции — 5-7 минут, 1 раз в день). Курс лечения составлял 10 дней.

После проведенного курса лечения пациентам основной группы было проведено повторное ультразвуковое допплерографическое исследование кровотока по сосудам головного мозга и шеи. Улучшение показателей кровотока отмечалось у всех обследованных детей. Дефицит кровотока по передним и средним мозговым артериям сохранялся лишь у 2-х больных, по позвоночным артериям — у 3-х детей. Асимметрия кровотока, выявленная до лечения у 28,1% детей основной группы, отмечалась у 4-х больных (12,5%), причем коэффициент асимметрии уменьшился с 20% до 10%. В два раза уменьшилось количество детей с внутричерепной гипертензией (до лечения — 68,8%, после — 31,3%). Дистония вен сохранялась у 6-ти детей (до лечения — у 10-ти детей). Признаки затруднения венозного оттока из полости черепа после лечения отмечались лишь у 13-ти пациентов (до лечения — у 28-ми больных).

Результаты терапии мы определяли по «Шкале эффективности реабилитации детей с церебральным параличом» (по О.С. Евтушенко, 1997). Эта шкала предусматривает балльную (от 0 до 4) систему оценки психоречевого и стато-моторного развития: поведение, когнитивные функции и речь, двигательные навыки, мышечный тонус конечностей, наличие гиперкинезов и эпилептических приступов, уровень социальной адаптации. Эффективность терапии детей основной группы мы оценивали по разнице между суммой баллов всех параметров до начала лечения и по его окончании.

Разница суммы баллов по «Шкале эффективности реабилитации детей с церебральным параличом» до лечения и по его окончании в основной группе колебалась от 4-х до 7-ми баллов, в контрольной группе — от 3-х до 6-ти баллов. У больных основной группы среднее количество баллов до лечения составило 38,94±1,57, а после лечения — 43,63±2,47 (различие достоверно по критерию Стьюдента, р<0,05). В контрольной группе среднее количество баллов до лечения составило 39,77±1,87, а после лечения — 42,10±2,87 (различие достоверно по критерию Стьюдента, р<0,05). Следует отметить, что положительная динамика была достигнута у детей, имеющих спастические формы ЦП. В основной группе положительный эффект был достигнут у 24-х больных (75%), а в контрольной группе только у 29-ти пациентов (45,2%), то есть применение модифицированной терапии, включающей лекарственные препараты позволило повысить качество лечения в 1,7 раза. Эффективность терапии была достоверно выше у пациентов основной группы (критерий Пирсона c 2 р<0,01).

Выводы

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили нам прийти к заключению, что антифосфолипидный синдром матери является одним из важных этиологических факторов церебрального паралича у ребенка. Выявленный ряд особенностей ЦП у детей, рожденных от матерей с АФС, послужил основанием для модификации методов лечения и реабилитации этих детей, применение которой позволило повысить качество лечения в 1,7 раза в сравнении с обычными методами лечения.