Международный неврологический журнал 1 (63) 2014

Статья опубликована на с. 21-28

Учитывая рост тяжелых и атипичных форм рассеянного склероза (РС), вызывающих раннюю и стойкую инвалидизацию у лиц молодого трудоспособного возраста, особую актуальность в последние годы приобретает изучение прогредиентных типов течения этого заболевания с учетом гендерных особенностей [1–3]. Интерес к этой проблеме обусловлен данными многочисленных клинико-эпидемиологических исследований, свидетельствующих о том, что «мужской» вариант при первично-прогредиентном течении (ППТ) РС протекает более неблагоприятно, чем «женский», тогда как особенности рецидивирующего (РТ) и вторично-прогредиентного течения (ВПТ) у мужчин и женщин недостаточно освещены в современной литературе [4–8].

В предыдущем сообщении (1) [9] изложены результаты исследований, посвященных особенностям гендерных различий на доклиническом этапе и в дебютах при разных типах течения РС. С помощью специальной анкеты-опросника [10] у мужчин и женщин проводился всесторонний анализ доклинического этапа и дебютов, включая преморбидный анамнез, факторы риска (ФР), непосредственно предшествующие началу заболевания, частоту возникновения и спектр предвестников, возникающих на разных временных этапах перед развитием дебюта, возраст развития дебюта, частоту встречаемости и клиническую структуру ведущих синдромов дебюта, темпы формирования клинической симптоматики дебюта, его тяжесть и продолжительность, а также характеристики клинических ремиссий, наступающих после дебюта при РТ и ВПТ. Проведенные исследования показали, что особенности доклинического этапа и структурно-функциональной организации дебютов определяются не только типом течения РС, но и гендерным фактором [9].

Известно, что анализ различных типов течения РС с учетом их клинической гетерогенности свидетельствует о том, что наиболее благополучным в прогностическом отношении является РТ, при котором 10–15 % больных имеют доброкачественный вариант развития, не приводящий в дальнейшем к вторичному прогрессированию [6, 11]. У остальных 85–90 % больных в рамках этого типа течения следует выделять многообразные варианты как по своему клиническому звучанию, так и по своей прогностической значимости. Поэтому одним из дискуссионных и до конца не решенных вопросов, имеющих большой теоретический и практический интерес, является вопрос о генетической и патогенетической идентичности РТ и ВПТ. Всегда ли трансформация во вторичное прогрессирование является неизбежным продолжением рецидивирующего этапа или эти два типа течения следует разграничивать в связи с разными механизмами их формирования, включая гендерный аспект этой проблемы?

Системный анализ особенностей течения ВПТ показал, что формирование вторичного прогрессирования у этих больных происходит двумя путями: после этапа рецидивирования, наступающего вслед за ремиссией после дебюта; непосредственно вслед за ремиссией после дебюта, минуя этап рецидивирования.

Результаты наших предыдущих исследований свидетельствуют о том, что второй путь, протекающий без рецидивирующего этапа, менее благоприятен, т.к. свидетельствует о недостаточности и/или быстром истощении адаптационных резервов организма, ведущих к раннему наступлению этапа вторичного прогрессирования [5, 12].

Целью настоящего сообщения, которое представляет собой логическое продолжение предыдущего исследования (сообщение 1 [9]), является дальнейшее изучение гендерных различий структурно-функциональной организации этапов рецидивирования (при РТ и ВПТ) и прогрессирования (при ВПТ и ППТ) РС.

Характеристика больных

При изучении этапов рецидивирования из 80 больных РТ, принимающих участие в исследовании (сообщение 1), 15 человек были исключены из анализа в связи с продолжающейся ремиссией после дебюта в течение 5 и более лет. Проанализировано 65 больных (23 мужчины и 42 женщины) в возрасте от 19 до 52 лет. Из 70 больных ВПТ (сообщение 1) в исследование было включено 49 человек (18 мужчин и 31 женщина) в возрасте от 21 до 64 лет. Соответственно 21 больной с ВПТ были исключены из анализа в связи с формированием у этих больных вторичного прогрессирования непосредственно вслед за ремиссией после дебюта. При изучении этапов прогрессирования было обследовано 70 больных с ВПТ (30 мужчин — от 21 до 63 лет и 40 женщин — от 25 до 64 лет) и 60 больных с ППТ (30 мужчин — от 17 до 64 лет и 30 женщин — от 22 до 60 лет) (сообщение 1 [9]).

Результаты исследования

Вторичное прогрессирование чаще развивалось после рецидивирующего этапа, причем соотношения между двумя вариантами его формирования преобладали у женщин (3,4 : 1) по сравнению с лицами мужского пола (1,5 : 1) (табл. 1).

Характеристика этапов рецидивирования при РТ и ВПТ включала в себя тяжесть и длительность отдельных рецидивов, темпы формирования их клинической симптоматики, полноту, продолжительность и стойкость клинических ремиссий между рецидивами.

Были выделены рецидивы разной степени тяжести (легкие, средние и тяжелые). Легкие рецидивы характеризовались быстрыми темпами формирования моно- или олигосиндромной клинической симптоматики, короткой продолжительностью (не более 3–4 недель) и минимальными признаками неврологического дефицита, который не превышал 2,5 балла по шкале EDSS. При рецидивах средней тяжести преобладали постепенные темпы развития олиго- или полисиндромной симптоматики в виде умеренного неврологического дефицита (от 3,0 до 4,5 балла по шкале EDSS) и длительностью не менее 2 месяцев. При тяжелых рецидивах отмечались замедленные темпы формирования, как правило, полисиндромной неврологической симптоматики с признаками выраженного неврологического дефицита, длительное течение (3 месяца и более), постепенный выход в неполные и неустойчивые короткие клинические ремиссии.

Появление и учащение тяжелых рецидивов, несмотря на своевременную и адекватную патогенетическую терапию, являлось неблагоприятным признаком, свидетельствующим о вероятной трансформации рецидивирующего этапа во вторичное прогрессирование.

При РТ преобладало чередование легких и средней тяжести рецидивов без достоверных гендерных различий. Тяжелые рецидивы, так же как и в дебюте при этом типе течения, встречались крайне редко. Более частое чередование рецидивов легкой и средней степени тяжести отмечалось у лиц мужского пола. При ВПТ наряду с сохраняющейся высокой частотой легких и средней тяжести рецидивов достоверно возрастали частота тяжелых рецидивов и чередование рецидивов разной степени тяжести у лиц женского пола (табл. 2).

Формирование клинической симптоматики в разных рецидивах у большинства больных РТ независимо от пола происходило быстрыми (чаще) и постепенными (реже) темпами; молниеносные и замедленные темпы (последние — только у женщин) встречались в единичных случаях. При ВПТ анализ этого показателя выявил преобладание постепенных и замедленных темпов развития неврологического дефицита при разных рецидивах у лиц женского пола. Более чем у половины больных с РТ и ВПТ обнаружено чередование различных темпов формирования неврологической симптоматики при разных рецидивах (табл. 3).

При РТ и ВПТ продолжительность рецидивов, так же как и в дебютах, подразделялась на короткую (до 1 месяца), среднюю (до 2 месяцев) и продолжительную (2 месяца и более). При РТ независимо от пола преобладали короткие и средней продолжительности рецидивы; длительные рецидивы встречались значительно реже, особенно у лиц мужского пола. При ВПТ у мужчин наблюдались различные по продолжительности рецидивы, которые возникали примерно с одинаковой частотой; у женщин по сравнению с лицами мужского пола была выявлена тенденция к возрастанию рецидивов средней тяжести и тяжелых. Такой показатель, как чередование рецидивов разной продолжительности, был достоверно выше у женщин (табл. 4).

Неполные клинические ремиссии между рецидивами преобладали как у мужчин, так и у женщин. При этом частота неполных ремиссий коррелировала с продолжительностью этапов рецидивирования, особенно при ВПТ. Достоверные гендерные различия были выявлены только при анализе такого показателя, как чередование полных и неполных ремиссий (табл. 5).

Продолжительность ремиссий между отдельными рецидивами подразделялась на короткую (до 1 года), средней длительности (до 3 лет) и длительную (свыше 3 лет). У мужчин при РТ и ВПТ и у женщин при ВПТ преобладали короткие и средней продолжительности клинические ремиссии между рецидивами; длительные ремиссии в указанных группах больных встречались редко. У женщин при РТ возрастало число больных с длительными ремиссиями на фоне сохраняющейся высокой частоты ремиссий средней продолжительности. Чередование ремиссий разной продолжительности между отдельными рецидивами достоверно чаще встречалось у лиц женского пола при ВПТ (табл. 6).

Полученные данные свидетельствуют о том, что у мужчин и женщин взаимоотношения между различными показателями, характеризующими этапы рецидивирования при РТ и ВПТ, носят сложный дифференцированный характер, имеют черты как сходства, так и различий, т.е. предполагают близость, но не идентичность патогенетических механизмов, формирующих эти типы течения. В пользу этого положения свидетельствует анализ клинических показателей, проведенный на этапах рецидивирования при РТ и ВПТ с учетом гендерного фактора. Результаты сравнительного исследования показали, что у женщин при ВПТ в отличие от РТ достоверно возрастает частота тяжелых и более продолжительных рецидивов, развивающихся постепенными и замедленными темпами, а также достоверное преобладание чередования различных клинических показателей в рецидивах как у одного и того же больного, так и у разных больных. Феномен чередования клинических показателей в разных рецидивах, по-видимому, имеет универсальное значение, чаще встречается при длительном этапе рецидивирования, поддерживая его непрерывность, а следовательно, носит адаптивный характер. Это свидетельствует о том, что на этапах рецидивирования достоверные гендерные различия в клинических показателях проявляются у женщин только при будущем ВПТ. Полученные гендерные различия имеют важное дифференциально-диагностическое и прогностическое значение и позволяют целенаправленно корригировать дальнейшую стратегию лечения РС, отдаляя и/или предупреждая трансформацию в более неблагоприятное вторичное прогрессирование, в первую очередь у лиц женского пола.

Большой теоретический и практический интерес представляет анализ этапов прогрессирования при ВПТ и ППТ, позволяющий прогнозировать дальнейшее течение при прогредиентных формах РС.

Как было сказано выше, формирование и развитие этапа прогрессирования при ВПТ происходило двумя путями. Чаще встречался первый вариант, при котором вслед за ремиссией после дебюта наступал этап рецидивирования разной продолжительности с последующей трансформацией в ВПТ. Второй путь формирования прогрессирования — непосредственно вслед за ремиссией после первой атаки, встречался реже, особенно у женщин (табл. 1). Этот вариант, как правило, характеризовался достаточно быстрым развитием выраженного и стойкого неврологического дефицита с ранней глубокой инвалидизацией, т.е. более неблагоприятным течением.

При ППТ формирование этапов прогрессирования также происходило двумя путями: непосредственно вслед за дебютом; после этапа стабилизации разной продолжительности, который следовал за дебютом (табл. 7).

Как видно из табл. 7, при ППТ оба варианта формирования этапа прогрессирования встречались с одинаковой частотой и не зависели от гендерного фактора.

При сравнительной характеристике этапов прогрессирования для ВПТ и ППТ были выделены их различные варианты:

— неуклонный — без клинически очерченных периодов стабилизации;

— рецидивирующий — протекающий в виде скачкообразных ухудшений, напоминающих рецидивы;

— поступательный — в виде чередования медленного прогрессирования неврологической симптоматики, имеющей чаще локальный акцент поражения, и периодов стабилизации разной продолжительности.

Для первых двух вариантов (неуклонного и рецидивирующего), протекавших, как правило, неблагоприятно, было характерно преобладание грубой и стойкой неврологической симптоматики, ее политопичность, полисиндромность, отсутствие или относительная редкость синдромов диссоциации, ранняя и глубокая инвалидизация, терапевтическая резистентность к глюкокортикоидам и цитостатикам. Поступательный вариант прогрессирования характеризовался отсутствием грубого и стойкого неврологического дефицита, более продолжительным периодом остаточной трудоспособности, лучшей социально-психологической адаптацией, более эффективной патогенетической терапией.

Характер дальнейшего прогрессирования определялся не только его вариантами, но и темпами (быстрые, умеренные, замедленные) нарастания неврологической симптоматики. При быстрых темпах преобладали неуклонный и рецидивирующий варианты, а также их чередование; при замедленных темпах — поступательный вариант прогрессирования. Следовательно, темпы и варианты прогрессирования являлись важными клиническими маркерами, характеризующими вероятностный прогноз течения прогредиентных форм РС.

Для подавляющего большинства больных на начальных этапах прогрессирования чаще встречался поступательный вариант, продолжительность которого преобладала у лиц мужского пола при ВПТ. В дальнейшем, как правило, происходила трансформация поступательного в рецидивирующий и/или неуклонный варианты с их чередованием у большинства больных, особенно у лиц женского пола при ВПТ. Таким образом, структурная характеристика этапов прогрессирования при прогредиентных типах течения претерпевала реорганизацию, особенности которой в значительной степени отражались на характере, длительности и прогнозе при ВПТ и ППТ.

При анализе частоты встречаемости указанных вариантов прогрессирования было обнаружено достоверное преобладание у женщин при ВПТ рецидивирующего, а при ППТ — поступательного вариантов прогрессирования. Кроме того, было отмечено достоверное преобладание рецидивирующего варианта при ВПТ по сравнению с ППТ независимо от гендерного фактора (табл. 8).

Таким образом, у женщин неблагоприятным прогностическим маркером является рецидивирующий вариант прогрессирования при ВПТ, тогда как благоприятным — поступательный при ППТ.

Полученные результаты позволили выдвинуть принципиальное положение о том, что прогредиентность — это не всегда злокачественность течения. Относительно благоприятным является поступательный вариант прогрессирования, для которого характерны преимущественно медленные и/или умеренные темпы развития симптоматики, которые чередуются с периодами стабилизации разной продолжительности. В эти периоды клиническая симптоматика колеблется в своей интенсивности в виде кратковременных диссоциированных флуктуаций, создающих условия для устойчивого неравновесия системы, которое замедляет дальнейшее прогрессирование.

Проведенный анализ позволил выделить гендерные особенности на этапах рецидивирования (при РТ и ВПТ) и прогрессирования (при ВПТ и ППТ). Гендерные различия на доклиническом этапе и в дебютах приведены в сообщении 1 [9].

При РТ у лиц женского пола в отличие от мужчин преобладали: замедленные темпы формирования клинической симптоматики при разных рецидивах; длительные рецидивы; полные и длительные клинические ремиссии между рецидивами; чередование полных и неполных клинических ремиссий разной продолжительности между рецидивами.

При РТ у лиц мужского пола в отличие от женщин преобладали: рецидивы средней тяжести; чередование рецидивов разной степени тяжести; короткие по длительности рецидивы.

При ВПТ у лиц женского пола в отличие от мужчин преобладали: замедленные темпы формирования симптоматики в разных рецидивах; тяжелые рецидивы; чередование рецидивов разной степени тяжести и продолжительности; длительные и средние по продолжительности рецидивы; чередование коротких и средних по продолжительности неполных клинических ремиссий между рецидивами; чередование ремиссий разной продолжительности между рецидивами; формирование вторичного прогрессирования после этапа рецидивирования; рецидивирующий вариант прогрессирования.

При ВПТ у лиц мужского пола в отличие от женщин преобладали: формирование этапа прогрессирования вслед за ремиссией после дебюта; неуклонный вариант прогрессирования.

При ППТ у лиц женского пола преобладал поступательный вариант прогрессирования; у лиц мужского пола — неуклонный вариант прогрессирования.

На предыдущем этапе наших исследований были разработаны критерии различных вариантов прогноза на основе интегральной оценки структурно-функциональной организации клинических этапов при разных типах течения РС [12, 13]. При этом следует иметь в виду, что характер прогноза при РТ отражает возможность перехода в ВПТ, в то время как при прогредиентных типах течения — скорость накопления неврологического дефицита (темпы и варианты прогрессирования), степень инвалидизации и качество жизни больных.

Благоприятный прогноз (только для РТ) характеризуется преобладанием возрастной подгруппы 21–30 лет; быстрым развитием короткого моно- или олигосиндромного дебюта легкой и/или средней степени тяжести; устойчивой полноценной ремиссией после дебюта умеренной продолжительности; чередованием коротких легких и/или средних по тяжести рецидивов умеренной продолжительности; длительными ремиссиями между рецидивами с признаками минимального неврологического дефицита; многолетней сохранностью полной и/или частичной трудоспособности на фоне высокой эффективности патогенетической терапии.

Неопределенный прогноз при РТ свидетельствует о вероятной трансформации в ВПТ и характеризуется постепенным развитием олиго- или полисиндромного дебюта, преобладанием неполных ремиссий после дебюта разной продолжительности, чередованием частых рецидивов разной степени тяжести с короткими или средней продолжительности ремиссиями между рецидивами, нарастанием тяжести и длительности рецидивов по мере течения заболевания, умеренным неврологическим дефицитом, частичной утратой трудоспособности.

Неблагоприятный прогноз при прогредиентных типах течения характеризуeтся началом заболевания в возрасте до 15 (преимущественно при ВПТ) и после 40 лет (преимущественно при ППТ у лиц мужского пола); частыми предвестниками дебюта (при ППТ); замедленными темпами формирования полисиндромных длительных тяжелых дебютов на этапе рецидивирования (при ВПТ); короткой и неполной клинической ремиссией после дебюта (при ВПТ); формированием на этапе дебюта изолированного или ведущего стойкого мозжечково-атактического синдрома, выраженного спастико-паретического синдрома, сфинктерных нарушений, одномоментного двустороннего РБН с медленным и частичным восстановлением зрения (при ВПТ) и частичной атрофией зрительных нервов (при ППТ); сочетанием короткой и неустойчивой клинической ремиссии после дебюта с коротким этапом рецидивирования перед трансформацией в ВПТ или формированием этапа вторичного прогрессирования вслед за ремиссией после дебюта, минуя этап рецидивирования (при ВПТ); развитием этапа прогрессирования при ППТ непосредственно после дебюта, минуя этап стабилизации; неуклонным и/или рецидивирующим вариантами прогрессирования с формированием выраженного неврологического дефицита (от 6,0 до 8,5 балла по шкале EDSS); стойкой утратой трудоспособности и резистентностью к патогенетической терапии.

Неопределенный прогноз при прогредиентных типах течения, как более доброкачественный вариант, характеризуется преимущественным началом заболевания в возрасте от 20 до 39 лет; сочетанием умеренной по продолжительности клинической ремиссией после дебюта с длительным этапом рецидивирования (при ВПТ); наличием этапа стабилизации после дебюта (при ППТ); поступательным вариантом прогрессирования с продолжительными периодами стабилизации при ВПТ и ППТ; умеренным неврологическим дефицитом (не более 4,0–5,5 балла по шкале EDSS), формирующимся медленными темпами; неполной утратой трудоспособности; частичной эффективностью патогенетической терапии на этапах прогрессирования.

Проведенный в настоящей работе анализ позволил выделить варианты прогноза в гендерном аспекте. Так, при РТ прогноз у большинства больных, особенно у женщин, носил благоприятный характер; неопределенный прогноз встречался реже, но преобладал у мужчин. При прогредиентных типах течения лидирующие позиции занимал неблагоприятный прогноз, который при ВПТ чаще встречался у женщин, тогда как неопределенный прогноз — у лиц мужского пола; при ППТ, напротив, неблагоприятный прогноз достоверно преобладал у мужчин, а неопределенный — у женщин (табл. 9).

Таким образом, при анализе больных с РТ и ВПТ нами выделена совокупность клинических факторов (паттернов), отобранных по гендерному признаку. Эти паттерны позволяют определить вероятностный характер прогноза дальнейшего течения РС на рецидивирующем этапе путем выделения факторов риска среди мужчин и женщин, которые свидетельствуют о вероятности ближайшей трансформации РТ в ВПТ. Такими факторами риска у женщин были частые инфекционные заболевания в преморбидном анамнезе (способствует сенсибилизации организма и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера); предвестники дебюта (истощение механизмов компенсации при субклиническом течении РС); короткие ремиссии после дебюта; пирамидная симптоматика в дебюте; замедленные темпы формирования клинической симптоматики при разных рецидивах; длительные рецидивы на этапе рецидивирования. У мужчин — молниеносные темпы развития дебютов (быстрый срыв компенсации); мозжечковая симптоматика в дебюте; длительность ремиссии после дебюта более 10 лет (высокая вероятность псевдоремиссий, т.е. субклинического течения без адекватной терапевтической коррекции); частые рецидивы средней степени тяжести на рецидивирующем этапе течения.

Также были выделены факторы риска (ФР) неблагоприятного течения прогредиентных форм РС у лиц разных полов.

При ВПТ у женщин к ФР были отнесены: возраст дебюта до 20 лет; физическое переутомление, непосредственно предшествующее дебюту; предвестники дебюта; тяжелые дебюты с преобладанием сочетаний пирамидного и мозжечково-атактического синдромов; постепенные и замедленные (особенно) темпы формирования различных синдромов в рецидивах; тяжелые и длительные рецидивы на этапе рецидивирования; короткие ремиссии между рецидивами на этапе рецидивирования; рецидивирующий вариант прогрессирования. У мужчин — аллергические реакции и частые ОРВИ в преморбидном анамнезе (как факторы, способствующие сенсибилизации организма и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера); формирование этапа прогрессирования, наступающее вслед за ремиссией после дебюта (раннее и быстрое истощение механизмов компенсации); неуклонный вариант прогрессирования.

При ППТ ФР неблагоприятного течения у женщин: прогрессирование, наступающее вслед за дебютом (раннее и быстрое истощение механизмов компенсации); у мужчин: возраст дебюта старше 40 лет; высокая частота предвестников дебюта; полисиндромный характер тяжелых дебютов с преобладанием стволовой и мозжечковой симптоматики; неуклонный вариант прогрессирования.

Таким образом, проведенный клинический анализ разных типов течения РС свидетельствует о том, что ВПТ представляет собой дискретный процесс, в основе которого лежат разные, в т.ч. гендерно-опосредованные механизмы формирования этапов рецидивирования и прогрессирования. Значение гендерного фактора для вероятностного прогноза при ВПТ по сравнению с РТ существенно возрастает. После трансформации РТ в ВПТ дальнейшее течение РС у женщин в большинстве случаев протекает тяжелее, чем у мужчин. Клинические этапы ППТ (дебют и прогрессирование) также протекают с участием гендерного фактора, который проявляется более тяжелым и неблагоприятным течением заболевания у мужчин.