Международный неврологический журнал 5 (67) 2014

Статья опубликована на с. 66-71

Проблема депрессивных расстройств является одной из актуальных для теории и практики современной медицины. По данным Всемирной организации здравоохранения, общая распространенность большого депрессивного расстройства составляет в среднем 5 % среди населения, среди пациентов общей практики — 33 %, риск заболевания в течение жизни — более 20 %. Свыше 25 % обращений пациентов к врачам общей практики связано с депрессиями, при этом только в 10–30 % случаев депрессивные расстройства распознаются как таковые [1, 2, 15].

При оценке суммарного рейтинга депрессии в отдельных возрастных когортах отмечается не только весомое увеличение общего количества пациентов, но и значительное «омоложение» этого заболевания. Известно, что вероятность заболеть депрессией в течение жизни возрастает более чем в 2 раза и достигает 14,4–17,3 %. При этом выздоровление или наступление стойкой ремиссии отмечается лишь у 33 % больных, в то время как у 55 % депрессия рецидивирует, еще у 12 % продолжается годами и даже десятилетиями [3–5, 10].

Более 60 % лиц, совершивших суицид, страдают большой депрессией. У больных алкоголизмом с депрессией эта цифра возрастает до 75 %. Около 15 % населения переносят депрессивный эпизод на протяжении жизни. 30 % всех больных с клинически выраженной депрессией совершают суицид; половина из них при этом погибает [6, 11, 13].

Суицидальное поведение представляет собой одну из наиболее актуальных проблем современного общества. Являясь сложным феноменом, суицидальное поведение включает в себя не только медицинский, но и социальный, психологический, культурный, религиозный и другие аспекты [9, 14, 15, 17].

На протяжении последнего десятилетия во всем мире депрессивные состояния приобретают угрожающие масштабы, наносят экономический вред обществу. Повышение риска осуществления аутоагрессивных действий у больных с депрессивными расстройствами свидетельствует о несомненной актуальности проблемы эффективного и адекватного лечения депрессивных расстройств, имеющей как медицинское, так и социальное значение [2, 7, 12, 16].

Вышеизложенное определило актуальность настоящего исследования, цель которого — оценка эффективности и безопасности ламотриджина в комплексной терапии больных с депрессивными расстройствами и высоким суицидальным риском.

Материал и методы

Для решения поставленной задачи нами с позиций системного подхода было проведено комплексное обследование 95 больных обоих полов в возрасте 18–55 лет, совершивших суицидальную попытку и находящихся на обследовании и лечении в базовых клиниках кафедры психиатрии, наркологии и медицинской психологии Харьковского национального медицинского университета с диагнозом «рекуррентное депрессивное расстройство» (F33.0, F33.1, F33.2).

Все больные ранее получали в амбулаторных или стационарных условиях монотерапию антидепрессантами группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН). В исследование включались пациенты, у которых наблюдалось отсутствие ответа на 2 адекватных курса монотерапии антидепрессантами.

В ходе работы были использованы следующие методы исследования: клинико-психопатологический, включающий в себя изучение жалоб, оценку психического статуса больных с выделением основных психопатологических синдромов и их динамики, в качестве диагностических критериев использовались критерии МКБ-10; клинико-анамнестический; психодиагностический с использованием шкал тревоги и депрессии Гамильтона (HDRS) (Hamilton M., 1967), адаптированных к МКБ–10 (Пантелеева Г.Л., 1988); шкалы Монтгомери — Асберг (MADRS) (Montgomery S.A., Asberg M., 1979), адаптированной к МКБ–10 (Guelfi G.D., 1993); больничной шкалы тревоги и депрессий (HADS) (Zigmond A.S., Snaith R.P., 1983); клинико-биохимический с использованием флуориметрических методов, а именно оценка концентрации серотонина в крови по интенсивности флуоресценции флуорофора при конденсации с нингидрином (Костюковская Л.С., 1993), методы математической статистики.

Результаты и обсуждение

Как показали результаты, в клинической картине депрессивных расстройств у обследованных больных наиболее характерны предъявляемые жалобы на сниженный фон настроения (79,5 ± 2,8 % обследованных), подавленность (46,2 ± 3,4 %), плаксивость (37,4 ± 3,3 %), чувство грусти, тоски (39,5 ± 3,3 %), чувство тревоги, постоянного внутреннего напряжения (44,6 ± 3,4 %), нежелание общаться со сверстниками (42,3 ± 3,4 %), плохую переносимость шума и яркого света (35,6 ± 3,3 %), головные боли (45,2 ± 3,4 %), головокружения (33,7 ± 3,2 %), мышечное напряжение (37,4 ± 3,3 %), мышечные боли (22,4 ± 2,8 %), парестезии (33,1 ± 3,2 %), нарушения цикла «сон — бодрствование» (76,2 ± 2,9 %), общую слабость, вялость и быструю утомляемость (56,2 ± 3,4 %), состояния растерянности (64,7 ± 3,3 %), явления повышенной восприимчивости к ранее нейтральным раздражителям (73,2 ± 3,1 %).

Особенностью депрессивных расстройств явилась их массивная соматизация, характеризующаяся полиморфными вегетовисцеральными расстройствами — 68,7 % обследованных.

Анализ тяжести состояния обследованных пациентов нами был проведен в соответствии с критериями МКБ-10 и основывался на оценке количества присутствующих в клинической картине психопатологических симптомов и степени их выраженности, с учетом дополнительного анализа степени тяжести депрессивной и тревожной симптоматики по шкалам Гамильтона, Монтгомери — Асберг.

На основе данных анамнеза, клинико-психопатологического исследования и показателей по шкалам Гамильтона, Монтгомери — Асберг и больничной шкале тревоги и депрессии выделены следующие варианты психопатологической симптоматики: тревожный — в 44,3 % случаев, неврастенический — в 38,9 %, тревожно-тоскливый — в 16,8 % случаев.

Для тревожного варианта характерна тяжелая либо умеренно выраженная тревога и депрессия по диагностическим шкалам, суицидальная попытка, развившаяся в результате кратковременной, внезапной и индивидуально значимой психогении. Доминирование общего тревожного фона настроения, подавленности, раздражительность, гиперестезии, чувство тоски, тревоги, ожидания несчастья, внутреннего напряжения, беспокойства с невозможностью расслабиться, усиление тревоги на фоне оживления воспоминаний о психотравмирующей ситуации. Характерными были нарушения цикла «сон — бодрствование». Отмечалась концентрация внимания на состоянии соматического неблагополучия, чему способствовали вегетосоматические симптомы, преимущественно кардиоваскулярного типа (тягостные ощущения сдавления, сжатия в груди).

Астенический вариант характеризовался легкой или средней выраженностью тревоги и депрессии по диагностическим шкалам и протекал с преобладанием астенических проявлений — повышенной утомляемости, вялости, истощаемости, раздражительности, повышенной восприимчивости к ранее нейтральным раздражителям, апатии, адинамии. Из вегетосоматических симптомов были типичны головные боли и иные сенесталгии, ощущение нехватки воздуха, артериальная гипотония, отсутствие аппетита. Суицидальная попытка развивалась на фоне длительного эмоционального напряжения.

Астенотревожный вариант включает тяжелую либо умеренно выраженную тревогу и депрессию по диагностическим шкалам, проявления астении в сочетании с тревогой, напряженностью, волнением, аффектом тоски, истерическими проявлениями на фоне ярких соматовегетативных проявлений. Суицидальное поведение формировалось постепенно, на фоне массивной психогении с длительными, непрогнозируемыми последствиями, тревожные проявления при этом сменялись астеническими и стойкими соматовегетативными расстройствами.

Тоскливый вариант характеризовался проявлениями выраженной тоски наряду с относительно слабовыраженной тревогой. Характерным являлось изменение структуры суточных колебаний настроения с выраженными проявлениями тоски именно в утренние часы в сочетании с грустью, подавленностью, апатией. Депрессивные и тревожные расстройства в рамках легкого и среднего эпизода по диагностическим шкалам. Суицидальное поведение развивалось при длительном подостром психогенном воздействии.

При клинической оценке выявлены гендерные различия. Так, если в тоскливом и астеническом диапазонах соотношение мужчин и женщин составляло 1 : 1,5, то в тревожном диапазоне было отмечено незначительное преобладание мужчин. У женщин по сравнению с мужчинами депрессивные эпизоды характеризовались большей выраженностью как тоскливого, так и тревожного компонентов депрессии, регистрируемых в соответствии со шкалой Гамильтона. Чаще, чем у мужчин, отмечались тенденции к вегетативным кризам и соматическим симптомам (p < 0,05).

В ходе исследования нами была проведена оценка пре– и постсуицидального периода. Пресуицидальный период у подавляющего большинства обследованных (89,3 %) носил острый характер, длительностью от нескольких минут до суток. В постсуицидальном периоде отмечалась редукция депрессивной симптоматики с негативным отношением к совершенной суицидальной попытке.

Для мужчин характерен более высокий показатель завершенных суицидов, что объясняется выбранным ими методом. Мужчины чаще используют огнестрельное оружие, повешение или падение с высоты. Женщины чаще выбирают передозировку лекарственных препаратов или наносят самопорезы.

При анализе особенностей метаболических нарушений в системе биогенных аминов у обследованных больных выявлено, что у пациентов с суицидальным поведением наблюдалось снижение экскреции адреналина в ночной период и норадреналина днем, повышение уровня серотонина и снижение концентрации мелатонина в крови.

Показательным было значительное снижение соотношения «мелатонин/серотонин» в группе пациентов с высоким уровнем депрессии, которое статистически достоверно отличалось от аналогичного показателя у здоровых лиц и у пациентов с баллом депрессии менее 13 (шкала Гамильтона). Для пациентов с выраженным депрессивным фоном характерным было достоверное уменьшение экскреции норадреналина как днем, так и ночью. В целом у лиц с суицидальным поведением выявлена низкая активность симпатоадреналовой системы в дневной и ночной периоды, возрастание уровня серотонина в крови и уменьшение содержания мелатонина в плазме. Эти метаболические изменения зависели от нозологических признаков, выраженности депрессивных нарушений (табл. 1).

Дальнейший статистический анализ полученных результатов с применением методов регрессии и корреляции обнаружил зависимости между метаболическими и клинико-психопатологическими параметрами. Показана прямая линейная обратная зависимость между уровнем мелатонина и серотонина в крови обследованных пациентов с суицидальным поведением.

Рассматривая результаты проведенных биохимических исследований, в целом можно обоснованно предположить, что нейротрансмиттерные и нейрогормональные системы, к которым относятся биогенные амины, метаболические нарушения и дисбаланс в этих системах имеют отношение к суицидальному поведению и суицидальным попыткам. Снижение содержания и, как следствие, функции мелатонина, нарушение его соотношения с серотонином и катехоламинами создает нейрогормональный фон для развития психопатологических состояний, приводящих к суицидальным намерениям и действиям.

Более высокие, чем нормальные, значения выявлены у 60 % пациентов, нормальные показатели — у 40 %, концентрация мелатонина была в целом сниженной — ниже нормы у 50 %, выше нормы — у 25 %, нормальные параметры наблюдались у 25 % обследованных. Известно, что концентрация серотонина в крови зависит практически от его депонированной в тромбоцитах формы, а тромбоциты отображают интенсивность его обратного вовлечения, которое может быть свойственным и центральным серотониновым нейронам. Нарушение функций серотонина является составной частью моноаминовой теории депрессий, дисфункцию эпифиза и недостаточность мелатонина, как правило, ассоциируют с сезонными депрессиями. Исходя из полученных в работе данных можно утверждать, что нейроэндокринная регуляция суицидального поведения инициируется снижением уровня мелатонина, что, в свою очередь, приводит к снижению экскреции катехоламинов, которое свидетельствует о недостаточности или истощении этого звена адаптации в результате длительно действующей предшествующей стрессорной ситуации. Поэтому пациенты с суицидальными намерениями были не способны выйти из долговременной конфликтной ситуации путем активного варианта ее решения, не имея метаболического ресурса для ее преодоления.

В настоящее время в терапии рекуррентной депрессии и биполярного аффективного расстройства используется комплексный подход, включающий в себя применение нормотимиков, антипсихотиков, антидепрессантов, а также интенсивные психотерапевтические и психоообразовательные мероприятия.

К препаратам первой линии выбора независимо от фазы и этапа заболевания относятся нормотимики, которые следует назначать уже на начальных этапах заболевания с их последующим длительным приемом. Эта группа включает в себя традиционно применяющиеся карбонат лития, вальпроаты, а также ламотриджин.

В нашем исследовании выбор ламотриджина как препарата для аугментированной («усиленной») терапии в виде комбинации с антидепрессантами групп СИОЗС и СИОЗСН обусловлен минимальными побочными эффектами и межлекарственными взаимодействиями, низкой поведенческой токсичностью.

Ламотриджин — современный антиконвульсант, давно успешно применяющийся при лечении эпилепсии, в настоящее время зарегистрирован также в качестве препарата выбора при биполярном расстройстве. Следует отметить, что на сегодняшний день ламотриджин является единственным нормотимиком, эффективность которого, в том числе и у больных с «быстрой сменой фаз», доказана в методологически точно спланированных слепых плацебо- и литийконтролируемых исследованиях.

Механизм действия ламотриджина определяется селективной блокадой потенциалзависимых медленно инактивирующихся натриевых каналов нейронов, в результате чего происходит торможение выброса в синаптическую щель возбуждающих аминокислот, в первую очередь глутамата. Ламотриджин блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы нейронов гиппокампа, то есть региона, ответственного за регуляцию эмоциональной сферы, когнитивные функции и подкорково-корковые взаимоотношения. Кроме того, для ламотриджина характерно неселективное ингибирование обратного захвата моноаминов (в том числе серотонина), блокада моноаминоксидазы.

В ходе работы нами использовался Эпилептал (препарат ламотриджина производства компании «Фармак») в терапевтической дозировке 200–300 мг/сут, назначаемый с титрованием дозы при постепенном ее наращивании: в 1–2-ю неделю терапии доза составляла 25 мг 1 раз в сутки, на 3-й неделе — 50 мг 1 или 2 раза в сутки, с дальнейшим ее повышением на 4-й неделе (достижение стабилизирующей суточной дозы) до 100 мг 1 или 2 раза в сутки. Максимальная суточная доза составила 200 мг. В ряде случаев суточная доза повышалась до 300 мг на 6-й неделе терапии.

К преимуществам использования Эпилептала в нашем исследовании следует отнести:

— потенцирование антидепрессивного эффекта;

— благоприятное влияние на когнитивные функции и психоэмоциональную сферу;

— назначение один или два раза в сутки, что, минимально обременяя пациента, обеспечивает соблюдение им режима лечения более надежно, чем при многократных приемах;

— отсутствие рецидивов при однократном пропуске приема препарата;

— безопасность и хорошая переносимость.

Эпилептал в комбинированной терапии с антидепрессантами (СИОЗС, СИОЗСН) оказался эффективен у 91,9 % больных, у 68,1 % отмечалось полное, а у 23,8 % — частичное купирование депрессивной симптоматики (рис. 1).

Начальный клинический эффект отмечался с 4–6-й недели приема Эпилептала, что обусловлено постепенным увеличением дозы препарата.

На фоне применения препарата Эпилептал нами отмечены:

— редукция аффективной симптоматики;

— изчезновение суицидальных мыслей;

— нормализация фона настроения;

— стабилизация вегетативного статуса, нормализация цикла «сон — бодрствование».

Наблюдалось повышение психофизической активности больных, увеличение уверенности в собственных силах и возможностях, что позволяло расширять контакты с окружающими, возобновлять привычный двигательный режим. К концу 9-й недели заметно улучшились когнитивные показатели. Все вышеперечисленное способствовало более успешной психосоциальной адаптации больных.

При оценке динамики показателей по психодиагностическим шкалам на 3-й неделе приема Эпилептала отмечено снижение показателей до 13 баллов и меньше по шкале Гамильтона, 15 баллов и меньше по шкале Монтгомери — Асберг, 7 баллов и меньше по больничной шкале тревоги и депрессии, что свидетельствует об отсутствии депрессивного и тревожного эпизодов (рис. 2).

В результате исследования выявлена хорошая переносимость препарата Эпилептал, меньшая выраженность и частота побочных эффектов, особенно в отношении высших психических функций. Побочные действия препарата отмечены у 8,7 % больных и являлись дозозависимыми. Наиболее часто при применении ламотриджина наблюдались такие побочные эффекты, как головокружение, головная боль, тошнота, сонливость, диплопия, а также кожная сыпь макулопапулезного характера. Ни в одном случае данный факт не повлек за собой отмены препарата. Все остальные случаи побочных эффектов вполне предсказуемы (типичны для данного класса препаратов), они в целом быстро проходят при продолжении лечения и доступны для быстрой коррекции. Вместе с тем риск развития побочных эффектов может быть существенно снижен за счет минимизации стартовой дозы препарата и соблюдения рекомендуемых схем титрования дозы.

Необходимо отметить, что в обеих группах для коррекции депрессивных расстройств помимо фармакотерапии применялись комплексные психокоррекционные программы, предусматривавшие поэтапное введение психотерапевтических методик в зависимости от личностных особенностей больных и содержательной части психотерапии. В состав вышеуказанных программ входят следующие психотерапевтические методики: рациональная, личностно-ориентированная, когнитивно-бихевиоральная психотерапия, тренинг когнитивных, профессиональных и социальных навыков. Также неотъемлемым компонентом психотерапевтического вмешательства является психообразовательная работа с больными депрессивными расстройствами и их родственниками.

Проведенное в течение 12 месяцев катамнестическое исследование показало высокую эффективность предлагаемой комплексной системы для терапии депрессивных расстройств с высоким риском суицидального поведения. Применение ламотриджина (Эпилептала) в сочетании с антидепрессантами способствует снижению частоты рецидивов на 12,5 %, инверсии фаз — на 34,2 %. У 83,8 % больных повторных суицидальных попыток не отмечалось, 16,2 % прошли повторные курсы комплекса терапевтических мероприятий в связи с дополнительными психотравмирующими обстоятельствами, при этом у данной категории больных суицидального поведения не отмечалось, а в клинической картине доминировала астеническая и тревожно-депрессивная симптоматика.

Таким образом, проведенное исследование показало высокую эффективность комплексного подхода к терапии рекуррентного депрессивного расстройства, сопровождающегося суицидальным поведением и включающего в себя применение препарата Эпилептал (ламотриджин) в комбинированной терапии с антидепрессантами (СИОЗС, СИОЗСН), в комплексе с применением психокоррекционных и психообразовательных программ.