Международный неврологический журнал 5 (67) 2014

Статья опубликована на с. 87-93

Транзиторное или стабильное повышение уровня пролактина в крови у женщин вне беременности и лактации расценивается как гиперпролактинемия. В подавляющем большинстве случаев гиперпролактинемия обусловлена патологией гипофиза органического или функционального генеза и рассматривается как маркер сбоя гипоталамо-гипофизарных взаимоотношений, приводящего к многогранному симптомокомплексу нейроэндокринных нарушений. Наиболее частой причиной перманентной гиперпролактинемии является гормоноактивная микропролактинома гипофиза. В структуре общей онкологической заболеваемости этот вариант аденомы занимает сравнительно скромное место — распространенность составляет от 100 до 755 случаев на 1 млн населения (Марова Е.И., 2002; Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004). Однако при невысокой встречаемости заболевание имеет существенную социальную значимость ввиду поражения лиц молодого, трудоспособного возраста, преимущественно женщин (соотношение мужчин и женщин среди пациентов составляет 1 : 10): в 75 % случаев — от 20 до 50 лет, и развития гиперпролактинемического гипогонадизма, с которым связано до 30 % случаев женского бесплодия [1, 2].

В результате патологической активности микропролактиномы нарушаются количественные и качественные показатели синтеза и секреции пролактина. В норме этот процесс подчиняется циркадным суточным ритмам и регулируется по принципу угнетения пролактинингибирующим фактором, которым служит биогенный амин — дофамин. Аксоны дофаминергических нейронов базального отдела гипоталамуса образуют нейрогемальные синапсы с сосудами воротной системы гипофиза, при нормальной активности которых секреция пролактина находится в состоянии тонического угнетения гипоталамусом. Дофамин посредством стимуляции рецепторов лактотрофов D2 приводит к ингибированию аденилатциклазы, уменьшению количества внутриклеточного цАМФ, ингибирует проникновение в клетку экзогенного Са2+, что тормозит секреторные процессы. В регуляции синтеза пролактина доказано участие ряда других ингибирующих (соматостатин, вазопрессин), стимулирующих (эстрогены, ангиотензин ІІ, эндогенный опиоидный пептид, b–эндорфин, тахикинин А и В, субстанция Р, вазоактивный интестинальный полипептид, прогестерон) и синхронизирующих (серотонин, прогестерон) факторов. Активность этих процессов находится под контролем высших регуляторных центров — надсегментарного вегетативного аппарата, лимбико–ретикулярного комплекса. В свете указанных открытий уровень пролактина в последние годы считается индикатором моноаминопептидных отношений в высших регуляторных структурах головного мозга [3–5].

Активность лактотрофов пролактиномы выходит из-под контроля описанных механизмов, в результате чего развивается перманентная гиперпролактинемия. Синдром гиперпролактинемии у женщин клинически проявляется нарушением менструальной, а в последующем и репродуктивной функций, разнообразной патологией молочных желез с развитием синдрома галактореи. В литературе описаны сопутствующие эндокринные нарушения (в виде андрогении надпочечникового генеза, дисфункции щитовидной железы, гиперинсулинемии, остеопороза) и офтальмологические изменения [6]. Незаслуженно мало уделено внимания неврологическим, психоаффективным расстройствам, возникающим, по нашим наблюдениям, при описанном синдроме более чем в половине случаев. Патогенетические аспекты развития этих расстройств недостаточно выяснены.

С нашей точки зрения, развитие неврологических, психоаффективных расстройств следует в значительной степени объяснять с позиции нарушения нейромедиаторного обмена, прежде всего соотношения серотонина и дофамина (вероятно участие и других нейромедиаторов, задействованных в регуляции синтеза пролактина), нарушения гормонального статуса и нейроэндокринногенного изменения церебральной гемодинамики.

Целью нашего исследования является комплексный анализ клинической картины неврологических проявлений микропролактином гипофиза у пациенток репродуктивного возраста в зависимости от показателей гормонального статуса.

Материалы и методы

Исследование основано на анализе 52 случаев гиперпролактинемического синдрома у больных с микропролактиномами гипофиза, выявленных у женщин репродуктивного возраста. Всего участвовало 72 пациентки в возрасте от 18 до 32 лет (средний возраст 24 ± 3,4 года), которые были распределены на две группы: основная группа, А (n = 52) — женщины репродуктивного возраста с гормонопродуцирующими микропролактиномами гипофиза (средний размер 3,10 ± 0,57 мм); контрольная группа, В (n = 20) — женщины без патологии гипофиза с нормальным уровнем пролактина. В зависимости от степени нарушения овариально–менструального цикла все пациентки группы А были распределены на три клинические подгруппы. Подгруппа А–1 (n = 20) — женщины с эпизодами олиго– и опсоменореи (1–3 раза в год) на фоне нормального менструального цикла. Критерии гормонального фона: гиперпролактинемия — 34,2 ± 6,4 нг/мл, относительная гиперэстрогенемия — 172,33 ± 36,80 нг/мл на фоне гипопрогестеронемии — 18,60 ± 0,94 нг/мл. Подгруппа А–2 (n = 26) — пациентки с эпизодами аменореи (1–2 раза в год), чередующимися с восстановленными менструальными циклами. Критерии гормонального фона: гиперпролактинемия — 34,2 ± 6,4 нг/мл, гипоэстрогенемия — 109,20 ± 14,33 нг/мл, гипопрогестеронемия — 12,40 ± 2,44 нг/мл. Подгруппа А-3 (n = 6): женщины со стойкой вторичной аменореей свыше 6 месяцев. Критерии гормонального фона: гиперпролактинемия — 46,5 ± 3,4 нг/мл, выраженные: гипоэстрогенемия — 46,68 ± 23,60 нг/мл, гипопрогестеронемия — 3,20 ± 0,54 нг/мл, гиперкортизолемия — 820,0 ± 28,8 нмоль/л.

Все пациентки основной группы получали патогенетическую терапию прямыми стимуляторами дофаминовых D2-рецепторов лактотропных клеток гипофиза — препаратами каберголинового ряда.

В ходе работы использовались следующие методы исследования: нейровизуализация (МРТ или КТ головного мозга с внутривенным усилением), лабораторные исследования уровней гормонов (пролактин, эстрадиол, прогестерон, тестостерон, кортизол и др.) иммуноферментными методами, дуплексное сканирование экстра-, интракраниальных сосудов, ЭЭГ. Использовались международная классификация головных болей второго пересмотра (2004 г.), тест для оценки уровня депрессии PHQ-9, шкала Кови для определения наличия тревожных расстройств, субъективная 10-балльная визуальная аналоговая шкала для оценки степени головокружения. Проведен детальный анализ жалоб больных, изучены анамнез, стандартные клинические показатели. Обработку результатов проводили, используя стандартные параметрические методы в специализированном программном пакете MedStat.

Собственные наблюдения

При сборе анамнеза своевременное наступление менархе, регулярный менструальный цикл, как критерии исходно нормального гормонального фона, в основной группе наблюдались соответственно в 90 и 80 % случаев, в 93 и 86,6 % случаев — в контрольной группе. Среди неврологических проявлений гормонопродуцирующих микропролактином у женщин репродуктивного возраста ведущее место принадлежало синдромам головных болей (87 % пациенток) и вегетативной дисфункции (синдром вегетативной дистонии — СВД; 46 % случаев), отмечались психоаффективные расстройства в виде депрессии и тревоги (38 и 36 % женщин соответственно), 20 % обследуемых жаловались на головокружение несистемного характера (рис. 1).

У всех пациенток испытуемой группы (n = 52) с выявленным синдромом головных болей (42 случая, 80,7 %) цефалгии дебютировали параллельно с нарушением овариально-менструального цикла. В 71,2 % случаев диагностированы мигрень и возможная мигрень, 15,5 % пациенток описывали головные боли, удовлетворяющие критериям частой эпизодической головной боли напряжения без вовлечения перикраниальной мускулатуры, у 13,3 % испытуемых выявлены головные боли, полностью не подпадающие под диагностические критерии (неклассифицируемые). Последний клинический вариант имел общие черты с мигренью и головной болью напряжения.

Была обнаружена обратная зависимость между степенью выраженности дефекта гормонального статуса и частотой выявления головных болей (табл. 1).

Мигрень, возможная мигрень как максимально представленные варианты диагностированы у пациенток с минимальными нарушениями овариально–менструального цикла, умеренными количественными нарушениями показателей гормонального фона. Обращает на себя внимание тот факт, что у женщин данной группы наблюдались качественные изменения в гормональном статусе в виде относительного гиперэстрогенного состояния. В серии экспериментальных работ было показано, что как прогестерон, так и эстроген могут изменять возбудимость коры головного мозга посредством активирующих (глутамат) и ингибирующих (гамма-аминомасляная кислота — ГАМК) нейротрансмиттеров. В частности, определено, что эстрадиол увеличивает активность N-метил-D-аспартат глутаматных рецепторов, а также снижает синтез ГАМК. Прогестерон, напротив, обладает ингибирующим действием, потенцируя ГАМК-опосредованную нейротрансмиссию. Как эстроген, так и прогестерон оказывают влияние на распространяющуюся корковую депрессию (РКД), лежащую в основе развития приступа мигрени, при этом воздействие только эстрогена снижает порог возникновения РКД. Предполагается, что эстроген влияет на активность генов, кодирующих молекулы субстанций, запускающих и поддерживающих развитие РКД [7–11].

У пациенток данной подгруппы на фоне изменения соотношения гормонов эстрогены/прогестерон в сторону относительного повышения концентрации эстрадиола (эстрогенов) наблюдается усиление гиперсинхронности ЭЭГ по всей конвекситальной поверхности коры головного мозга, но особенно в передних отделах [12]. Указанное дисгормональное состояние, дисбаланс в системе нейротрансмиттеров дофамина, серотонина [13] и других биологически активных веществ, участвующих в регуляции синтеза пролактина, определяют, по нашему мнению, возникновение головной боли по типу мигрени. Определенную роль играет возникающее на этом фоне нейроэндокринногенное изменение регуляции тонуса церебральных сосудов. При анализе церебральной гемодинамики у этих пациенток мы обнаружили признаки дисрегуляции сосудистой стенки в виде снижения индексов резистентности и пульсативности в интракраниальных сосудах каротидного и вертебробазилярного бассейнов, затруднения венозного оттока по вене Розенталя.

С увеличением глубины стероидного дефицита уменьшалась частота приступов мигрени до полного исчезновения в подгруппе больных с выраженными гипоэстрогенемией, гипопрогестеронемией. Примечательно, что такие показатели гормонального статуса характерны для женщин в постменопаузальном периоде, а, как известно, мигрень у женщин этой возрастной группы имеет благоприятное течение с тенденцией к полному угасанию приступов.

Не менее значим в клинической картине микропролактином гипофиза синдром вегетативной дисфункции. СВД диагностирован у 24 пациенток (46 %) основной группы. Проявлялся в виде нестабильности АД (89 %) со склонностью к гипотонии (76 %); нестабильности ЧСС (77 %) по типу лабильной синусовой тахикардии (65 %), респираторной синусовой аритмии (9 %), лабильной синусовой брадикардии (3 %); 48 % пациенток жаловались на периодически возникающие ощущения дискомфорта за грудиной; у 31 % пациенток диагностированы ортостатические пресинкопальные состояния; 22 % женщин описывали приливы жара, покраснения, усиление потоотделения, 20 % — акрогипергидроз; непереносимость жары, душных помещений отмечали 17 % испытуемых, эпизоды ощущения нехватки воздуха — 13 %; избыточный вес выявлен у 11 % больных.

У 8 пациенток (15 %) СВД протекал по пароксизмальному типу — по типу панических атак с преобладанием кардиальной симптоматики.

Обнаружена прямая зависимость между частотой возникновения СВД, в том числе панических атак, и степенью нарушения гормонального статуса (табл. 2).

При анализе жалоб пациенток основной группы на предмет наличия психоаффективной симптоматики выявленные расстройства были представлены быстрой утомляемостью (98 %), частыми изменениями настроения (79 %), снижением памяти и внимания (75 %), повышенной раздражительностью (68 %), «уходом в себя», безынициативностью (44 %). Признаки депрессии и тревоги обнаружены у 38 и 36 % пациенток соответственно.

В результате тестирования на наличие депрессии (тест PHQ-9) среди больных основной группы в зависимости от степени нарушения овариально-менструального цикла были получены следующие данные. В подгруппе А-1 (пациентки с минимальными нарушениями овариально-менструального цикла) выявлены 3 пациентки (15 %) с минимальными проявлениями депрессии в виде нарушенного сна, сниженного настроения, чувства подавленности. Среди больных подгруппы А-2 (умеренные расстройства овариально-менструального цикла) у 11 женщин определялись симптомы депрессии. При этом у 5 пациенток (19,2 %) результаты теста PHQ-9 соответствовали минимальным проявлениям депрессии, у 3 больных (11,5 %) выявлена умеренная депрессия, еще у 3 женщин (11,5 %) обнаружены признаки умеренно-тяжелой депрессии. У всех пациенток подгруппы А-3 (глубокие нарушения овариально-менструального цикла) были выявлены депрессивные расстройства. При этом у половины пациенток депрессия расценивалась как умеренная, у 2 пациенток — умеренно-тяжелая, одна пациентка имела признаки тяжелой депрессии. Анализ тревожных расстройств по шкале тревоги Кови среди больных основной группы в зависимости от степени нарушения овариально-менструального цикла позволил выявить в подгруппе А-1 4 пациенток (20 %) с симптомами тревоги. Среди пациенток с умеренной гиперпролактинемией (подгруппа А-2) признаки тревоги обнаружены у 6 женщин (23 %), 3 пациентки (11,5 %) имели симптомы развернутого тревожного состояния. У женщин подгруппы А-3 во всех случаях выявлены тревожные расстройства, которые у 2 соответствовали заключению «симптомы тревоги», у 4 пациенток расценивались как тревожное состояние (табл. 3, 4).

Первые симптомы депрессивных и тревожных расстройств развивались спустя 8–12 месяцев от нарушения менструального цикла. Заметна корреляция между степенью выраженности депрессивных и тревожных расстройств и глубиной изменения гормонального статуса женщин. Развернутые симптомы депрессии и тревоги определялись среди пациенток подгрупп А-2 и А-3, при этом в подгруппе А-3 были выявлены больные с тяжелой депрессией и развернутым тревожным состоянием.

В свете решения вопросов патогенеза психовегетативных нарушений активно изучаются молекулярные механизмы их развития (Панченко Л.Ф., Фирстова Н.В., Митюшина Н.В. и др., 2000). Как основа патогенеза рассматривается теория моноаминергического дисбаланса, прежде всего соотношения серотонина и дофамина (Голубев В.П., Левин Я.И., Вейн A.M., 1999; Базян А.С., 1999; Гуревич К.Г., Гордеева М.А., Подколзин А.А., 2001). Данные нарушения у пациенток с микропролактиномами гипофиза мы расцениваем как проявление нейротрансмиттерной дисрегуляции в надсегментарном вегетативном аппарате, лимбико-ретикулярном комплексе, развивающейся вследствие синдрома гиперпролактинемии. Интересно, что ЭЭГ пациенток подгруппы А-3 имеет признаки ирритации медиобазальных отделов коры головного мозга, среднемозговых структур (лимбическая система), таламокортикальных связей и переднего гипоталамуса [12]. Кроме того, немаловажна дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Патогенетический круг замыкает стероидный дисбаланс, при котором по принципу обратной связи поддерживается дефект нейромедиаторного статуса. В настоящее время доказано, что эстрогены и прогестерон оказывают значительное воздействие на ЦНС путем геномного механизма (взаимодействие с цитоплазматическими рецепторами) и негеномного прямого влияния на мембранную функцию нейронов и синаптогенез, причем не только в центрах, осуществляющих регуляцию репродуктивной функции, но и в лимбических отделах мозга, ответственных за эмоции и поведение.

Нельзя исключить и реактивный генез указанных психовегетативных изменений — «невротическое обрастание» нарушенной репродуктивной функции с развитием СВД, депрессивных и тревожных расстройств. Однако в патогенезе развития данных синдромов более вероятно параллельное участие нейроэндокринных и психоэмоциональных факторов.

Частой формой психогенных расстройств функции вестибулярного аппарата является фобическое позиционное головокружение, для которого характерны ощущение неустойчивости, шаткости пола под ногами, субъективные нарушения походки и координации движений в конечностях при отсутствии объективных признаков атаксии и удовлетворительном выполнении координаторных проб. Характерно, что данное состояние возникает преимущественно у лиц с повышенным уровнем тревожности и обсессивно-компульсивными расстройствами [14].

При анализе описанного у испытуемой группы пациенток несистемного головокружения было определено, что степень выраженности головокружения по субъективной 10-балльной визуальной аналоговой шкале (рис. 2) пропорциональна глубине гормонального дефекта (соответственно выделенным подгруппам пациенток), так же как и выраженность психовегетативных расстройств.

Головокружение входит в число наиболее частых жалоб, предъявляемых больными с психогенными расстройствами, и наблюдается у 79 % больных с ипохондрическим синдромом, у 80 % больных с истерическим неврозом, у значительного числа пациентов с депрессивными состояниями [15, 16]. Несомненно, частым является присутствие ощущения головокружения у больных с паническими атаками (из 13 симптомов, характерных для панических атак, включенных в DSM IV, головокружение является одним из наиболее распространенных). С другой стороны, хорошо известно влияние эндокринной системы на функцию органов слуха и равновесия. По данным П.Р. Камчатнова, на фоне дефицита эстрадиола развивается гидропс лабиринта, что также может являться причиной головокружения.

Выводы

Неврологические проявления гормоноактивных микропролактином гипофиза у женщин репродуктивного возраста представлены в виде синдромов головной боли, вегетативной дисфункции, психоаффективных изменений. Данный симптомокомплекс часто является облигатным для пациенток репродуктивного возраста с микропролактиномами гипофиза и может преподноситься больными изолированно, без указания на сопутствующую гинекологическую симптоматику, что требует активного опроса на предмет нарушения овариально-менструального цикла как клинического критерия дефекта гормонального статуса у пациенток данной группы, который прямо коррелирует с клинической картиной неврологических расстройств. Это обеспечит раннюю постановку диагноза и своевременное начало патогенетической антигиперпролактинемической терапии, на фоне которой, что немаловажно, данная группа симптомов в значительной степени нивелируется.