Международный неврологический журнал 1 (63) 2014

Статья опубликована на с. 44-50

Серед населення розвинутих країн світу катастрофічно зростає поширеність судинних чинників ризику, значна частина яких об’єднана під терміном «метаболічний синдром» (МС) [12, 13]. МС лежить в основі патогенетичних механізмів розвитку кардіо- та цереброваскулярних захворювань, які є провідною причиною інвалідизації та смертності населення, саме тому вивчення МС є надзвичайно актуальним [3].

Епідемія абдомінального ожиріння, що є основною складовою МС, останнім часом загрожує населенню розвинутих країн світу, що привертає увагу до жирової тканини як до активного ендокринного органа. Жирова тканина бере активну участь у регулюванні ендогенного гомеостазу. Вона продукує велику кількість біологічно активних речовин, включаючи лептин, інтерлейкін-6 (ІЛ-6), фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-α), адипонектин, які називаються адипоцитокінами. Дисрегуляція адипоцитокінів є підґрунтям розвитку інсулінорезистентності (ІР), гіперглікемії, дисліпідемії, гіпертензії та пов’язаного з МС ожиріння [10, 12].

Лептин — білок, який був відкритий як перший гормон, що продукується адипоцитами, контролює харчову поведінку через рецептори гіпоталамуса [2]. З моменту його відкриття виявлено інші важливі фізіологічні властивості лептину. Зокрема, лептин контролює зберігання та мобілізацію жиру, стан репродуктивної системи, імунної системи, гомеостазу кісткової тканини, чутливість до інсуліну, нейрональну активність та захист нейронів. Крім того, лептин посилює термогенез в адипоцитах, сприяє зниженню синтезу інсуліну, зменшенню транспорту глюкози, діючи на інсуліновий рецептор клітини [17]. Серед плейотропних властивостей лептину описана його здатність стимулювати клітинну імунну відповідь, активацію симпатоадреналової системи шляхом втягнення у синтез катехоламінів хромограніну А, модулювати продукцію прозапальних цитокінів (С-реактивний білок (СРБ), ІЛ-6, ФНП-α), а також підвищувати коагуляційний потенціал плазми крові, потенціювати запальну інфільтрацію судинної інтими окисленими ліпідами і знижувати механічну «жорсткість» покришки атероми за рахунок потенціювання продукції матриксних металопротеїназ [5, 15, 25]. Крім того, лептин може сприяти появі та прогресуванню інсулінорезистентності тканин завдяки своєму прозапальному потенціалу [22]. При цьому формування ІР є ключовим моментом первинних метаболічних порушень [7]. Існує припущення, що лептин є вторинним месенджером між функціонально активними адипоцитами і бета-клітинами підшлункової залози, забезпечуючи підвищення секреції інсуліну при зниженні чутливості тканин до нього [2]. Результати досліджень впливу лептину на секрецію інсуліну й інсулінорезистентність мають суперечливий характер (Toda C., 2011) [23].

Вивчення абдомінального ожиріння вказує на важливу роль хронічного системного низькоінтенсивного запалення у хворих із МС. Під системним запаленням розуміють хронічну надлишкову продукцію активованою імунною системою, насамперед її мононуклеарною фагоцитуючою ланкою, різних білків запалення [8]. Адепти кластерної концепції МС вважають, що системне запалення є наслідком абдомінального ожиріння, оскільки адипоцити є джерелом цитокінів запалення, що блокують внутрішньоклітинні сигнальні шляхи інсуліну і призводять до ІР [22]. Існує й інша точка зору, що вказує на самостійну етіологічну роль системного запалення у виникненні ІР [8, 11]. Зокрема, згідно з даними М.С. Расіна та співавт. [7], у чоловіків середнього віку, які мали абдомінальне ожиріння та МС, ступінь ІР корелював з підвищеним умістом у крові цитокінів запалення (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-α), а не зі ступенем ожиріння (за індексом маси тіла (ІМТ)). Крім того, у жінок старечого віку відмічено помірне підвищення рівня С-реактивного білка і фібриногену крові, а також розвиток ІР і дисліпідемії атерогенного типу як у разі наявності абдомінального ожиріння, так і без нього. Рівень ІР корелював з умістом С-реактивного білка і не корелював з ІМТ [7].

Вважають, що при ожирінні формується резистентність гіпоталамуса до центральної дії лептину, що в подальшому призводить до гіперлептинемії. Ожиріння може бути пов’язано з дефіцитом лептину і лептинорезистентністю. Рівень інсуліну і лептину в циркуляторному руслі прямо пропорційний масі жирових відкладень, і їх називають сигналами ожиріння. Підвищений рівень лептину при лептинорезистентності і МС обумовлює розвиток гормональної дисфункції і вісцерального ожиріння. Глюкокортикоїдна нестабільність (внутрішньоклітинний гіперкортицизм) при МС і інсулінорезистентності також призводить до розвитку вісцерального ожиріння [2, 26].

Абдомінальне ожиріння, як правило, пов’язане з високим рівнем тригліцеридів [3]. Згідно з результатами дослідження В.Н. Бондарь та співавт., рівень сироваткового лептину у хворих на артеріальну гіпертензію з МС тісно корелює з підвищеним рівнем тригліцеридів, що вказує на наявність прямого зв’язку між рівнем гіперлептинемії і порушенням ліпідного обміну при наявності МС [3].

Рецептори до лептину знайдено в периферичних тканинах, нейронах головного мозку, включаючи гіпокамп, який найбільш уразливий при хворобі Альцгеймера [19, 21]. N. Tezapsidisa та співавт. [18] показали, що лептин зменшує вміст позаклітинного амілоїду-бета як у культурі клітин, так і на моделі хвороби Альцгеймера на тваринах, а також зменшує фосфориляцію тау-протеїну в нейронах. Дослідники показали, що тривале призначення лептину призвело до значного покращення в когнітивній сфері трансгенних тварин із хворобою Альцгеймера. Виявлено, що у людей втрата ваги часто передує початку деменції при хворобі Альцгеймера, однак при цьому рівень циркулюючого лептину був обернено пропорційний тяжкості деменції. Існує думка, що дефіцит лептину може супроводжуватися патологічними змінами в ЦНС, що призводять до розвитку хвороби Альцгеймера. Саме тому існує думка щодо можливості лікування хвороби Альцгеймера з використанням замісної терапії лептином [18].

Останнім часом у літературі з’явились дані щодо позитивної асоціації між кількістю чинників МС, ризиком виникнення ІХС і рівнем циркулюючого лептину. Крім того, рівень циркулюючого лептину розглядають як предиктор розвитку ТІА/інсульту, когнітивних порушень (КП), депресії, а також хвороби Альцгеймера у хворих на МС [20].

Зважаючи на поодинокі повідомлення щодо існування зв’язку між рівнем лептину та когнітивними порушеннями у хворих із МС, ці дані потребують подальшого вивчення.

Мета нашого дослідження: вивчити можливий взаємозв’язок між рівнем лептину та тяжкістю судинних КП у хворих із МС та дисциркуляторною енцефалопатією (ДЕ) різного віку; уточнити характер зв’язку між рівнем лептину та складовими МС, а також між тяжкістю КП за MMSE та ступенем ІР в обстежених пацієнтів у віковому аспекті.

Матеріали та методи

Нами було обстежено 85 хворих із ДЕ та МС віком 48–85 років. МС діагностовано у хворих згідно з оновленими критеріями K.G.M. Alberti та співавт. (2009) [16]. Усі хворі були розподілені на 3 вікові групи: 45–59 років — середній вік (n = 33), 60–74 — похилий вік (n = 32), 75–85 років — старечий вік (n = 20). Клінічний діагноз у всіх випадках формулювався як дисциркуляторна енцефалопатія атеросклеротичної, гіпертонічної, дисметаболічної, частіше змішаної етіології. Діагноз дисциркуляторної енцефалопатії встановлювали за загальноприйнятими критеріями [4, 6]. ДЕ ІІ стадії діагностовано у 53 хворих, ІІІ стадії — у 32 пацієнтів.

Усі хворі пройшли клініко-неврологічне обстеження з вимірюванням артеріального тиску (АТ). Пацієнтам проводили загальні лабораторні тести (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, біохімічний аналіз крові, ліпідограма), визначали рівень лептину в крові, рівень глюкози та інсуліну крові натще, рівень СРБ у крові, проводили інструментальні (дуплексне сканування брахіоцефальних судин, комп’ютерна та/або магнітно-резонансна томографія головного мозку) дослідження. Обстеженим також визначали антропометричні показники: вагу в кілограмах та зріст у метрах, за допомогою яких обчислювали ІМТ за формулою: І = m/h², де m — маса тіла в кілограмах, h — зріст у метрах. Відповідно до рекомендацій ВОOЗ розроблена така інтерпретація показників ІМТ: 16 і менше — виражений дефіцит маси; 16,5–18,49 — недостатня маса тіла; 18,5–24,99 — норма; 25–29,99 — намірна маса тіла; 30–34,99 — ожиріння першого ступеня; 35–39,99 — ожиріння другого ступеня; 40 і більше — ожиріння третього ступеня.

Ступінь вираженості ІР визначали за її індексом або за коефіцієнтом ІР — HOMA-IR: HOMA-IR = (глюкоза натще, ммоль/л • інсулін натще, мкОд/мл)/22,5.

ІР діагностували при значенні HOMA-IR ≥ 2,77 [9, 24].

З метою оцінки ступеня когнітивних порушень використовували коротку шкалу оцінки психічного статусу (Mini Mental State Examination — MMSE), що складається з ряду субтестів, які дозволяють швидко й ефективно оцінити орієнтування в часі, місці, стан короткочасної, довгочасної пам’яті, функцію мови, гнозису, праксису [14]. Сума балів за субтестами становить загальний бал MMSE. Результат отримували шляхом сумації балів за кожним із пунктів шкали. Максимальний показник — 30 балів. За даними MMSE, 29–30 балів оцінювали як відсутність порушення когнітивних функцій, 28–27 балів — легкі, 24–26 — помірні КП, < 24 балів — деменція [1].

Статистичну обробку отриманих результатів проводили на комп’ютері з використанніям пакета статистичного аналізу Microsoft Excel 2003. Вірогідність різниці між середніми кількісними значенням обох вибірок визначали за коефіцієнтом Стьюдента (t). Непараметричний критерій Манна — Уїтні з поправкою Йєйтса використовували для визначення вірогідності різниці між середніми величинами двох неоднорідних вибірок. Для з’ясування характеру та ступеня взаємозв’язку між різними показниками визначали коефіцієнт кореляції рангів Спірмена (ρ) та коефіцієнт парної кореляції (r).

Результати та їх обговорення

Основними скаргами пацієнтів були: зниження пам’яті на перебіг подій, порушення концентрації уваги (95,0 %), порушення нічного сну (81,3 %), головний біль, запаморочення, шум у голові, вухах, хиткість при ході (92,5 %), оніміння кінцівок (57,6 %). Під час неврологічного огляду у хворих виявлено: ослаблену конвергенцію очних яблук, виражені субкортикальні рефлекси: Марінеску — Радовича, хоботковий та дистанс-оральний, недостатність VII та/або XII пар черепно-мозкових нервів, ознаки пірамідної недостатності у вигляді підвищення сухожильних рефлексів із розширенням рефлексогенних зон, екстрапірамідної недостатності, патологічні рефлекси згинальної та розгинальної групи, координаторні та чутливі порушення.

Відповідно до результатів дуплексного сканування брахіоцефальних судин ознаки гіпертонічної ангіопатії з формуванням характерних артеріальних деформацій виявлено у всіх пацієнтів з легкими, помірними КП та деменцією (100 %); ехографічні ознаки стенозуючого атеросклерозу без значущих локальних та системних гемодинамічних змін  (стеноз до 30 %) спостерігали у 33 % осіб з легкими КП, у 42 % пацієнтів з помірними КП, у 80 % хворих з деменцією; ознаки вертеброгенної деформації хребтових артерій – позитивна поворотна проба на наявність екстравазального впливу на кровотік в інтракраніальних сегментах хребетних артерій відзначені у 17 % пацієнтів з легкими КП, у 18 % осіб з помірними КП та у 20 % з деменцією; потовщення комплексу інтима-медіа ЗСА > 1 мм виявлено у 17 % пацієнтів з легкими КП, у 58 % хворих з помірними КП, у 100 % пацієнтів з деменцією.  У пацієнтів з деменцією вірогідно частіше виявляли ехографічні ознаки стенозуючого атеросклерозу без значущих локальних та системних гемодинамічних змін порівняно з хворими з легкими КП (χ² = 6,3, p < 0,05) та помірними (χ² = 5,9, p < 0,05) КП. У пацієнтів з помірними КП (χ² = 6,2, p < 0,05) та деменцією (χ² = 10,1, p < 0,001) вірогідно частіше виявляли ознаки потовщення комплексу інтима-медіа ЗСА > 1 мм порівняно з пацієнтами з легкими КП. В обстежених пацієнтів із МС виявлено вірогідний обернений кореляційний зв’язок між товщиною комплексу інтима-медіа загальних сонних артерій та тяжкістю КП (ρ = –0,39, p < 0,01).

Згідно з результатами МРТ головного мозку у переважної більшості хворих спостерігали мультифокальне ураження в білій речовині, базальних гангліях головного мозку, численні ділянки лейкоареозу перивентрикулярно і в субкортикальних відділах головного мозку, префронтальній корі, вогнища ішемії в медіальних відділах скроневих часток, таламусі, в основному у пацієнтів із МС спостерігали численні та/або поодинокі лакунарні вогнища, що були розташовані в глибинних відділах білої речовини, в лобній та скроневій частках.

Відповідно до даних експериментально-психологічного тестування у 19 % обстежених виявлено легкі КП, помірні КП — у 47 % пацієнтів, деменцію — у 34 % хворих на ДЕ та МС (рис. 1).

У всіх обстежених хворих із МС знайдено вірогідний кореляційний зв’язок між рівнем лептину в крові та ступенем тяжкості КП (ρ = 0,51, p < 0,001). У той же час у пацієнтів середнього віку не виявлено вірогідного кореляційного зв’язку між рівнем лептину та вираженістю КП за даними MMSE (ρ = –0,29, p > 0,05); однак рівень лептину крові вірогідно корелював із вираженістю КП, за даними MMSE, у хворих із МС похилого (ρ = 0,57, p < 0,001) та старечого (ρ = 0,59, p < 0,05) віку (рис. 2).

З використанням непараметричного критерію Манна — Уїтні виявлено вірогідну різницю між рівнем лептину у пацієнтів із легкими КП та деменцією (p < 0,05), а також у пацієнтів із помірними КП та деменцією (p < 0,001). Водночас не знайдено вірогідної різниці між рівнем лептину в обстежених нами пацієнтів із легкими та помірними КП (p > 0,05) (рис. 3). Отже, зі зниженням рівня лептину відбувалося погіршення когнітивних функцій у хворих.

Результати дослідження кореляційного зв’язку між рівнем лептину та складовими МС наведені в табл. 1.

Відповідно до наведених даних з усіх складових МС вірогідний прямий кореляційний зв’язок виявлено між умістом лептину та рівнем АТ при артеріальній гіпертензії (r = 0,42, p < 0,05), ІМТ (r = 0,61, p < 0,0001) (табл. 1). У той же час не знайдено вірогідного кореляційного зв’язку між рівнем лептину у хворих та рівнем СРБ (r = –0,16, p > 0,05), коефіцієнтом ІР (r = –0,17, p > 0,05). Серед обстежених хворих не виявлено вірогідного кореляційного зв’язку між показниками, що характеризують вираженість ожиріння (ІМТ), рівень запалення (СРБ) та ступінь інсулінорезистентності (коефіцієнт HOMA-IR) (p > 0,05). В обстежених пацієнтів не спостерігали вірогідного кореляційного зв’язку між тяжкістю КП за MMSE та ступенем інсулінорезистентності за коефіцієнтом НОМА-IR (r = –0,16, p > 0,05).

При аналізі показників у віковому аспекті у пацієнтів середнього віку рівень лептину вірогідно корелював зі ступенем АТ при артеріальній гіпертензії (r = 0,51, p < 0,05), ІМТ (r = 0,62, p < 0,05). Виявлено обернений вірогідний кореляційний зв’язок між рівнем лептину та вмістом СРБ (r = –0,71, p < 0,05). Однак у даної групи хворих із МС не виявлено вірогідного кореляційного зв’язку між рівнем лептину крові та рівнем глюкози крові натще (r = 0,25, p > 0,05), рівнем лептину крові та рівнем ЛПВЩ (r = –0,17, p > 0,05), тригліцеридів крові (r = 0,34, p > 0,05), коефіцієнтом ІР (r = 0,37, p > 0,05) (табл. 2). Крім того, у пацієнтів середнього віку тяжкість КП не корелювала зі ступенем інсулінорезистентності за коефіцієнтом НОМА-IR  (r = –0,42, p > 0,05).

У хворих похилого віку з МС рівень лептину крові вірогідно корелював з ІМТ (r = 0,63, p < 0,001), рівнем ЛПВЩ (r = –0,40, p < 0,05). В обстежених даної групи не знайдено вірогідного кореляційного зв’язку між рівнем лептину крові та рівнем АТ (r = 0,14, p > 0,05), рівнем глюкози крові натще (r = 0,12, p > 0,05), рівнем тригліцеридів крові (r = –0,09, p > 0,05), вмістом СРБ (r = 0,17, p > 0,05), коефіцієнтом ІР (r = 0,18, p > 0,05) (табл. 2). Не виявлено вірогідного кореляційного зв’язку між показниками, що характеризують вираженість ожиріння (ІМТ), рівень запалення (СРБ) та ступінь інсулінорезистентності (коефіцієнт HOMA-IR) (p > 0,05). Ми не знайшли вірогідного кореляційного зв’язку між тяжкістю КП та ступенем інсулінорезистентності за коефіцієнтом НОМА-IR (r = 0,19, p > 0,05) у пацієнтів похилого віку.

У групі обстежених старечого віку вміст лептину крові вірогідно корелював із рівнем АТ при артеріальній гіпертензії (r = 0,80, p < 0,001). Однак у хворих даної групи не виявлено кореляційного зв’язку між рівнем лептину та рівнем глюкози крові натще (r = –0,31, p > 0,05), ІМТ (r = 0,26, p > 0,05), рівнем ЛПВЩ (r = 0,02, p > 0,05), рівнем тригліцеридів (r = 0,25, p > 0,05), рівнем хронічного запалення за вмістом СРБ (r = –0,39, p > 0,05), коефіцієнтом IР HOMA-IR (r = 0,07, p > 0,05) (табл. 2). Відсутність вірогідного зв’язку між ступенем ожиріння (ІМТ) та рівнем лептину у пацієнтів старечого віку та наявність зв’язку між тяжкістю КП та рівнем лептину у даної групи хворих вказує на відсутність вірогідного впливу ожиріння на тяжкість КП в обстежених нами пацієнтів старечого віку.

Серед пацієнтів старечого віку не виявлено вірогідного кореляційного зв’язку між показниками, що характеризують вираженість ожиріння (ІМТ), рівень запалення за вмістом СРБ та ступінь інсулінорезистентності (коефіцієнт HOMA-IR) (p > 0,05). Однак у даної групи обстежених знайдено вірогідний обернений кореляційний зв’язок між тяжкістю КП та ступенем інсулінорезистентності за коефіцієнтом НОМА-IR (r = –0,57, p < 0,05).

Відповідно до отриманих нами даних в обстеженого контингенту пацієнтів не знайдено вірогідного кореляційного зв’язку між тяжкістю КП за MMSE та ступенем інсулінорезистентності за коефіцієнтом НОМА-IR. Однак, враховуючи виявлений вірогідний кореляційний зв’язок між тяжкістю КП та ступенем інсулінорезистентності за коефіцієнтом НОМА-IR лише в обстежених нами осіб старечого віку, слід зазначити, що ІР у пацієнтів із МС асоціюється з віком, що збігається з даними інших авторів [9], як і наростання тяжкості їх КП.

Висновки

Нами виявлений вірогідний кореляційний зв’язок між рівнем лептину крові та такими компонентами МС, як ІМТ (вираженість ожиріння) у пацієнтів середнього та похилого віку, рівень АТ у хворих середнього та старечого віку, рівень ЛПВЩ у групі обстежених похилого віку.

Спираючись на отримані дані, ми визначили, що рівень лептину впливає на тяжкість КП. При цьому вплив зниження рівня лептину на стан когнітивних функцій у пацієнтів посилюється з віком: вірогідний прямий кореляційний зв’язок між рівнем лептину та тяжкістю КП в обстежених хворих виявлено в похилому та старечому віці. Вищезазначене дає можливість рекомендувати використання показника рівня лептину та його можливої динаміки як прогностичного чинника для прогнозування наростання когнітивних порушень у пацієнтів із МС похилого та старечого віку. Цей факт, на нашу думку, може свідчити про значення лептину як патофізіологічної ланки впливу МС на розвиток КП.