Журнал "Гастроэнтерология" 3 (49) 2013

Проблема гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) остается одной из наиболее актуальных в современной гастроэнтерологии. Это обусловлено целым рядом причин: высокой распространенностью, возможностью развития опасных осложнений (в частности, пищевода Барретта), длительным рецидивирующим течением заболевания.

В настоящее время основой лечения данной патологии является рациональное использование ингибиторов протонной помпы (ИПП). Данные препараты способны значительно повысить желудочный и пищеводный рН, что в итоге приводит к успешному купированию симптомов ГЭРБ и эффективному заживлению дефектов слизистой пищевода.

Из множества ИПП в лечении ГЭРБ все чаще используют препарат рабепразол. По данному препарату накоплен большой клинический опыт. За последнее десятилетие проведены десятки международных рандомизированных многоцентровых исследований, изучающих эффективность рабепразола в лечении пациентов с ГЭРБ. Попробуем про­анализировать их результаты.

Уже в одном из первых исследований с использованием рабепразола, результаты которого были опубликованы еще в 2000 году, была проведена оценка эффективности рабепразола в плане предотвращения рецидивов ГЭРБ. В исследование были включены 288 пациентов, терапия длилась 52 недели. В итоге частота рецидивов ГЭРБ в группе рабепразола 10 мг/день составила 23 %, в группе рабепразола 20 мг/день — 14 %, в группе плацебо — 71 % (P < 0,001). Данное исследование отчетливо показало достоверную эффективность рабепразола в длительной терапии ГЭРБ [1].

Сравнение рабепразола с плацебо показало значительное преимущество рабепразола (в дозе 10 и 20 мг в сутки) в лечении пациентов с эндоскопически негативной ГЭРБ. Полное отсутствие изжоги отмечалось на 2,5–4,5 сут. при применении рабепразола и на 21,5 сут. — при использовании плацебо [14].

В открытом многоцентровом исследовании с включением в него 2579 больных с ГЭРБ было изучено влияние рабепразола на частоту дневной и ночной изжоги. Уже в 1­й день отмечался существенный эффект: полное исчезновение дневной изжоги отмечено у 64,0 % пациентов, ночной изжоги — у 69,2 %. Данные показатели на 7­й день составили соответственно 81,1 и 85,7 % [21].

В китайском исследовании X.L. Yang et al. произведена оценка качества жизни у пациентов с ГЭРБ на фоне длительного (52 недели) лечения с использованием рабепразола. В данном исследовании использовали опросник SF­36 Health Survey Questionnaire и оценку по шкале GERD­HRQL. Выявлено, что длительная терапия рабепразолом приводила к улучшению качества жизни и уменьшению симптомов ГЭРБ, данные улучшения отмечались и после окончания лечения [26].

В исследовании Y. Fujiwara et al. проведена оценка влияния рабепразола на симптомы рефлюкса и нарушения сна у 134 пациентов с ГЭРБ. Рабепразол применялся в дозе 10 мг в течение 8 недель. Использование рабепразола существенно уменьшило симптомы ГЭРБ и нарушения сна у данной категории пациентов, что было подтверждено с применением соответствующих шкал [8].

В другое исследование, проведенное в Японии, был включен 151 пациент с системной склеродермией, осложненной ГЭРБ. В течение 8 недель они принимали рабепразол в дозе 10 мг/день. Оценка симптомов ГЭРБ проводилась с использованием шкалы FSSG (The Frequency Scale for the Symptoms of GERD), выраженность боли оценивалась при помощи визуальной аналоговой шкалы. Индекс FSSG составил (13,9 ± 9,7) до лечения, (8,3 ± 8,1) через 4 недели лечения, (7,0 ± 7,0) — через 8 недель. Значительное уменьшение болевого синдрома зафиксировано при использовании визуальной аналоговой шкалы. Это свидетельствует об эффективности рабепразола у пациентов со склеродермией и ГЭРБ [18].

В исследовании, проведенном в Канаде, была выполнена сравнительна оценка использования рабепразола в дозе 20 мг/день в режиме постоянной терапии и терапии по требованию у пациентов с ГЭРБ в течение 6 месяцев. В результате процент дней без изжоги составил в группе пациентов с постоянной терапией (90,3 ± 14,8), в группе пациентов с терапией по требованию — (64,8 ± 22,3). Был сделан вывод о том, что постоянная поддерживающая терапия рабепразолом имеет преимущество по сравнению с терапией по требованию, хотя и терапия по требованию может быть эффективно использована у части пациентов [16].

В исследовании, проведенном в Китае, оценивалось качество жизни у пациентов с различными форами ГЭРБ (неэрозивной рефлюксной болезнью и рефлюкс­эзофагитом) до лечения и после приема рабепразола в течение 8 недель. В группе с неэрозивной рефлюксной болезнью качество жизни страдало больше, чем при рефлюкс­эзофагите, как до и лечения, так и после. В обеих группах лечение рабепразолом значительно уменьшало симптоматику и улучшало качество жизни пациентов [12].

Влияние рабепразола на симптоматику пациентов с неэрозивной ГЭРБ было изучено в исследовании P.J. Kahrilas. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: одна принимала рабепразол 20 мг/день в течение 4 недель, другая — плацебо. Через 4 недели полное отсутствие изжоги наблюдалось в группе рабепразола у 32 % пациентов, в группе плацебо — у 3,8 % (P < 0,001). Среднее время до полного исчезновения изжоги составило 3,5 суток при приеме рабепразола, 19,5 суток — при приеме плацебо. Таким образом, было показано быстрое и эффективное влияние рабепразола на симптоматику неэрозивной ГЭРБ [11].

У пациентов с эрозивным/язвенным эзофагитом (n = 497) была изучена эффективность длительной (5 лет) поддерживающей терапии рабепразолом. Пациенты были рандомизированы на 3 группы: рабепразол 20 мг/день, рабепразол 10 мг/день, плацебо. Частота рецидива оказалась в группе рабепразола 20 мг/день — 11 %, рабепразола 10 мг/день — 23 %, плацебо — 63 %. Был сделан вывод, что 5­летняя поддерживающая терапия с использованием рабепразола является эффективной в плане предотвращения рецидивов и хорошо переносимой [4].

В исследовании N.J. Wit et al. была проведена оценка влияния рабепразола в суточной дозе 20 мг в течение 4–8 недель у пациентов с ГЭРБ. В результате изжога отсутствовала у 76,9 % пациентов, отрыжка — у 77,7 %, все симптомы — у 71 %. Кроме того, было отмечено, что эффективность рабепразола у пациентов с ГЭРБ не зависела от наличия или отсутствия инфекции H.pylori [25].

Данные сравнительного исследования эффективности рабепразола (10 мг/день) и плацебо в режиме «по требованию» у пациентов с неэрозивной ГЭРБ были опубликованы в 2004 году. Согласно им необходимость в применении антацидов у исследованных пациентов была в 2 раза выше в группе плацебо [2].

В новом исследовании, результаты которого опубликованы в 2010 году, была произведена оценка интермиттирующего лечения ГЭРБ с использованием рабепразола в сравнении с плацебо. После 4­недельного курса лечения рабепразолом в дозе 20 мг/день пациенты были рандомизированы на 2 группы: первая получала рабепразол в дозе 20 мг/день, вторая — плацебо. Терапия назначалась в интермиттирующем режиме (7–14­дневные курсы при появлении изжоги). В результате в группе рабепразола дни без изжоги составили 82,58 %, в группе плацебо — 62,17 % (P < 0,0001). Можно сделать вывод, что интермиттирующая терапия рабепразолом может быть эффективной стратегией поддерживающей терапии ГЭРБ [6].

Таким образом, указанные многочисленные исследования показали отчетливую эффективность рабепразола в лечении кислотозависимых заболеваний, прежде всего ГЭРБ. Интерес также вызывают исследования, в которых проводилось сравнение рабепразола с другими ИПП.

В американском исследовании P. Miner Jr время сохранения внутрижелудочного рН выше 4 составило для эзомепразола 14,0 часа, рабепразола — 12,1, омепразола — 11,8, лансопразола — 11,5, пантопразола — 10,1 часа. Переносимость препаратов была сходная [13].

В многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном в Европе и Исландии, сравнивалась эффективность рабепразола (20 мг/день) и омепразола (20 мг/день) в плане достижения контроля над изжогой у пациентов с эрозивным эзофагитом в течение первых 7 дней лечения. Пациенты оценивали свои симптомы дважды в сутки по шкале Ликерта. В итоге было установлено, что в обеих группах для достижения контроля над изжогой требовалось 1,5 суток. Таким образом, в данном исследовании не было выявлено достоверных различий между рабепразолом и омепразолом по действию, направленному на конт­роль над изжогой [3].

При изучении эффективности длительной (5 лет) поддерживающей терапии ГЭРБ с использованием рабепразола и омепразола показано, что частота рецидивов в группе рабепразола 20 мг/день составила 11,5 %, в группе рабепразола 10 мг/день — 9,8 %, в группе омепразола 20 мг/день — 13,3 %, что указало на примерно одинаковый положительный эффект данных препаратов [23].

В исследование G. Holtmann было включено 274 пациента с эрозивным эзофагитом. Было отмечено, что стандартные дозы рабепразола (20 мг/день) так же эффективны, как и высокие дозы омепразола (40 мг/день), в уменьшении симптомов, но у пациентов с тяжелой изжогой более быстрый эффект отмечен в группе рабепразола [9].

В другом исследовании было проведено сравнительное изучение влияния рабепразола и омепразола дозе 20 мг/день в течение 4–8 недель на достижение эндоскопической и клинической ремиссии у пациентов с рефлюкс­эзофагитом. Эндоскопическая ремиссия наступила у 97,9 % пациентов в группе рабепразола и у 97,5 % — в группе омепразола, т.е. разницы между группами не было отмечено. Однако наблюдалось более быстрое исчезновение изжоги в группе рабепразола ((2,8 ± 0,2) суток) по сравнению с группой омепразола ((4,7 ± 0,5) суток). В этом же исследовании проведена оценка частоты рецидива ГЭРБ у пациентов при длительном (48 недель) поддерживающем лечении рабепразолом, она составила 15,2 % [20].

В другом недавно проведенном исследовании было оценено влияние рабепразола и пантопразола на рН желудка и пищевода у пациентов с ГЭРБ. В исследование были включены 52 пациента с ГЭРБ. Произведена оценка интрагастрального и интраэзофагеального рН в течение суток после приема 20 мг рабепразола в сравнении с 40 мг пантопразола. В группе рабепразола отмечалось достоверное преимущество по сравнению с пантопразолом в плане влияния на интрагастральный рН. Средний процент времени с рН в желудке выше 4 составил в группе рабепразола 44,0, в группе пантопразола — 32,8 (P < 0,001). Данный показатель в дневное время составил соответственно 51,0 vs 42,2 %; в ночное время — 32,0 vs 16,9 %. Относительно кислотной экспозиции пищевода статистической разницы между рабепразолом и пантопразолом не было выявлено [15].

В открытом рандомизированном исследовании S. Warrington et al. была изучена скорость и длительность наступления кислотной супрессии на фоне приема разовой дозы рабепразола (20 мг) и пантопразола (40 мг). В исследование были включены 29 больных с ГЭРБ с ночной изжогой и отсутствием H.pylori­инфекции, им был выполнен 24­часовой внутрижелудочный рН­мониторинг. В результате средний процент времени с рН более 3 был значительно выше в группе рабепразола по сравнению с пантопразолом. Авторами был сделан вывод, что у пациентов с ГЭРБ и ночной изжогой в первые сутки приема разовая доза рабепразола поднимает рН выше, чем разовая доза пантопразола [16].

В исследовании, проведенном в Азии, было установлено, что у пациентов с неэрозивной ГЭРБ рабепразол в дозе 10 мг/день имеет сходную эффективность и переносимость с эзомепразолом в дозе 20 мг/день: время достижения полного отсутствия изжоги составило соответственно 8,5 и 9 дней, регургитации — 6 и 7,5 дня [7].

Московские исследователи также провели сравнительное изучение эффективности рабепразола (20 мг/день) и эзомепразола (20 мг/день) и установили одинаково эффективный подъем интрагастрального рН в 1­й и 5­й дни приема препаратов; эзомепразол оказался несколько эффективнее в первые 6 часов после приема и в течение 24 часов после приема последней дозы [17].

Еще в одном исследовании эзомепразол оказался несколько эффективнее рабепразола в повышении интрагастрального рН более 4 в 1­й день (соответственно 41,0 против 29,4 %) и в 5­й день (соответственно 59,4 против 44,5 %) [22].

В одном из исследований была произведена оценка эффективности 4­недельного курса рабепразола и эзомепразола у пациентов с симптомами ГЭРБ. В исследование было включено 1392 пациента. По результатам исследования авторы сделали вывод, что рабепразол в дозе 20 мг не уступал эзомепразолу в дозе 40 мг в уменьшении симптомов ГЭРБ [5].

Таким образом, сравнительный анализ эффективности рабепразола с другими ИПП показал его сопоставимую высокую эффективность, в некоторых исследованиях отмечено более быстрое начало действия данного препарата, что, по­видимому, связано с особенностями фармакодинамики и фармакокинетики рабепразола.

Фармакодинамические данные указывают, что рабепразол имеет наивысший среди ИПП pKa, равный примерно 5,0 (pKa — это рН, при котором лекарство становится на 50 % протонированным). Благодаря этим свойствам препарата его молекула может быть активирована при высшем уровне рН, т.е. быстрее, чем другие ИПП [20].

Другой положительной особенностью рабепразола является его минимальное влияние на систему цито­хрома Р450 (CYP2C19). Результаты исследований указывают, что клиренс рабепразола преимущественно неферментный и менее зависит от CYP2C19, чем у других представителей класса ИПП (исключая пантопразол). Это обеспечивает меньшую частоту межлекарственных взаимодействий при применении рабепразола [10].

Наше внимание привлек генерический препарат рабепразола Велоз (фармацевтическая компания Torrent pharmaceuticals Ltd, Индия). Данный препарат уже несколько лет с успехом применяется в Украине в лечении кислотозависимых заболеваний.

Цель нашего исследования — изучить эффективность препарата Велоз (компании Torrent pharmaceuticals Ltd) в лечении ГЭРБ в сравнении с омепразолом.

Материалы и методы исследования

Обследовано 42 пациента, (мужчины и женщины) с резистентными формами ГЭРБ, в возрасте от 19 до 66 лет, которые были разделены на 2 группы. В первой группе (n = 21) пациенты принимали Велоз в дозе 20 мг 2 раза в день. Во второй группе (n = 21) больные получали омепразол в дозе 20 мг 2 раза в день. В обеих группах препараты назначались в режиме монотерапии.

Всем больным проводилось анкетирование для тщательной оценки анамнеза, частоты и выраженности клинических симптомов ГЭРБ, в том числе внепищеводных проявлений, при этом длительность заболевания ГЭРБ составляла более одного года. Все пациенты, взятые в исследование, ранее неоднократно получали курсовое лечение различными ИПП без соответствующего клинического эффекта (сохранялась симптоматика ГЭРБ, главным образом изжога).

Каждому больному выполнялась фиброэзогастродуоденоскопия с биопсией слизистой оболочки пищевода на 5 см выше желудочно­пищеводного перехода при помощи эндоскопа Olympus GIF Q 40 (Япония).

Всем пациентам проводилась интрагастральная рН­метрия с острой фармакологической пробой, на фоне двойной стандартной дозы ИПП. Кроме того, осуществляли многочасовой и суточный интраэзофагеальный и интрагастральный рН­мониторинг с помощью ацидогастрографа «АГ 1рН­М» по методике проф. В.Н. Чернобрового. После интраназального введения больному рН­зонда начинался рН­мониторинг, и пациент сразу же получал исследуемый препарат. Обращалось внимание на время наступления кислотоснижающего эффекта. Отдельно рассмотрены основные параметры рН­мониторинга (рН минимальный, рН максимальный, рН средний) в латентный период и в период наступления действия препарата. Некоторым пациентам помимо рН­мониторинга в первый день был произведен контроль рН­метрии на фоне курсового применения Велоза, чаще всего через 7 дней от начала лечения.

Как видно из рис. 1, 2, до лечения симптом изжоги отмечался у всех пациентов в обеих группах. В результате лечения в первой группе у больных, принимавших Велоз в дозе 20 мг, отмечалось значительное клиническое улучшение по сравнению со второй группой, пациенты которой получали омепразол в дозе 20 мг.

В первой группе частота изжоги уменьшилась со 100 до 5 % (p < 0,001), а во второй группе — со 100 до 35 % (р < 0,001). В отношении других симптомов терапия также была более эффективной в первой группе: отрыжка воздухом уменьшилась в первой группе с 55 до 5 % (р < 0,01), а в второй — с 60 до 20 % (р < 0,05); ощущение кислоты во рту в первой группе уменьшилось с 60 до 5 % (р < 0,01), во второй группе — с 20 до 15 % (р > 0,05). Боль за грудиной заметно уменьшилась в первой группе — с 30 до 5 % (р > 0,05) по сравнению со второй группой — с 20 до 10 % (р > 0,05).

Тошнота, составлявшая в первой группе до лечения 25 %, после лечения полностью прошла (р < 0,05), в то время как во второй группе — уменьшилась с 15 до 5 % (р > 0,05). Внепищеводные проявления (першение в горле, кашель, охриплость голоса) также значительно уменьшились в группе, принимавшей Велоз, по сравнению со второй группой.

Помимо клинической оценки действия Велоза и омепразола, сравнительная эффективность терапии в обеих группах оценивалась по результатам внутрипищеводного и внутрижелудочного рН­мониторинга.

 Анализ данных интрагастрального рН­мониторинга показал, что в первой группе показатели минимального рН до лечения находились в пределах от 1,38 до 2,12 (в среднем (1,75 ± 0,25)), среднего рН — в пределах от 1,42 до 2,44 (в среднем (1,97 ± 0,18)). После лечения они существенно возросли: 2,88–4,77 и 3,12–5,6 соответственно (средние показатели — (3,85 ± 0,18) и (4,31 ± 0,21) соответственно). В то же время во второй группе у больных, принимавших омепразол, показатель минимального рН повысился до пределов 2,1–3,28 против исходного 1,44–2,12, а среднего рН — до 2,21–3,6 против 1,58–2,55. Среднее значение минимального рН в этой группе было (1,77 ± 0,21) до лечения и (2,76 ± ± 0,16) — после, средний показатель среднего рН — соответственно (1,96 ± 0,26) и (2,90 ± 0,24). Таким образом, по данным рН­мониторинга отмечено существенное повышение интрагастрального рН в обеих группах, но более существенное улучшение наблюдалось в группе, принимавшей Велоз. На рис. 3 показан пример рН­граммы при применении препарата Велоз.

Таким образом, проведенные исследования показали высокую эффективность препарата Велоз в лечении пациентов с резистентными формами ГЭРБ, что подтверждено как клиническими данными, так и результатами рН­мониторинга.