Международный неврологический журнал 3 (65) 2014

Статья опубликована на с. 35-40

Однією з найважливіших проблем сучасної клінічної медицини є судинна патологія головного мозку. Цереброваскулярні захворювання в Україні посідають друге місце у структурі загальної смертності населення, поступаючись лише захворюванням серця. Висока поширеність і велика медико-соціальна значимість кардіо- і цереброваскулярної патології вимагає продовження їх наукового вивчення з метою ефективного лікування та профілактики як гострих, так і хронічних форм цієї групи захворювань [18].

Одним з актуальних напрямків сучасної ангіоневрології є вивчення стану когнітивних функцій та можливостей корекції їх порушень при серцево-судинних захворюваннях [19, 20]. Зростання поширеності когнітивних порушень, пов’язане зі збільшенням частки людей літнього і старечого віку у популяції, зростання вимог до когнітивної сфери людини в міру розвитку сучасного суспільства диктують необхідність пошуку нових методів терапії [4, 25]. За прогнозами ООН, у 2025 році чисельність людей старше 60 років перевищить 600 мільйонів, що становитиме понад 15 % усього населення планети.

Ефективність лікування когнітивної дисфункції судинного генезу вища у переддементний період, на стадії легких та помірних когнітивних порушень [5, 17, 21]. Тому саме хворі з додементними когнітивними порушеннями є об’єктом перспективного терапевтичного втручання.

У переважній більшості випадків когнітивні розлади судинного генезу розвиваються на тлі артеріальної гіпертензії (АГ) і системного атеросклерозу із залученням як церебральних, так і коронарних, периферичних судин [14]. У зв’язку з цим великий інтерес викликає вплив препаратів, що призначаються з метою лікування кардіальної патології артеріальної гіпертензії, системного атеросклерозу, порушень серцевого ритму і провідності, на когнітивну сферу. При цьому не завжди спостерігаються сприятливі терапевтичні кореляції. Так, неадекватна антигіпертензивна терапія нерідко є причиною розвитку гіпоперфузії головного мозку та сприяє прогресуванню когнітивної дисфункції [15]. Постійний прийом нітратів, що позитивно впливають на кровопостачання міокарда, негативно впливає на церебральну гемодинаміку, викликаючи шунтування крові із загальної сонної артерії через систему артеріовенозних анастомозів і вен емісарії у вени порожнини черепа, що негативно впливає на церебральну перфузію. Особливо виражені вказані розлади у хворих з порушеною авторегуляцією мозкового кровотоку, стенозуючими атеросклеротичними ураженнями екстра- й інтракраніальних судин [16].

Блокатори b-адренорецепторів (БАБ) використовуються практично в усіх галузях сучасної кардіології: при лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС), артеріальної гіпертензії, надшлуночкових і шлуночкових тахіаритмій, серцевої недостатності та функціональних порушень серцево-судинної системи [3, 7]. Нині БАБ приписують численні фізіологічні ефекти: блокаду адренорецепторів на рівні нейронів і дію на ЦНС; усунення впливу катехоламінів на мембранну аденілатциклазу, за допомогою чого блокується транспорт іонів кальцію і знижується скоротливість міокарда; антиреніновий ефект; опосередкований вплив на барорецептори, дія на постсинаптичні периферичні b-адренорецептори, конкурентний антагонізм з катехоламінами за рецепторне зв’язування, підвищення рівня простагландинів у крові. На сьогодні існує точка зору, що з препаратів, що використовуються у лікуванні кардіологічних захворювань, лише інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів і альфа-адреноблокатори не мають вираженої дії на когнітивну і емоційну сфери. Акцентується, що ліпофільні БАБ (пропранолол, ацебутолол, тимолол, метопролол, піндолол) викликають більше побічних ефектів з боку ЦНС, ніж гідрофільні (атенолол, надолол), передбачається навіть їх негативна дія на когнітивну сферу [2, 8, 27]. Незважаючи на можливі обмеження, все ж БАБ є одними з найбільш вивчених препаратів із позицій доказової медицини. У численних дослідженнях встановлено позитивний вплив цих препаратів на кінцеві точки в найрізноманітніших категорій серцево-судинних хворих. Сучасна доказова медицина, що орієнтується в першу чергу на результати рандомізованих досліджень, має в розпорядженні численні дані про ефективність БАБ щодо лікування хворих з ІХС [10, 11]. Для лікування ІХС найбільш прийнятним є призначення b-селективних ліпофільних адреноблокаторів з відсутністю внутрішньої симпатоміметичної активності, оскільки, з одного боку, ці препарати характеризуються кращою переносимістю, меншою частотою розвитку побічних явищ, а з іншого боку — вірогідно покращують прогноз у хворих після інфаркту міокарда. Упродовж багатьох років БАБ займають одне з провідних місць у терапії порушень серцевого ритму, будучи однією з основних груп антиаритмічних препаратів [22], які знижують ризик розвитку церебрального інсульту на 30–50 % [13].

Результати досліджень, спрямованих на оцінку впливу БАБ на когнітивні функції пацієнтів, суперечливі. Так, деякі дослідники стверджують, що терапія БАБ негативно впливає на вищі інтеграційні функції мозку (інтелект, пам’ять, емоції), що знижує якість життя хворих та ефективність їх професійної діяльності [12]. Проте, за даними інших авторів, терапія бісопрололом у хворих АГ у віці 40–59 років у досить короткі строки (4 місяці) призводить практично до повного відновлення уваги, слухової пам’яті і мислення [9]. У літературі є поодинокі повідомлення про церебропротективну активність метопрололу в пацієнтів з АГ молодого і середнього віку. На тлі терапії метопрололом відзначалося вірогідне поліпшення показників когнітивних функцій, що супроводжувалися покращенням мозкового кровотоку за даними перфузійної сцинтиграфії мозку [1, 24].

Залишаються до кінця не уточненими питання, яким чином прийом БАБ справляє вплив на неврологічний статус та когнітивні процеси у пацієнтів із порушеннями серцевого ритму, зокрема при фібриляції передсердь (ФП). Це послужило підставою для проведення нашого дослідження.

Мета дослідження — оцінка впливу БАБ (метопрололу й бісопрололу) на неврологічну симптоматику та когнітивні функції у пацієнтів з ФП у поєднанні з АГ.

Матеріали і методи дослідження

У дослідження включено 85 пацієнтів із тахісистолічним варіантом постійної форми ФП, що знаходились на стаціонарному лікуванні у кардіологічній клініці Військово-медичного клінічного центру Західного регіону м. Львова. Середній вік хворих — 66,9 ± 6,3 року. Клінічне дослідження проводили відповідно до принципів Гельсінської декларації (останнього перегляду) і вимог Якісної клінічної практики. У всіх пацієнтів перед включенням у дослідження була отримана інформована згода.

Критерії включення: наявність тахісистолічного варіанта постійної форми ФП на тлі підтвердженої ІХС у поєднанні з АГ.

Критерії виключення: наявність тяжкої соматичної патології, мнестико-інтелектуальних порушень за МMSE менше 24 балів, психічні розлади, наявність наркотичної або алкогольної залежності, протипоказання до прийому БАБ та алергічні реакції на метопролол або бісопролол і компоненти таблеток в анамнезі.

Згідно з протоколом дослідження пацієнти були розподілені на дві групи. Основну групу становили 45 пацієнтів, яким для контролю частоти серцевих скорочень (ЧСС) призначали БАБ (метопролол або бісопролол). 40 пацієнтів становили контрольну групу, яка отримувала інші протиаритмічні препарати (кордарон і/або серцеві глікозиди).

Вибір метопрололу й бісопрололу багато в чому визначається такими їх особливостями, як одноразовий прийом та задовільний антиаритмічний і гіпотензивний ефект. Ліпофільні властивості цих препаратів дозволяють їм проникати через гематоенцефалічний бар’єр, що має велике значення для корекції церебральних і когнітивних розладів.

Протокол дослідження включав період «вимивання» — за 14 днів до включення відмінялись ноотропні, судинні препарати. Доза БАБ залежала від переносимості препаратів, показників ЧСС і артеріального тиску (АТ). На момент дослідження пацієнти отримували терапію, що включала за показаннями антигіпертензивні й антиагрегантні препарати.

Оцінку динаміки показників церебральних і когнітивних функцій на тлі терапії БАБ проводили початково і через 6 тижнів терапії.

У комплекс первинного обстеження всіх пацієнтів входили: клініко-неврологічна оцінка стану пацієнтів за стандартною методикою, кількісна оцінка суб’єктивних симптомів за шкалою формалізованої оцінки вираженості суб’єктивних симптомів. Оцінку стану когнітивних функцій проводили з використанням Mini-Mental State Examination (MMSE) [23], тесту малювання годинника, батареї тестів для оцінки лобної дисфункції (БТЛД) [26], проби Шульте, вербальних асоціацій (літеральних і категоріальних), проби на запам’ятовування 12 слів з безпосереднім відтворенням [6].

Окрім опитування і фізикального огляду, запису ЕКГ, оцінки офісного АТ і ЧСС при кожному візиті, усім пацієнтам проводили добове моніторування АТ і ЧСС з використанням портативних автоматичних моніторів InnoCare-S (Угорщина), Mediana Co.Ltd (Корея) і UM–300 (Україна). Оцінку безпеки БАБ проводили за допомогою аналізу клінічних даних, лікарського огляду, лабораторних досліджень (креатинін, холестерин загальний, глюкоза плазми натще).

Статистична обробка даних, отриманих у результаті проведеного дослідження, проводилась за допомогою комп’ютерної програми SPSS 12.0 for Windows.

Результати дослідження та їх обговорення

При неврологічному обстеженні (рис. 1) були виявлені такі синдроми: загальномозкові симптоми у вигляді головного болю (53 хворі); вестибулокохлеарні розлади (58 хворих); пірамідна і кортико-нуклеарна недостатність у вигляді пожвавлення сухожилкових і періостальних рефлексів, анізорефлексії, зниження шкірних рефлексів, патологічних пірамідних і псевдобульбарних рефлексів (55 хворих); координаторні розлади з ознаками статичної і динамічної атаксії (48 хворих); когнітивні порушення, що проявлялися в утрудненні оперативної пам’яті, зниженні концентрації уваги, сповільненості психічних процесів (61 хворий); вегетативні розлади (астенія, лабільність пульсу й АТ, диссомнія, емоційно-вольові порушення, сухість шкіри або гіпергідроз) — 70 хворих.

Пацієнти пред’являли скарги на частий дифузний різної інтенсивності головний біль, відчуття важкості в голові, відчуття розпирання у потиличній ділянці. Посилення головного болю частіше розвивалось в кінці дня, після втоми або фізичного навантаження. Нерідко посилення головного болю поєднувалось із больовими відчуттями в ділянці серця (ниючого або стискуючого характеру), періодичною задишкою, відчуттям тривоги.

Вестибулокохлеарний синдром проявлявся відчуттям нестійкості, похитування, провалювання. У більшості випадків запаморочення мало несистемний характер. Хворі скаржилися на відчуття обертання навколишніх предметів, власного тіла у просторі, а також на відчуття обертання в середині голови. Тривалість таких станів становила від 5 до 60 хвилин.

В обстежених хворих виявлений широкий спектр емоційно-афективних порушень. Характерними були риси іпохондризації, виражена фіксованість на соматичних відчуттях і переживаннях (частий вимір АТ, підрахунок пульсу), афективні порушення у вигляді тривоги, страху зупинки серця, страху смерті, зниження фону настрою від дратівливості до плаксивості, а також астенічні прояви у вигляді загальної слабкості, зниження працездатності, швидкої виснаженості.

У 33 (54,1 %) пацієнтів були легкі дисфункції інтелектуальних процесів, які самими хворими описувалися як «труднощі зосередження», «сповільненість реакції», «втомлюваність» тощо. У структурі когнітивних розладів переважали виснажуваність розумової діяльності, зниження продуктивності розумових операцій до повного розпаду функцій узагальнення, аналізу, синтезу, порівняння, зниження швидкісних характеристик. За шкалою MMSE у структурі когнітивних розладів у пацієнтів мало місце звуження об’ємів вербальної пам’яті та рахункових операцій, порушення у сфері уваги, ознаки дисфункції лобних часток (імпульсивність, некритичність, персеверації). Порушення пам’яті в обстежених хворих поєднувались з іншими когнітивними розладами — дефектами стійкості й переключення уваги, порушеннями критики, поведінки. У першу чергу страждала короткочасна пам’ять, зменшувався її об’єм, виявлялося підвищення гальмування слідів короткочасної пам’яті.

Показники шкали MMSE в досліджуваних групах хворих становили в середньому 27,2 ± 1,8 бала. У більшості хворих обох груп були труднощі виконання тестів «Запам’ятовування трьох слів», «Серійний рахунок», меншою мірою «Трьохетапної команди», що свідчило про порушення функцій пам’яті та концентрації уваги. При дослідженні тесту Шульте в усіх хворих були зміни у вигляді подовження часу його виконання в середньому до 78,8 ± 0,8 с. Показники психічної стійкості і ступеня впрацьованості в середньому виявилися більше одиниці і становили 1,040 ± 0,006 і 1,060 ± 0,004, що свідчило про знижену психічну стійкість і концентрацію уваги в досліджуваних хворих.

З метою вивчення ефективності терапії в основній і контрольній групах був проведений аналіз динаміки неврологічних синдромів. При вивченні показників у хворих основної групи був виявлений регрес загальномозкових симптомів (з 1,6 ± 0,1 бала до 0,8 ± 0,1 бала), вестибулокохлеарних порушень (з 3,9 ± 0,4 бала до 2,4 ± 0,3 бала) і вегетативних (до лікування 12,1 ± 0,7 бала, на тлі лікування — 7,1 ± 0,4 бала) розладів (р < 0,001). Різниця інших показників була несуттєвою (р > 0,05). Аналіз показників виявив у хворих контрольної групи регрес загальномозкових симптомів (з 1,7 ± 0,2 бала до 1,2 ± 0,2 бала) і вегетативних (до лікування 13,1 ± 0,6 бала, на тлі лікування — 8,4 ± 0,6 бала) розладів (р < 0,001). Різниця інших показників була несуттєвою (р > 0,05).

При порівняльному аналізі показників в основній і контрольній групах виявлені статистично значущі відмінності за субтестами «Загальномозкові симптоми», «Вегетативні розлади» і «Вестибулокохлеарні порушення» у вигляді більш вираженого регресу цих синдромів в основній групі хворих (р < 0,05). Таким чином, вірогідні відмінності за вказаними субтестами свідчать про вищу ефективність лікування в основній групі порівняно з контрольною групою хворих (рис. 2).

Проведений порівняльний аналіз результатів нейропсихологічного дослідження до і на тлі лікування у пацієнтів основних і контрольної груп. На фоні призначення БАБ спостерігали вірогідне покращення когнітивних функцій за даними МMSE і БТЛД у пацієнтів із ФП у поєднанні з АГ (табл. 1).

Порівняння динаміки показників загального сумарного балу за шкалою MMSE і субтестів «Серійний рахунок» і «Пам’ять» на тлі лікування (рис. 3) виявило, що позитивна динаміка показників у хворих основної групи статистично вірогідно відрізняється від аналогічних показників контрольної групи (p < 0,05). Відзначали покращення концентрації уваги і рахунку (4,70 ± 0,47 і 4,95 ± 0,22 відповідно, р < 0,05), пам’яті (1,75 ± 0,71 і 2,50 ± 0,51 відповідно, р < 0,05), мовних функцій (8,60 ± 0,75 і 9 ± 0 відповідно, р < 0,05).

Порівняння результатів на тлі лікування між досліджуваними групами хворих встановило, що динаміка показників ефективності роботи, ступеня впрацьованості, психічної стійкості за тестом Шульте у хворих основної групи вірогідно відрізняється від динаміки цих показників у контрольній групі (p < 0,05), що наведено на рис. 4.

Зменшувалась вираженість лобної дисфункції за даними БТЛД в пробах на концептуалізацію (2,4 ± 0,59 і 3,0 ± 0 відповідно, р < 0,05), побіжність мови (2,35 ± 0,58 і 2,7 ± 0,47 відповідно, р < 0,05), динамічний праксис (2,5 ± 0,6 і 2,85 ± 0,36 відповідно, р < 0,05), просту й ускладнену реакцію вибору (2,45 ± 0,60 і 2,80 ± 0,41; 1,80 ± 0,61 и 2,35 ± 0,48 відповідно, р < 0,05). Встановлено збільшення об’єму літеральних і категоріальних асоціацій (9,10 ± 2,73 і 10,75 ± 2,4; 12,30 ± 3,32 і 14,95 ± 2,87 відповідно, р < 0,05), покращувалась пам’ять за даними проби на запам’ятовування 12 слів (7,45 ± 2,06 і 9,85 ± 1,38 відповідно, р < 0,05). Когнітивні функції пацієнтів контрольної групи вірогідно не змінювались.

На тлі терапії метопрололом і бісопрололом відзначали статистично вірогідне зниження офісних значень АТ і ЧСС (табл. 2). До кінця курсу ефективність лікування розцінювалась як відмінна у 53 % пацієнтів, добра — у 27 %, задовільна — у 13 %, незадовільна — у 7 % пацієнтів.

На тлі прийому препаратів не відмічено негативної динаміки показників загального аналізу крові, вмісту глюкози, загального холестерину, креатиніну крові (табл. 2). На тлі терапії БАБ не було відмічено побічних ефектів. Переносимість препаратів розцінювалась як задовільна.

Висновки

Продемонстровані в даному дослідженні сприятливі ефекти b-адреноблокаторів — метопрололу та бісопрололу — на неврологічну симптоматику та когнітивні функції у пацієнтів із постійною формою фібриляції передсердь у поєднанні з артеріальною гіпертензією дозволяють розцінювати дані препарати не тільки як ефективні гіпотензивні й антиаритмічні засоби, але й як засоби, що мають церебропротективний ефект, який у підсумку дозволяє зменшити ризик розвитку інсульту та деменції в цих пацієнтів.

Використання b-адреноблокаторів у програмі інтенсивної терапії у хворих із постійною формою фібриляції передсердь обумовлює швидше відновлення нейродинаміки та сприяє зниженню пошкоджувальної дії гіпоксії на мозок.