Международный неврологический журнал 5 (67) 2014

Статья опубликована на с. 49-54

Введение

По данным ВОЗ, цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) и их осложнения составляют 12,7 % от всех причин смертности в мире и занимают одно из лидирующих мест по уровню инвалидизации населения. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), как одно из наиболее грозных осложнений ЦВЗ, являются острейшей медико-социальной проблемой. Ежегодно в мире от инсульта умирает 6,2 млн человек, у большей части выживших больных сохраняется неврологический дефицит, приводящий к стойкой или частичной потере трудоспособности [1]. Актуальным остается поиск оптимальных диагностических мероприятий, направленных на профилактику и лечение начальных проявлений хронической ишемии мозга (ХИМ), вследствие которой наиболее часто развивается ОНМК.

Основной причиной ишемической болезни головного мозга у взрослых является атеросклероз мозговых сосудов. В последние годы было установлено, что ключевую роль в развитии атеросклероза и его осложнений играют воспалительные реакции в сосудистой стенке, предположительно возникающие в ответ на повреждение эндотелия под воздействием инфекционных агентов или окисленных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Циркулирующие в крови маркеры системного воспаления и эндотелиальной дисфункции могут быть показателем активного атеросклероза, тромбоза и дестабилизации бляшек и являться предиктором ХИМ [2]. Однако, согласно данным Tatjana Rundek et al. (2013), воспалительные биомаркеры отражают изменение комплекса интима-медиа у субъектов, не переносивших ранее инсульт, только в 16 % случаев, и не являются полноценным диагностическим критерием для проведения скрининга ОНМК [3]. На сегодняшний день актуален поиск новых факторов, предопределяющих формирование атеросклеротических повреждений и их декомпенсацию. Предполагается, что одним из возможных объяснений первопричин воспаления сосудистой стенки может быть наличие в организме хронической персистирующей инфекции, при которой повреждение эндотелия и запуск системного иммунного ответа либо инициируются самими микробными агентами, либо опосредуются включением аутоиммунных реакций за счет механизмов антигенной мимикрии [4].

Роль вирусов герпеса в развитии атеросклеротического воспаления среди всех известных инфекционных агентов является одной из наиболее патогенетически обоснованных. Доказано, что вирус простого герпеса (ВПГ) может инфицировать гладкие мышечные клетки человека in vitro и пролиферировать в их культуре, принимать участие в процессах аккумуляции холестерина, усиливая его синтез de novo и угнетая процессы его высвобождения [5, 6]. Цитомегаловирус (ЦМВ) может блокировать активность эндотелиального оксида азота, приводить к дисфункции эндотелия и запускать атерогенез, индуцировать прогрессирование воспаления в эндотелии и дальнейшее повреждение ткани [7]. Экспрессируемая вирусом Эпштейна — Барр (ВЭБ) dUTPase способна стимулировать моноциты к продукции провоспалительных цитокинов и активации эндотелиальных клеток даже при низком содержании вирусного ДНК в образцах [8]. В образцах церебральных артерий, инфицированных герпес зостер (ГЗ), наблюдается раздвоение либо разрушение внутренней эластической мембраны, гиперплазия интимы за счет миграции гладких миоцитов и миофибробластов [9]. Герпесвирусная инфекция способна воздействовать на коагуляционные свойства крови, приводить не только к повреждению эндотелиальной ткани и запуску воспаления в ней, но и к атеротромбозу [10].

Таким образом, исследование роли инфекционных агентов в развитии атеросклеротического воспаления сосудистой стенки на сегодняшний день является актуальным и открывает перспективы для понимания патогенеза атеросклероза, развития новых методов скрининга и первичной профилактики ЦВЗ. Целью данного исследования стало изучение взаимосвязи между атеросклеротическими изменениями сосудистой стенки брахиоцефальных артерий, показателями липидограммы и IgG к ВПГ-1 и -2, ЦМВ, ВЭБ, ГЗ у пациентов с ХИМ.

Материалы и методы

Исследование проводилось в 2013 г. на кафедре неврологии и медицинской генетики Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького, расположенной на базе неврологических отделений № 1 и № 2 Донецкого областного клинического территориального медицинского объединения. Под наблюдением находилось 32 человека с ХИМ в возрасте от 45 до 62 лет (средний возраст — 55,0 ± 5,3 года) — 13 (40,6 ± 8,7 %) мужчин и 19 (59,4 ± 8,7 %) женщин. Критериями включения пациентов в исследование были согласие на участие в исследовании, ХИМ, обусловленная атеросклеротическим поражением брахиоцефальных сосудов, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, отсутствие тяжелой соматической патологии. Критерии исключения: курение, прием алкоголя, сахарный диабет, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, патология системы свертывания крови, отказ от участия в исследовании.

Клиниконеврологические методы обследования заключались в сборе жалоб, изучении анамнеза заболевания, исследовании неврологического статуса.

Клинико-лабораторные методы включали исследование венозной крови с изучением уровня общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), ЛПНП и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), индекса атерогенности (ИА), аполипопротеина А1 (АпоА1), аполипопротеина В (АпоВ), индекса АпоВ/АпоА1, α-липопротеидов (α-ЛП), антител класса IgG к ВПГ-1 и -2, ЦМВ, ВЭБ, ГЗ. Ферментативно-колориметрическим методом с помощью автоматического биохимического анализатора Cobas 6000 (с501 модуль) на тест-системах Roche Diagnostics (Швейцария) изучали ТГ, ХС, ЛПНП, ЛПВП, АпоА1, АпоВ, α-ЛП; ИА рассчитывали по формуле ИА = ХС – ЛПВП/ЛПВП. Антитела IgG к ВПГ-1 и -2, ЦМВ, ВЭБ, ГЗ определяли на тест-системах BioRad (США) при помощи анализатора BioPle2200 методом проточной цитофлюориметрии. Нормальными показателями липидограммы крови считали: уровень ХС крови ≤ 5,2 ммоль/л, ТГ ≤ 2,3 ммоль/л, ЛПНП ≤ 2,6 ммоль/л, ЛПВП 1,03–1,55 ммоль/л, ИА ≤ 4, α-ЛП 0–300 мг/л, АпоА1 1,2–1,9 г/л, АпоВ 0,75–1,5 г/л, АпоВ/АпоА1 0–1. Для IgG к ВПГ-1 и -2, ЦМВ, ВЭБ, ГЗ: R < 0,8 — отрицательный результат, R от 0,8 до 1,1 — сомнительный результат, R ≥ 1,1 — положительный результат.

Всем больным проводили ультразвуковое дуплексное сканирование (УЗДС) брахиоцефальных артерий на аппарате экспертного уровня Medison ACCUVIX V10 с фазированным датчиком 2–4 МГц, который позволяет определить изменения состояния просвета и стенок сосудов, скоростные характеристики движения крови. При увеличении толщины интимы-медии брахиоцефальных артерий выявлялась склонность к развитию атеросклероза. Визуализировали атеросклеротические бляшки локальные и пролонгированные — более 1,5 см, занимающие одну или две стороны сосуда, концентрической и/или полуконцентрической формы, сужающие просвет сосуда и приводящие к стенозу. Различали гипоэхогенные бляшки с тонким ободком, преимущественно гипоэхогенные с небольшим эхогенным содержимым внутри, преимущественно эхогенные с небольшими гипоэхогенными участками, полностью эхогенные. Нормальными критериями дуплексного сканирования брахиоцефальных артерий являлись: сохранение дифференцировки сосудистой стенки на слои, толщина сосудистой стенки 0,9–1,1 мм, отсутствие стеноза просвета сосуда.

Магнитно-резонансную томографию (МРТ) головного мозга проводили на магнитно-резонансном томографе Gyroscan intera (Philips) с индукцией магнитного поля 1,0 Тл. Использовали стандартный протокол проведения МРТ-исследований, включающий получение Т1-взвешенных изображений и Т2-взвешенных изображений. У всех пациентов при проведении МРТ головного мозга выявлены очаги лейкоареоза различных размеров и локализации. У 9 (28,1 ± 7,9 %) больных на МРТ головного мозга были обнаружены признаки атрофии мозга, у 7 (21,9 ± 7,3 %) — сосудистые очаги различных размеров и неизвестной давности.

Статистическую обработку данных проводили с помощью методов вариационной статистики и корреляционного анализа.

Результаты и обсуждение

По данным УЗДС, у всех больных выявлено сужение просвета сосудов на 20–50 %. Толщина комплекса интима-медиа у пациентов составила 1,1–1,5 мм, внутрипросветные образования в 23 (71,9 ± 7,9 %) случаях были выявлены в артериях с обеих сторон, в 9 (28,1 ± 7,9 %) — только с одной стороны.

Присутствие атеросклеротических бляшек в каротидных артериях и утолщение их стенки увеличивает риск развития сосудистых заболеваний [11]. Повышение ЛПНП в сыворотке крови влияет на формирование атеросклеротических изменений в сосудах, является предиктором сердечно-сосудистых заболеваний и основной мишенью для превентивной терапии. Следует учитывать неоднородность фракции ЛПНП, уровень ЛПВП, наличие атерогенных свойств у других липопротеидов, остаточных липопротеиновых частиц, аполипопротеинов [12].

При анализе липидограммы нами были установлены для всех пациентов средние значения показателей (р ≤ 0,05): ТГ — 1,47 ± 0,28 ммоль/л, ХС — 6,11 ± 0,46 ммоль/л, ЛПВП — 1,35 ± 0,1 ммоль/л, ЛПНП — 4,09 ± 0,42 ммоль/л, ИА — 2,94 ± 0,55, АпоА1 — 1,5 ± 0,08 г/л, АпоВ — 1,32 ± 0,11 г/л, АпоВ/АпоА1 — 0,91 ± 0,09, α–ЛП — 33,23 ± 9,78 мг/л (табл. 1).

Согласно данным A. Shilpasree et al. (2013), АпоА1, АпоВ, АпоВ/АпоА1 могут выступать как независимые предикторы инсульта и являются наиболее диагностически значимыми по сравнению с другими показателями липидного профиля [13]. Fei Huang et al. (2013) продемонстрировали наличие существенной взаимосвязи между изменением показателей АпоВ, АпоВ/АпоА1 и утолщением комплекса интима-медиа каротидных артерий у пациентов с нормальной толерантностью к глюкозе [14]. Hannah Gardener et al. (2009) установили, что присутствие атеросклеротических бляшек в каротидных артериях наиболее связано с присутствием в сыворотке крови ЛПНП, АпоВ и АпоВ/АпоА1 по сравнению с другими показателями липидного профиля. Предполагают, что АпоВ и АпоА1 являются более специфичными маркерами для субклинического атеросклероза [15].

Нами было выявлено, что только среднее значение результатов исследования ХС и ЛПНП (6,1 ± 0,73 ммоль/л, 4,07 ± 0,67 ммоль/л соответственно) статистически значимо (р ≤ 0,05) отличалось от нормы.

Выявлено изменение в сыворотке крови: ТГ — у 9 (18,8 ± 6,9 %) больных, ХС — у 24 (75,0 ± 7,7 %), ЛПВП — у 19 (59,4 ± 8,7 %), ЛПНП — у 27 (84,4 ± 6,4 %), ИА — у 11 (34,4 ± 8,4 %), АпоА1 — у 3 (9,4 ± 5,2 %), АпоВ — у 11 (34,4 ± 8,4 %), АпоВ/АпоА1 — у 8 (25,0 ± 7,7 %), а-ЛП — у 17 (53,1 ± 8,8 %) пациентов (рис. 1).

При сопоставлении результатов липидограммы и данных УЗДС установлено, что патологические изменения липидного профиля отражали атеросклеротическое повреждение сосудистой стенки только в 56,3 % случаев. Определение только одного показателя липидного профиля не являлось объективным диагностическим критерием, только у 14 (43,8 ± 8,8 %) пациентов наблюдались одновременные изменения ЛПВП, ЛПНП и ХС, из них у 9 (28,1 ± 7,9 %) больных также было выявлено повышение а-ЛП.

Изменения нескольких лабораторных показателей липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП, ХС или ЛПНП, ЛПВП, а-ЛП, ХС) отсутствовали у 18 (56,2 ± 8,8 %) больных, что свидетельствовало о недостаточной значимости применения только исследования липидограммы для диагностики ХИМ, обусловленной атеросклеротическими изменениями брахиоцефальных сосудов.

В ряде источников развитие атеросклероза связывают с разнообразными инфекционными агентами: вирусами герпеса, гепатита, гриппа, энтеровирусами, папилломавирусом, C.pneumoniae, H.pylori [16–21]. Несмотря на наличие достаточной патогенетической обоснованности участия вирусов герпеса в развитии и прогрессировании атеросклероза, сероэпидемиологические исследования не дают однозначных данных и оставляют под вопросом существование прямой зависимости между серологическими показателями инфицированности и риском развития атеросклероза [19, 22].

При изучении инфекционной панели сыворотки крови обследуемых больных титры антител класса IgG к ВПГ-1 и -2 составили 16,85 ± 1,15, к ЦМВ — 67,20 ± 11,78, к ГЗ — 1,85 ± 0,42, к ВЭБ — EBNA-1 — 36,03 ± 1,14, VCAр19 — 67,22 ± 10,73, p22 — 30,56 ± 2,86. Наиболее высокие титры определялись для антител к ЦМВ (до 109,3) (рис. 2).

При сопоставлении полученных данных с результатами УЗДС у 31 (96,9 ± 3,1 %) пациента выявлены IgG к ВПГ-1 и -2, у 30 (93,8 ± 4,3 %) — IgG к ЦМВ, у 21 (65,6 ± 8,4 %) — к ГЗ, у 17 (53,1 ± 8,8 %) — к ВЭБ. IgG ко всем герпесвирусам одновременно были определены у 8 (25,0 ± 7,7 %) пациентов. Сочетание положительных титров IgG к ВПГ-1 и -2, ЦМВ, ГЗ выявлено у 21 (65,6 ± 8,4 %) больного; ВПГ-1 и -2, ЦМВ — у 30 (93,8 ± 4,3 %) пациентов.

Согласно гипотезе «инфекционной накладки» атеросклеротические изменения могут формироваться при условии одновременной персистенции нескольких инфекций у пациентов с выраженной иммунной реактивностью, наличием генетической предрасположенности и других факторов риска. Присутствие IgG сразу к нескольким микробным агентам («инфекционная накладка») является установленным фактором риска нарушения функций эндотелия сосудов [23].

Сравнение полученных нами результатов лабораторного исследования липидного профиля и инфекционной панели показало, что у пациентов с атеросклерозом брахиоцефальных артерий повышение титров антител к вирусам герпеса встречается в 2 раза чаще, чем изменения показателей ЛПНП, ЛПВП, ХС, а-ЛП по отдельности и в комплексе (рис. 3).

По данным проведенного исследования, при выявлении атеросклеротических изменений брахиоцефальных артерий показательным было не только изучение показателей липидного профиля, но и комплексное определение антител к герпесвирусам.

Выводы

При исследовании липидного профиля у обследуемых пациентов отмечено значимое (р ≤ 0,05) повышение показателей ХС и ЛПНП (6,1 ± 0,73 ммоль/л, 4,07 ± 0,67 ммоль/л соответственно). Изменения показателей липидограммы в 56,3 % случаев были взаимосвязаны с показателями УЗДС брахиоцефальных артерий. Наиболее часто изменение сосудистой стенки сочеталось с повышением ЛПНП, ХС, а-ЛП, снижением уровня ЛПВП. Одновременное изменение нескольких лабораторных показателей липидного профиля (ЛПНП, ЛПВП, ХС или а-ЛП, ЛПНП, ЛПВП, ХС) определялось у 43,8 % пациентов. В 96,9 % случаев у исследуемых больных выявлялись положительные титры IgG к ВПГ-1 и -2, наиболее высокие титры IgG определялись к ЦМВ. У 93,8 % обследуемых с атеросклерозом брахиоцефальных артерий были выявлены IgG к «инфекционной накладке» — к ВПГ-1 и -2, ЦМВ, из них у 65,6 % пациентов — к ВПГ-1 и -2, ЦМВ и ГЗ. Таким образом, при наличии атеросклеротических изменений брахиоцефальных сосудов, по данным УЗДС, у 56,2 % пациентов с ХИМ не было выявлено изменений липидного профиля, но были установлены положительные титры IgG к вирусам герпеса. Можно предположить, что для раннего выявления ХИМ, обусловленной церебральным атеросклерозом, только исследования липидного профиля недостаточно. Определение антител к вирусам герпеса может быть информативным маркером для скрининга и диагностики ЦВЗ и их осложнений. Представляет интерес дальнейшее изучение участия герпесвирусов в развитии и прогрессировании атеросклероза брахиоцефальных артерий и определении новых методов первичной профилактики и лечения ХИМ, обусловленной герпетической инфекцией.