Международный неврологический журнал 3 (65) 2014

Статья опубликована на с. 152-154

Развитие молекулярной биологии, генетики, радиологии по-прежнему вносит коррективы в более глубокое понимание роли мальформаций головного мозга в структуре заболеваний нервной системы. Многолетнее изучение клинических мальформаций головного мозга у детей на кафедре детской и общей неврологии дает основание утверждать, что наряду с задержкой психического развития и двигательными расстройствами наиболее частым синдромом корковых дисгений головного мозга является эпилептический.

В настоящее время появляется все больше данных, доказывающих, что в патофизиологических механизмах эпилептического пароксизма большая роль принадлежит не только изменениям клеточного метаболизма, но и генетически детерминированным нарушениям обменных (метаболических) процессов головного мозга. На сегодняшний день многие формы эпилепсий имеют доказанные нарушения функций ионных каналов. Многие авторы указывают на сочетание мальформаций мозга с аномалиями расстройств метаболизма (чаще нейромедиаторных), предположительно кодирующимися одним мутантным геном. Известны заболевания, при которых у больного наряду с эпиприпадками имеются симптомы нейромедиаторных расстройств и нарушения функций ионных каналов: синдром ICCA (infantile convulsions and choreoathetosis); аутосомно-доминантная микроцефалия с полимикрогирией, аномалиями ствола мозга и базальных ганглиев. На сегодняшний день известны состояния, при которых у больных с нарушением глицинового обмена (глициновая энцефалопатия), дефицитом транспорта глутамата, витамина В₆ неизменно появляются судороги в раннем детском возрасте. Однако значительно больше нарушений метаболизма головного мозга при эпилептических синдромах остаются неизвестными.

Становится понятным, что большая роль в патофизиологических механизмах эпилептического припадка принадлежит генетически детерминированным нарушениям обменных и ферментативных процессов головного мозга, прежде всего — нейромедиаторным. Данное направление является одним из базисных по изучению аутизма как более широкого понятия мальформаций головного мозга. В этом направлении исследований сегодня достигнуты определенные успехи. Так, в настоящее время известно, что одним из вариантов мальформаций головного мозга является особый вид неправильного формирования коры головного мозга — лиссэнцефалия  по типу сobblestone. Данный вид аномалии мозга тесно связывают с метаболическими расстройствами в мышцах, относящимися к миопатиям. Такая связь нашла свое отражение в последней классификации мальформаций головного мозга. Сочетание лиссэнцефалии и метаболического расстройства в мышечной ткани и мозге внесено в классификацию отдельным разделом — «Дистрогликан-ламинин комплекс аномалий с cobblestone мальформацией с врожденной мышечной дистрофией или без нее». Область дефектов гликозилирования быстро расширяется, что связано с повышением уровня клинических знаний и биохимических технологий. Расстройства гликозилирования вызваны нарушениями синтеза N-связанных белков, O-связанных белков или и тех и других. Найдено около 500 генов, участвующих в синтезе и функционировании гликопротеинов, и похоже, что еще большее количество дефектов предстоит идентифицировать. Дистрофин-гликопротеин — многокомпонентный комплекс, состоящий из связанных между собой внутриклеточного цитоскелета с внеклеточным матриксом в мышцах. Мышечная дистрофия является результатом разрыва этих комплексов. И этот процесс усугубляется из-за аномальной структуры белков, таких как дистрофин или саркогликан, или из-за снижения (вплоть до отсутствия) гликозилирования альфа-дистрогликана, что приводит к нарушению связывания с внеклеточным лигандом.

Учитывая общность механизмов возникновения, для всех случаев характерны диффузная мышечная гипотония, мальформации головного мозга, эпиприступы с различной степенью тяжести их проявлений. У пациентов с Fukuyama congenital muscular dystrophy и Walker-Warburg syndrome описана дисплазия коры полушарий мозга по типу cobblestone («булыжник»), в ряде случаев диагностирована полимикрогирия.

Важную роль в резистентности и трансформации приступов у больных с генерализованными дисгенезиями церебральной коры играют расстройства ионных каналов головного мозга, работа которых в настоящее время интенсивно изучается. Ионно-канальные изменения нашли свое отражение в следующих примерах. Детская абсансная эпилепсия рассматривается как генетическое расстройство ионных каналов, которое заканчивается самостоятельно в детском возрасте. Есть ряд заболеваний, при которых имеется сочетание судорожного синдрома и симптомов нейромедиаторных расстройств. Например, при синдроме ICCA (infantile convulsions and choreoathetosis) ген, ответственный за возникновение совместно наследуемых инфантильных судорог и пароксизмального хореоатетоза, картирован в перицентромерном 10-cT регионе 16-й хромосомы. Изолированная пароксизмальная кинезогенная дискинезия связана с еще одним сегментом (24-сМ) той же хромосомы. Генетическая ассоциация роландической эпилепсии, пароксизмальной дискинезии и писчего спазма предположительно также связана с участком длиной 6 сМ на 16-й хромосоме. Имеются указания на то, что некоторые варианты микроцефалий с эпилептическими приступами, кроме нарушения формирования коры головного мозга, имеют дисморфию базальных ганглиев с нарушением нейромедиаторного обмена. Таким состоянием является аутосомно-доминантная микроцефалия с известным мутантным геном TUBB2B, при которой выявляют асимметричную полимикрогирию с аномалиями ствола мозга и базальных ганглиев. Полученные данные имеют все большее клиническое применение.

Цель исследования: выявить особенности течения эпилептического синдрома, определить возрастной период появления пароксизмов и клинический ответ на противосудорожную терапию у детей раннего возраста с дисгениями головного мозга.

Материал, методы и результаты исследования. Мы провели анализ историй болезни 35 детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет с эпилептическим синдромом, у которых по данным МРТ визуализировали мальформации головного мозга.

Характеристика МРТ головного мозга у обследованных больных. Анализировали сканы в режимах Т1, Т2 и Fast Flair. Обнаруживали грубые расстройства внутриутробной организации коры головного мозга: у 16 больных — двустороннюю полимикрогирию; у 10 больных — радиологически недифференцированную кору с признаками гипоплазии головного мозга; у 4 больных — пахигирию-лиссэнцефалию по типу сobblestone; у 2 больных — распространенную фокальную корковую дисплазию на фоне полимикрогирии; у 3 больных — гемимегалэнцефалию с наличием в увеличенном полушарии лиссэнцефалии и гетеротопии по типу «двойной коры».

Кроме обнаружения у больных грубого нарушения строения коры головного мозга, у 14 больных на МРТ отмечали перивентрикулярное повышение эхосигнала преимущественно возле лобных и затылочных рогов желудочков мозга, трактуемое нами как отражение идиопатического метаболического (более вероятно — нейромедиаторного) дефекта. У всех пациентов отмечен нечетко выраженный переход от белого к серому веществу, расширение субарахноидальных пространств и желудочковой системы (гипоплазия мозга), уменьшение в размерах субкортикальных структур.

Дебют эпилептических приступов состоялся преимущественно в возрасте 3–6 месяцев, реже — в первый месяц жизни. У 7 больных приступы появились в первые сутки жизни.

Характер пароксизмов:

1. Хаотичный генерализованный миоклонус, за которым чаще всего следуют тонические эпилептические спазмы, напоминающие клинический паттерн ранней миоклонической энцефалопатии, связанной с расстройством метаболизма (12 чел.).

2. Распространенный длительный миоклонус (8 чел.).

3. Пропульсии без гипсаритмии (2 ребенка в возрасте 6 мес.).

4. Фокальные и вторично-генерализованные приступы у больных с распространенной фокальной корковой дисплазией (2 ребенка).

5. У 7 больных дебют приступов состоялся в первые сутки. Приступы протекали в виде тонических спазмов, реже — миоклоний, напоминали клинический и электроэнцефалографический паттерн синдрома Отахара со «вспышкой — подавлением» на ЭЭГ.

У всех больных приступы протекали с утратой сознания. В неврологическом статусе в период новорожденности чаще доминировала мышечная гипотония. В последующем у всех больных отмечена задержка редукции тонических рефлексов с формированием двигательных расстройств. У всех больных отмечали задержку психоэмоционального развития различной степени выраженности. У 5 детей дисгении мозга сочетались с пороками других органов и систем: атрофией зрительных нервов, глухотой, аномалией развития почек, пороками сердца.

Как правило, при первом сочетанном введении препаратов депакин + дексаметазон или кеппра + дексаметазон приступы прекращались, более вероятно реагируя на дексаметазон.

Вторая серия пароксизмов появлялась в среднем через 2–3 месяца. Приступы носили вторично-генерализованный характер, реже — генерализованный. Как правило, добавляли второй антиконвульсант: депакин + ламиктал + дексаметазон, или топамакс + депакин + дексаметазон, или кеппра + депакин + дексаметазон, или сабрил + кеппра + дексаметазон. После добавления второго антиконвульсанта у половины больных приступы прекращались, а у другой половины трансформировались и носили генерализованный тонический характер с присоединением у части больных приступов по типу «замирания», похожих на приступы при детской абсансной эпилепсии. Еще одна особенность была выявлена у больных с генерализованными мальформациями коры головного мозга: сочетанное появление эпиприступов и тонических пароксизмов. Они начинали беспокоить больного на втором-третьем месяце жизни и имели практически абсолютную резистентность к терапии — антиконвульсантам (в т.ч. бензодиазепинам) и миорелаксантам. Тонические пароксизмы носили ундулирующий характер, самостоятельно появлялись и прекращались, напоминая течение абсансной эпилепсии.

Выводы

1. Характер эпилептических приступов в определенной степени больше зависит от возрастных изменений рецепторных и нейротрансмиттерных механизмов мозга, чем от наличия или отсутствия церебральных мальформаций по данным нейровизуализации.

2. Выявлена особенность эпилептических приступов у исследуемых больных: склонность к генерализации в дебюте и постепенное нарастание фокальных проявлений.

3. Характер развития эпилепсии у исследуемых больных более вероятно имитирует течение заболевания при расстройствах ионных каналов.

4. Выявить характер (вид) эпиприступов у обследованных больных в зависимости от варианта мальформации (дисгении) коры головного мозга не удалось.