Международный неврологический журнал 6 (60) 2013

Успешное развитие молекулярной биологии, генетики и радиологии продолжает изменять наше восприятие мальформаций (дисгений, пороков) головного мозга и их роли в структуре заболеваний нервной системы. Наибольшие успехи достигнуты в изучении кортикальных дисплазий. Мальформации развития коры больших полушарий мозга клинически проявляются широким спектром расстройств нервной системы, включая задержку психического развития, двигательные расстройства, эпилептический синдром. Выработаны определенные рекомендации по МРТ-диагностике генерализованных кортикальных дисплазий:

— все мальформации как минимум необходимо рассматривать в сагиттальных, коронарных и аксиальных сканах со срезами 1–1,5 мм в режиме Т1. В режиме Т2 лучше виден контраст между белым и серым веществом. Оптимальнее режим 3D;

— оптимальные возрастные режимы: менее 10 мес. — Т2; от 10 до 24 мес. — Т1; с 2 лет — Т1 и Т2.

На кафедре детской и общей неврологии последипломного образования Донецкого национального медицинского университета в течение нескольких лет проводится клинико-радиологическое изучение мальформаций головного мозга. Основополагающие взгляды на эту проблему находим в постоянно публикуемых в международной литературе обновленных материалах группы исследователей по изучению дисгений мозга, возглавляемой проф. A. James Barkovich. Публикуемый симпозиум посвящен последним изменениям нашего представления о происхождении эпилептического синдрома при мальформациях коры головного мозга.

В настоящее время появляется все больше данных, доказывающих, что в патофизиологических механизмах эпилептического припадка большая роль принадлежит не только изменениям клеточного метаболизма, но и генетически детерминированным нарушениям обменных и ферментативных процессов головного мозга, прежде всего нейромедиаторным. Многие исследования указывают на сочетание мальформаций мозга с аномалиями расстройств метаболизма (чаще нейромедиаторных), предположительно кодирующихся одним мутантным геном. Перспективным является изучение обмена непосредственно в самой мозговой ткани (одно из направлений изучения проблемы — аутизм).

В этом направлении исследований были достигнуты немалые успехи. Так, в настоящее время известно, что одним из вариантов мальформаций головного мозга является особый вид неправильного формирования коры головного мозга — лиссэнцефалии по типу сobblestone («булыжник»). Данный вид аномалии мозга тесно связывают с метаболическими расстройствами в мышцах, относящимися к миопатиям. Такая связь нашла свое отражение в последней классификации мальформаций головного мозга. Сочетание лиссэнцефалии и метаболического расстройства в мышечной ткани и мозге внесено в классификацию отдельным разделом — «Дистрогликан-ламинин комплекс аномалий с cobblestone мальформацией с или без врожденной мышечной дистрофией». Область дефектов гликозилирования быстро расширяется, что связано с повышением уровня клинических знаний и биохимических технологий. Расстройства гликозилирования вызваны нарушениями синтеза N-связанных белков, O-связанных белков или и тех и других. Найдено около 500 генов, участвующих в синтезе и функционировании гликопротеинов, и, похоже, еще большее количество дефектов предстоит идентифицировать. Дистрофин-гликопротеин многокомпонентный комплекс состоит из связанных между собой внутриклеточного цитоскелета с внеклеточным матриксом в мышцах. Мышечная дистрофия является результатом разрыва этих комплексов. Этот процесс происходит из-за аномальной структуры белков, таких как дистрофин или саркогликан, или из-за снижения (вплоть до отсутствия) гликозилирования альфа-дистрогликана, что приводит к нарушению связывания с внеклеточным лигандом.

К группе врожденных мышечных дистрофий, ассоциированных с мальформациями мозга, относятся наследственные заболевания, обусловленные дефектом О-гликозилирования дистрогликана, играющего важную роль в формировании мышечного цитоскелета и экстрацеллюлярного матрикса в центральной нервной системе, необходимого для нейрональной миграции. Белок, кодируемый данным геном, представлен в аппарате Гольджи клеток скелетных мышц, сердца, головного мозга.

Учитывая общность механизмов возникновения, для всех случаев характерны диффузная мышечная гипотония, мальформации головного мозга, эпиприступы с различной степенью тяжести их проявлений. У пациентов с Fukuyama congenital muscular dystrophy и Walker-Warburg syndrome описана дисплазия коры полушарий мозга по типу cobblestone, в ряде случаев диагностирована полимикрогирия.

Важное место в резистентности и трансформации приступов у больных с генерализованными дисгенезиями церебральной коры занимают расстройства ионных каналов головного мозга, работа которых в настоящее время интенсивно изучается. Ионно-канальные изменения нашли свое отражение в следующих примерах. Детская абсансная эпилепсия рассматривается как генетическое расстройство ионных каналов, которое заканчивается самостоятельно в детском возрасте. Есть ряд заболеваний, при которых у больного имеются эпиприпадки и симптомы нейромедиаторных расстройств. Например, при синдроме ICCA (infantile convulsions and choreoathetosis) ген, ответственный за возникновение совместно наследуемых инфантильных судорог и пароксизмального хореоатетоза, картирован в перицентромерном 10-cT регионе 16-й хромосомы. Изолированная пароксизмальная кинезогенная дискинезия связана с еще одним сегментом (24-сМ) той же хромосомы. Генетическая ассоциация роландической эпилепсии, пароксизмальной дискинезии и писчего спазма предположительно также связана с участком длиной 6 сМ на 16-й хромосоме. Имеются указания на то, что некоторые варианты микроцефалий с эпилептическими приступами, кроме нарушения формирования коры головного мозга, имеют дисморфию базальных ганглиев с нарушением нейромедиаторного обмена. Таким состоянием является аутосомно-доминантная микроцефалия с известным мутантным геном TUBB2B, при которой выявляют асимметричную полимикрогирию с аномалиями ствола мозга и базальных ганглиев. Полученные данные имеют все большее клиническое применение.

При генерализованных мальформациях головного мозга синдром Отахара (Ohtahara) является наиболее часто встречаемым. Симптомы при этой энцефалопатии дебютируют в первые 10 дней жизни, иногда внутриутробно или в возрасте до 3 месяцев. Среди причин данного заболевания могут быть различные церебральные кортикальные дисгенезии, сочетающиеся с гемимегалэнцефалией, оливарно-зубчатой дисплазией, агенезией сосцевидных тел, синдромом линейного сального невуса, фокальными корковыми дисплазиями. Реже причиной заболевания являются другие структурные и метаболические нарушения.

Клинические проявления синдрома Отахара: главным образом, тонические спазмы, которые обычно представлены тонической флексией продолжительностью от 1 до 10 секунд. Они могут быть одиночными или повторяться кластерами, от 10 до 300 раз в течение суток. Также они могут быть генерализованными и симметричными или же латерализованными. Возникают как во сне, так и при бодрствовании. Несколько реже отмечаются хаотичные фокальные моторные клонические приступы или гемиконвульсии. Альтернирующие гемиконвульсии или генерализованные тонико-клонические приступы бывают крайне редко. Редко встречаются миоклонические приступы, в том числе хаотичные миоклонии.

Особенности ЭЭГ синдрома Отахара заключаются в следующем. Интериктальная ЭЭГ — псевдоритмический повторяющийся паттерн «вспышка — подавление», физиологические ритмы отсутствуют. Эволюция в паттерн гипсаритмии синдрома Веста (75 % случаев), затем в паттерн медленных спайк-волн синдрома Леннокса — Гасто.

Иктальная ЭЭГ — паттерн «вспышка — подавление», а именно вспышка, ассоциирован с тоническими спазмами различной длительности.

Тоническим спазмам также могут соответствовать следующие изменения в ЭЭГ:

— диффузная десинхронизация с исчезновением активности по типу «вспышка — подавление», когда тонические спазмы группируются в кластеры с интервалом между спазмами в 5–10 с;

— паттерн «вспышка — подавление» становится более частым и диффузным, выше по амплитуде, чем в интериктальный период.

Прогноз при данном синдроме: половина больных умирают в течение недель или месяцев после дебюта заболевания, у остальных развивается стойкий неврологический и психический дефицит. Основная дифференциальная диагностика — с синдромом ранней миоклонической энцефалопатии. Эффективного медикаментозного лечения на сегодняшний день не существует.

Ранняя миоклоническая энцефалопатия также может встречаться при генерализованных мальформациях головного мозга. При этой энцефалопатии существует сочетание дисгений мозга с врожденными нарушениями метаболизма:

1) некетоновая гиперглицинемия;

2) пропионовая ацидурия;

3) метилмалоновая ацидемия;

4) D-глицериновая ацидемия;

5) дефицит сульфит- и ксантиноксидазы;

6) болезнь Менкеса;

7) синдром Зеллвегера;

8) дефицит кофактора молибдена.

Характеристика эпилептических приступов при ранней миоклонической эпилепсии. Пароксизмы возникают в первые часы и дни жизни: вначале появляется хаотичный миоклонус, за которым следуют простые фокальные приступы — за ними, тонические (инфантильные) спазмы. Миоклонии носят хаотичный характер, переходят с одной части тела на другую в случайном порядке. Часто они ограничены небольшой областью — палец, язык, веки, губы, повторяются в одной и той же мышечной группе, затем мигрируют на другую часть тела. Миоклонии короткие, одиночные или повторяющиеся, очень частые, почти непрерывные. Массивные, обычно бисинхронные, аксиальные миоклонические толчки могут возникать в дебюте заболевания или присоединяются позже, часто перемежаясь с хаотичными миоклониями. Простые фокальные приступы (девиация глаз, вегетативные симптомы, такие как гиперемия лица, апноэ), фокальные клонические приступы любой части тела, асимметричная тоническая установка туловища. Тонические приступы частые; эпилептические спазмы возникают реже и обычно на поздних стадиях заболевания.

Диагностика ранней миоклонической энцефалопатии заключается в следующем: метаболический скрининг — определяется уровень аминокислот в сыворотке (метаболиты глицина и глицерола), органических кислот, а также аминокислот в спинномозговой жидкости. Интериктальная ЭЭГ — повторяющийся паттерн «вспышка — подавление», физиологические ритмы отсутствуют. Тип записи похож на таковой при синдроме Ohtahara. Через 3–4 месяца картина ЭЭГ эволюционирует в паттерн атипичной гипсаритмии или мультифокальных спайков. Иктальная ЭЭГ — хаотичные миоклонии обычно не имеют прямого коррелята в ЭЭГ, могут возникать после вспышек. Если этот синдром подозревается, то неразумно использовать вальпроаты. Больного необходимо проверить на пиридоксинзависимость. Прогноз: более половины пациентов умирают в течение нескольких недель или месяцев после дебюта заболевания, у остальных отмечаются стойкий психоневрологический дефицит и эпиприступы.

На кафедре детской и общей неврологии ДонНМУ проанализированы особенности течения эпилептического синдрома и клинический ответ на противоприступную терапию у детей раннего возраста с генерализованными мальформациями головного мозга.

Проведен анализ историй болезней 24 детей раннего детского возраста, у которых отмечались эпилептический синдром и мальформационные изменения коры головного мозга.

Характеристика МРТ головного мозга у обследованных больных. Анализировали сканы в режимах Т1, Т2 и Fast Flair. Почему мы исследовали только генерализованные мальформации? Потому что их можно лучше увидеть на сканах МРТ с использованием простых режимов Т1 и Т2. Кроме этого, имеется выраженное отличие нейровизуализационной картинки по сравнению с гипоксически-ишемическими и геморрагическими поражениями головного мозга у детей грудного возраста.

Обнаруживали грубые двусторонние расстройства внутриутробной организации коры головного мозга: у 11 больных — полимикрогирию; у 9 больных — радиологически недифференцированную кору с признаками гипоплазии головного мозга; у 2 больных — пахигирию-лиссэнцефалию по типу сobblestone; у 2 больных — распространенную фокальную корковую дисплазию на фоне полимикрогирии.

У 10 больных мы визуализировали перивентрикулярное усиление эхосигнала преимущественно возле лобных и затылочных рогов желудочков мозга, трактуемое нами как отражение некого метаболического (нейромедиаторного?) дефекта. У всех пациентов отмечены нечетко выраженный переход от белого к серому веществу, расширение субарахноидальных пространств и желудочковой системы (гипоплазия мозга), уменьшение в размерах субкортикальных структур.

У всех больных наблюдается задержка психоэмоционального развития.

Дебют эпилептических приступов состоялся преимущественно в возрасте 3–6 мес. Реже — в первый месяц жизни. У 2 больных приступы появились в первые сутки жизни.

Пароксизмы носили следующий характер:

1. Хаотичный распространенный миоклонус, за которым чаще всего следуют тонические эпилептические спазмы, напоминающие клинический паттерн ранней миоклонической энцефалопатии, связанный с расстройством метаболизма.

2. Распространенный длительный миоклонус.

3. Пропульсии без гипсаритмии (у 2 детей в возрасте 6 мес.).

4. У 2 больных с распространенной фокальной корковой дисплазией отмечались фокальные и вторично генерализованные приступы.

5. У 4 больных дебют приступов состоялся в первые двое суток. Основной вид приступов — тонические спазмы, реже миоклонии, напоминающие клинический и электроэнцефалографический паттерн синдрома Отахара со «вспышкой — подавлением» на ЭЭГ.

У всех больных приступы протекали с потерей сознания. В неврологическом статусе отмечены мышечная гипотония и задержка психомоторного развития. У 5 детей дисгении мозга сочетались с другими пороками (атрофия зрительных нервов, глухота, аномалия развития почек, пороки сердца).

Как правило, при первом введении препаратов депакин + дексаметазон или кеппра + дексаметазон приступы прекращаются, более вероятно реагируя на дексаметазон.

Вторая серия приступов появлялась в среднем через 2–3 месяца. Приступы носили вторично-генерализованный характер, реже генерализованный. Как правило, добавляется второй антиконвульсант: депакин + ламиктал + дексаметазон, или топамакс + депакин + дексаметазон, или кеппра + депакин + дексаметазон, или сабрил + кеппра + дексаметазон. После добавления второго антиконвульсанта у половины больных приступы прекращались, а у другой половины трансформировались и носили больше генерализованный тонический характер с присоединением у части больных приступов по типу «замирания», похожих на приступы при детской абсансной эпилепсии.

У больных с генерализованными мальформациями коры головного мозга была выявлена еще одна особенность: появление сочетанно с эпиприступами тонических пароксизмов. Они начинают беспокоить больного на втором-третьем месяце жизни и имеют практически абсолютную резистентность к терапии (антиконвульсанты, в т.ч. бензодиазепины, миорелаксанты). Тонические пароксизмы носят ундулирующий характер, самостоятельно появляются и прекращаются, напоминая течение абсансной эпилепсии.

Заключение

1. Характер (вид) эпиприступов у больных не зависит от варианта мальформации (дисгении) коры головного мозга.

2. Предположительно характер эпиприступов зависит от изменения рецепторных и ферментно-нейротрансмиттерных механизмов мозга, кодируемых тем же мутационным геном, что и при самой мальформации коры головного мозга.

3. Особенностью эпилептических приступов у больных с генерализованными мальформациями коры головного мозга являются склонность к генерализации в дебюте и постепенное нарастание фокальных проявлений по мере роста ребенка.

4. Характер течения эпилепсии у данной категории больных напоминает течение заболевания при расстройствах ионных каналов.

Пройти тестовое задание к симпозиуму