Журнал «Медицина неотложных состояний» 6 (53) 2013

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ), включая тромбоз глубоких вен (ТГВ) и легочную эмболию, является распространенным заболеванием. Заболеваемость ТГВ составляет приблизительно 5 случаев на 10 тыс. человек в год в общей популяции и резко увеличивается с возрастом — приблизительно 2–3 случая в год на 10 тыс. человек в возрасте 30–49 лет и до 20 случаев на 10 тыс. населения в возрасте 70–79 лет. Частота венозной тромбоэмболии — приблизительно 7 случаев на 10 тыс. населения в год. ВТЭ — потенциально опасное для жизни осложнение у больных, перенесших хирургическое вмешательство или длительно иммобилизированных после травмы либо иного повреждения. Следовательно, ВТЭ — причина приблизительно 10–12 % всех смертельных исходов среди госпитализированных пациентов. В странах ЕС смертность от тромбоэмболических осложнений составляет около 600 тыс. человек в год и превышает смертность от рака молочной и предстательной желез, транспортного травматизма и СПИДа. Только 20 % тромбоэмболических осложнений распознаются на ранних стадиях, а 80 % из них прижизненно не диагностируются. Все факторы, влияющие на развитие тромбоэмболических осложнений, объединяются в так называемую триаду Вирхова, состоящую из гемодинамических нарушений, повреждения эндотелия сосудов и гиперкоагуляции.

Поэтому современная клиническая медицина не представляет своего существования без применения гепарина. Его открытие в 1916 г. ознаменовало новую веху в истории медицины. Уникальные свойства этого биологического лекарственного средства природного происхождения изучают на протяжении столетия и постоянно получают новые данные в отношении свойств гепарина, но на сегодняшний день наиболее частым показанием для назначения гепарина является профилактика и лечение венозного тромбоза и венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО).

Гепарин является катализатором связывания антитромбином нескольких ферментов, участвующих в процессах свертывания крови. Соединяясь с молекулой антитромбина, молекула гепарина вызывает изменения последней, в результате чего как минимум в 1 тыс. раз увеличивается способность активного центра антитромбина взаимодействовать с рядом активированных факторов свертывания крови. Образуя комплекс с антитромбином, эти ферменты перестают участвовать в процессе свертывания крови, что в конечном итоге приводит к уменьшению числа молекул тромбина. Нефракционированный гепарин (НФГ) — гетерогенная смесь полисахаридов со средней молекулярной массой (ММ) 15 000 дальтон. В отличие от НФГ низкомолекулярный гепарин (НМГ) имеет короткие полисахаридные цепи (менее 18 моносахаридов), что значительно увеличивает биодоступность препарата при подкожном введении и обеспечивает более медленный клиренс, который осуществляется преимущественно почками. Кроме этого, НМГ по сравнению с НФГ теряет часть антитромбиновой активности, взамен приобретая способность селективно подавлять Ха­фактор, благодаря чему риск геморрагических осложнений значительно снижается.

НФГ и НМГ — антикоагулянты выбора для лечения и профилактики венозных тромбоэмболий [7], болезней, которые включают ТГВ и ТЭЛА, когда необходим быстрый антитромботический эффект. Основываясь на результатах метаанализов, можно заключить, что НМГ столь же эффективны и безопасны, как НФГ, для предотвращения ВТЭ у пациентов умеренного риска в общей хирургии [8, 9] и более эффективны, чем НФГ, для предотвращения ВТЭ у больных высокого риска в ортопедической хирургии [8, 10]. Лечение НМГ пациентов с острыми ВТЭ может приводить к уменьшению частоты рецидивов [11] и снижению смертности [12].

Показания к использованию гепаринов многообразны:

— лечение острого коронарного синдрома;

— предупреждение и лечение тромбоэмболических осложнений трансмурального инфаркта миокарда;

— профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии после хирургических вмешательств, при длительной иммобилизации или наличии нескольких факторов риска;

— лечение ТГВ, ТЭЛА, острых артериальных тромбозов;

— предупреждение и лечение острых тромбозов у больных в состоянии шока (негеморрагического);

— предупреждение реокклюзии после ангиопластики;

— предупреждение реокклюзии при проведении тромболитической терапии;

— предупреждение тромбозов и тромбоэмболии при протезировании клапанов сердца;

— профилактика тромбозов во время беременности;

— лечение синдрома ДВС (I, начало II и IV стадии);

— предупреждение свертывания крови при проведении гемодиализа и гемофильтрации.

В сравнении с НФГ НМГ имеют ряд преимуществ:

— более высокую биодоступность;

— более продолжительный период полувыведения после подкожной инъекции;

— удобство дозирования из­за более широкого терапевтического диапазона и прогнозируемого ответа;

— отсутствие необходимости рутинного лабораторного контроля действия антикоагулянта;

— однократное ежедневное подкожное введение;

— возможность амбулаторного применения.

Несмотря на появление в последние годы новых групп антикоагулянтов (синтетические пентасахариды, прямые ингибиторы тромбина и др.), гепарины остаются лидирующими в схемах профилактики и лечения сосудистых заболеваний у разных категорий больных. С этих позиций представляет интерес препарат второго поколения из группы НМГ — бемипарин натрия (Цибор^®).

Каждый НМГ отличается от других средней молекулярной массой, распределением цепей и соотношением анти­Ха/анти­ІІа­активности, что обусловлено различиями методов производства. Соотношение анти­Ха/анти­ІІа­активности у бемипарина 8 : 1 [18], выше, чем у дальтепарина, эноксапарина и надропарина (табл. 1).

  Дозы бемипарина выражают в международных единицах (ME) анти­Ха­активности. Фармакокинетика бемипарина после подкожного введения зависит от доз [19]. Максимальный плазменный анти­Ха­эффект профилактических доз 2500 и 3500 ME наступает через 2–3 часа после подкожного введения, достигая пика активности при 0,34 и 0,45 МЕ/мл соответственно [5, 6, 19]. Анти­ІІа­активность при этих дозах не обнаруживается. Максимальный плазменный анти­Ха­эффект при лечебных дозах 5000, 7500, 10 000 и 12 500 ME (60, 90, 120 и 150 мг) наступает через 3–4 ч после подкожного введения, достигая пика активности при 0,54; 1,22; 1,42; 2,03 МЕ/мл [1, 2]. Максимальная плазменная анти­ІІа­активность 0,01 МЕ/мл обнаружена при дозах 7500, 10 000 и 12 500 ME. При исследовании у здоровых добровольцев бемипарин в дозе 3500 ME проявляет более значимую анти­Ха­активность, чем эноксапарин в дозе 4000 ME [3, 4]. В тестированной дозе анти­ІІа­активность бемипарина не выявляется.

Ингибитор пути тканевого фактора (ИПТФ) — это натуральный антикоагулянт, синтезируемый эндотелиальными клетками, который обеспечивает антитромботический потенциал сосудистого эндотелия. Низкий уровень ИПТФ значительно увеличивает риск ТГВ у больных с мутацией фактора Лейден V. Напротив, высокий уровень ИПТФ наблюдается в ответ на терапию НМГ [8, 9]. Однако остаются разночтения в том, зависит ли действие на ИПТФ от антитромботического действия гепаринов. Бемипарин оказался более эффективным, чем НФГ или дальтепарин, в модулировании in vitro экспрессии, реализации и активности ИПТФ [7, 8, 10]. Бемипарин вызывает 3–5­кратное увеличение свободного ИПТФ у добровольцев [9, 12]. Влияние на ИПТФ выявляется на 2 ч раньше, чем анти­Ха­эффект, и оба эффекта сохраняются в течение 8 ч, что приводит к выраженному антикоагулянтному синергизму. У пациентов, получающих бемипарин, выявляется значительно более высокий уровень ИПТФ, чем у пациентов, получающих НФГ [13]. Бемипарин снижает генную экспрессию ингибитора активатора плазминогена­1 in vitro [3, 7, 11], что позволяет предполагать фибринолитические возможности этого препарата. Повышение доз бемипарина от 0,5 до 5 МЕ/мл сопровождается тенденцией к снижению агрегации эритроцитов in vitro [16], что может быть полезным в лечении больных с повышенной агрегацией эритроцитов, например пациентов с заболеваниями сердца.

Каждый НМГ характеризуется специфическим антитромботическим и геморрагическим профилем. Бемипарин вызывает дозозависимое увеличение кровопотери на модели желудочного кровотечения у крыс после внутривенного введения в дозах 2,4 и 8 мг/кг. Эти дозы выше, чем используемые для достижения антитромботического эффекта препарата. Бемипарин увеличивает кровопотерю в меньшей степени, чем эноксапарин в той же дозе [15, 16]. Бемипарин проявляет минимальную анти­ІІа­активность в дозах более 5000 ME и не удлиняет значительно коагуляционные тесты, такие как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), тромбиновое время (ТВ) и протромбиновое время у здоровых добровольцев. Эти результаты подтверждены и у больных [13, 14].

Как и у других НМГ, анти­Ха­активность бемипарина частично нейтрализуется протаминсульфатом. У 12 здоровых добровольцев протаминсульфат снижал анти­Ха­активность подкожно введенного бемипарина на 30 % через 4 ч после введения протаминсульфата в дозе 1,4 мг на каждые 100 ME анти­Ха [18, 19]. Не было отмечено удлинения ТВ или времени кровотечения в этой дозе. Бемипарин натрия быстро всасывается после подкожной инъекции. Биодоступность приближается к 96 % [19]. Максимальная плазменная концентрация, оцениваемая по анти­Ха­активности, достигается через 2–4 ч после подкожной инъекции бемипарина. Низкий объем распределения — 5,1 л после внутривенного введения [19] свидетельствует о том, что бемипарин распределяется только в пределах сосудистого русла.

Цибор^® в дозах, используемых в клинической практике (от 2500 до 12 500 ME), имеет период полувыведения около 5,2–5,4 ч [19], что значительно превышает соответствующие показатели дальтепарина, эноксапарина и надропарина [12, 15, 17]. Анти­Ха­активность определяется в течение 12 ч после профилактических доз [19] и в течение более чем 18 часов после лечебных доз [5, 8] бемипарина, введенного подкожно. Длительность периода полувыведения и анти­Ха­активности позволяет использовать бемипарин в виде однократной ежедневной подкожной инъекции.

У хирургических больных старших возрастных групп кумулятивный эффект препарата отсутствует [13, 18], а плазменный уровень анти­Ха­активности такой же, как у здоровых добровольцев [19]. У пожилых больных с сердечной недостаточностью профилактическая доза 3500 МЕ/сут в течение 4–10 дней вызывает подавление маркеров гиперкоагуляции со значительным снижением образования тромбина [32]. Бемипарин снижает плазменный уровень D­димеров, тромбин­антитромбин комплексов, фрагментов протромбина 1 и 2, а также фактора VІІа. В то же время уровень протеина С, инактивирующего фактор Vа и фактор VІІІа, существенно повышается. Так же как и для других НМГ, целесообразно контролировать степень анти­Ха­активности у пациентов с тяжелым ожирением, почечной недостаточностью [7] и массой менее 50 кг [14].

Эффективность бемипарина для профилактики ВТЭ в абдоминальной хирургии изучена в двойном слепом исследовании у 166 рандомизированных больных в сравнении с НФГ [8]. Введение препаратов начинали через 2 ч после окончания операции и продолжали в течение 7 дней: бемипарин в дозе 2500 ME 1 раз в сутки подкожно, НФГ — 5000 ME 2 раза в сутки подкожно. Оба варианта профилактики оказались одинаково эффективны: случаев ТГВ (при ультразвуковом контроле), ТЭЛА или смерти больных не было. Частота геморрагических осложнений в группе бемипарина была значительно ниже, чем в группе НФГ: гематома в зоне операции — у 5 и 15 % больных соответственно; тяжелые кровотечения — у 6,1 % больных группы НФГ и отсутствовали в группе бемипарина. У одного больного на 7­й день лечения бемипарином выявлена тромбоцитопения средней степени тяжести (199 • 10⁹/л) без признаков тромбозов или геморрагии. Послеоперационная анти­Ха­активность была значительно выше в группе бемипарина, чем в группе НФГ (0,26 и 0,06 МЕ/мл соответственно; р < 0,001). Разница в других биологических параметрах не зарегистрирована.

Изучению эффективности бемипарина для профилактики ВТЭ у пациентов высокого риска после больших ортопедических операций посвящено несколько исследований. Рандомизированное проспективное двойное слепое клиническое исследование проведено для сравнения эффективности и безопасности бемипарина и НФГ у больных при операциях тотального эндопротезирования тазобедренного сустава [13]. В исследование включены 289 больных, получавших бемипарин в дозе 3500 ME 1 раз в сутки и инъекцию плацебо (группа бемипарина) или НФГ 5000 ME 2 раза в день (группа НФГ) с началом введения за 2 ч до операции. Группы идентичны по риску ВТЭ и риску кровотечений. Окончательная эффективность определялась по частоте ТГВ по данным ультразвукового контроля на 12 ± 4 день или симптомной ТЭЛА, подтвержденной вентиляционно­перфузионным сканированием легких. Послеоперационный период осложнился ВТЭ у 34 больных: 9 (7,2 %) в группе бемипарина и 25 (18,7 %) в группе гепарина. Не было разницы в частоте кровотечений и гематом в ране. Не потребовалось повторных операций для остановки кровотечения. Один больной в группе бемипарина умер после операции от желудочного кровотечения. Ни один из 72 больных, которым выполнена эпидуральная анестезия, не имел неврологических ­осложнений. Сравнение коагуляционных параметров между группами показало значительно более высокую анти­Ха­активность (0,3 против 0,1 МЕ/мл) и более высокий уровень ИПТФ (198 против 176 %) в группе бемипарина.

Многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование проведено с целью сравнения эффективности и безопасности бемипарина и эноксапарина для профилактики ВТЭ при эндопротезировании коленного сустава у 381 пациента [7, 8, 13]. Оба препарата вводили подкожно 1 раз в сутки: бемипарин в дозе 3500 ME с началом введения через 6 часов после операции; эноксапарин в дозе 4000 ME (40 мг) с началом введения за 12 ч до операции. Частота ВТЭ была 32,1 и 36,9 % соответственно. Частота проксимального глубокого венозного тромбоза была 1,8 против 4,2 % у бемипарина и эноксапарина соответственно. Частота ТЭЛА также была ниже в группе бемипарина (0 против 1,2 %). Интересно, что имелась тенденция к преимуществам бемипарина над эноксапарином в частоте симптомной ВТЭ (1,2 против 4,2 %). Тяжелые геморрагические осложнения были одинаковы (1,6 %) в обеих группах; отмечена тенденция к меньшему числу гематом в области операции и осложнений в местах инъекций в группе бемипарина. Смертей в исследовании не было. Таким образом, бемипарин при первом введении через 6 часов после операции так же эффективен и безопасен для профилактики ВТЭ, как эноксапарин при первоначальном введении за 12 ч до операции. Очевидно, что послеоперационное введение НМГ минимизирует риск возникновения спинальных гематом при проведении спинальной и эпидуральной анестезии, что совпадает с рекомендациями по снижению риска этих осложнений [1, 18]. Начало профилактики после операции позволяет госпитализировать больного в день операции, а не накануне, что лучше для больного и снижает стоимость пребывания в стационаре.

При изучении в многоцентровом исследовании эффективности и безопасности бемипарина в дозах 3500 ME (63 %) и 2500 ME (37 %) для профилактики ВТЭО у 507 пациентов старше 65 лет с терапевтическими и неврологическими заболеваниями, требующими постельного режима не менее 4 сут., выявлено 2 случая (0,4 %) тяжелых кровотечений, 8 (1,6 %) случаев незначительных кровотечений, 7 (1,4 %) эпизодов умеренной тромбоцитопении. Частота ВТЭО была 0,6 % (3 случая дистального ТГВ, выявленные при проведении дуплексного сканирования), случаев ТЭЛА не отмечено. При этом средняя продолжительность профилактического введения бемипарина составила 33 дня. Таким образом, авторы установили, что бемипарин эффективен и безопасен при 4–5­недельной профилактике ВТЭО у пожилых больных [16]. У онкологических больных при выполнении им хирургического вмешательства профилактика ВТЭО бемипарином в дозе 3500 ME оказалась более эффективной и столь же безопасной, как и при использовании дозы 2500 ME [17]. Увеличение продолжительности введения бемипарина до 28 дней по сравнению со стандартной 8­дневной профилактикой значительно снижало число тяжелых ВТЭО (относительное снижение риска 82,4 %) у больных, перенесших абдоминальные операции по поводу онкологического заболевания [18]. Результаты лечения и вторичной профилактики ВТЭО с использованием препарата Цибор^® (бемипарин) изучались в нескольких крупных исследованиях. В многоцентровом клиническом исследовании проводилось сравнение двух режимов использования препарата Цибор^® (бемипарин) со стандартными режимами гепарина и антагонистов витамина К (АВК) в остром периоде и при длительном лечении ТГВ [19]. Пациенты с острым симптомным ТГВ были распределены на 3 группы по 126 пациентов в каждой. Начальный этап лечения проводился следующим образом: НФГ в дозе 5000 ME внутривенно болюсно с последующей инфузией 30 000–40 000 МЕ/сут при ежедневном определении активированного частичного тромбопластинового времени (1,5–2,5 значения нормы) в течение 1 нед. (группа А). Пациентам из группы В проводилось подкожное введение бемипарина один раз в день в течение 7 ± 2 дней. Бемипарин вводился в дозе 115 ME активности подавления фактора Ха на 1 кг. Введение осуществлялось за одну инъекцию каждые 24 часа на основе данных о массе тела пациентов (5000 ME активности подавления фактора Ха для массы тела менее 50 кг, 7500 ME активности подавления фактора Ха для массы тела от 50 до 70 кг и 10 000 ME активности подавления фактора Ха для массы тела более 70 кг). Пациентам из группы С бемипарин вводился так же, как пациентам из группы В, в течение 10 дней. После этого начиналось введение бемипарина в поддерживающих дозах (3500 ME активности подавления фактора Ха), продолжавшееся до окончания 90­дневного периода исследования. Пациенты групп А и В получали варфарин внутрь с 3­го дня в дозе 10 мг/сут в течение первых 3 дней с последующей коррекцией дозы до стабилизации показателя международного нормализованного отношения (MHO) в интервале от 2,0 до 3,0 в течение 12 нед. Больные группы С продолжали лечение бемипарином с 11­го дня до 12 нед. в дозе 3500 МЕ/сут. В группах А, В и С соответственно у 52, 72 и 72 % больных при флебографии выявлено уменьшение размеров тромботических масс к 14­му дню, что свидетельствует о преимуществе бемипарина перед НФГ. Флебография или ультразвуковое исследование показали реканализацию тромботических масс на 84­й день в 75,3; 79,8 и 81,5 % случаев соответственно в группах А, В и С. При этом не было выявлено статистически значимой разницы в частоте рецидивов ВТЭО в период изучения (3,6; 0,9 и 2,9 % соответственно). Частота геморрагических осложнений и летальных исходов во всех 3 группах была одинаковой.

В остром периоде лечение ВТЭО должно проводиться с использованием инфузии НФГ или подкожных инъекций НМГ. Последние имеют преимущество благодаря простоте дозирования и отсутствию необходимости лабораторного контроля у большинства больных, что позволяет проводить лечение в амбулаторных условиях. Оценка клинических и экономических результатов применения бемипарина для лечения ВТЭО в амбулаторных условиях была проведена в проспективном открытом нерандомизированном исследовании у 583 больных, 149 из которых по медицинским показаниям проходили лечение в стационаре, а 434 были отобраны для амбулаторного лечения [7–9]. У 19 (3,3 %) из 583 пациентов ТГВ различной локализации был осложнен ТЭЛА. Бемипарин назначался в дозе 115 МЕ/кг/сут подкожно в течение 7–10 дней. В дальнейшем часть больных продолжала лечение бемипарином в средней дозе 5000 МЕ/сут в течение 3 месяцев. В другой группе пациенты на 2­й день лечения начинали прием АВК под контролем MHO (с достижением целевого значения в интервале 2,0–3,0). Рецидивы ВТЭО отмечены только в 3 случаях за весь период наблюдения (2 в амбулаторной группе и 1 — в стационарной), при этом статистически значимого отличия в частоте развития осложнений не выявлено в обеих группах. Авторы отмечают, что длительное лечение бемипарином сопровождалось значительно меньшим числом и тяжестью осложнений, чем лечение АВК: тяжелые кровотечения — 0,4 и 1,7 % (р = 0,047), общее число кровотечений — 1,4 и 5,2 % (р = 0,041), всего осложнений — 2,2 и 6,0 % (р = 0,043) соответственно. Амбулаторное лечение ВТЭО бемипарином в отобранной группе больных привело к существенному снижению затрат в сравнении со стационарным лечением, сохраняя эффективность и безопасность. Эффективность бемипарина для длительной вторичной профилактики ТГВ изучена в проспективном исследовании у 352 больных [1, 2]. После лечения острого тромбоза с использованием бемипарина или другого НМГ в течение 8 сут. профилактика рецидива тромбоза проводилась бемипарином в дозе 3500 МЕ/сут в течение 3 мес. Рецидив проксимального ТГВ выявлен только у 1 больного (0,3 %) в период лечения бемипарином и у 3 больных (0,9 %) в течение 3 месяцев после окончания профилактики. Осложнения наблюдались в 2,1 % случаев: тяжелое кровотечение — 0,3 %, незначительное кровотечение — 0,9 %, тромбоцитопения 1­го типа — 0,9 %. Смертельных исходов авторы не зафиксировали.

Ниже приводим некоторые обобщенные сравнительные лабораторные и клинические данные по эффективности бемипарина и эноксапарина.

Результаты

В обеих группах не было зарегистрировано случаев ВТЭО (табл. 2), развития спинальных гематом, негативной динамики показателей коагулограммы.

Послеоперационная кровопотеря была достоверно меньше на 150–200 мл в исследуемой группе у пациентов, принимавших бемипарин. Гематом в области операции также не отмечено (табл. 3).

В обеих группах не отмечена негативная динамика показателей коагулограммы. В то же время в группе бемипарина [1] по сравнению с группой эноксапарина [6] быстрее происходила нормализация показателей РФМК (рис. 4) и коагулограммы (рис. 1–4, табл. 4).

Заключение

НМГ получили заслуженно высокую репутацию за отличную клиническую эффективность и безопасность. Именно поэтому они являются основой профилактики ВТЭО у больных, получающих лечение в стационаре и в амбулаторных условиях. Дальнейшее совершенствование НМГ, направленное на уменьшение молекулярной массы, обеспечение однородности полисахаридных цепей и увеличение продолжительности действия, привело к созданию второго поколения НМГ — бемипарина (Цибор^®). Его уникальными свойствами являются наименьшая средняя молекулярная масса (3600 Да) среди НМГ, увеличенный до 5,3 ч период полувыведения и самая высокая активность в отношении Ха­фактора (8 : 1). Богатое научное досье, обобщающее опыт клинического применения препарата Цибор^®, показало его исключительно высокую эффективность и безопасность, по многим показателям превосходящую известные НМГ первого поколения.

Указанные отличия и представленные преимущества позволяют рассчитывать на то, что НМГ нового поколения — бемипарин (Цибор^®) займет достойное место в современной практической медицине.