Журнал «Медицина неотложных состояний» 6 (61) 2014

Статья опубликована на с. 28-32

Вступ

Інтубація трахеї та тривала штучна вентиляція легень наражає пацієнтів на ризик серйозних інфекційних ускладнень, які в сучасній науковій літературі об’єднують під назвою «вентилятор-асоційовані респіраторні інфекції» (ВАРІ). Цей термін охоплює дві окремі нозологічні одиниці: вентилятор-асоційовану пневмонію (ВАП) i вентилятор-асоційований трахеобронхіт (ВАТ), які водночас є ланками єдиного патологічного процесу.

Питання діагностики, профілактики і лікування вентилятор-асоційованої пневмонії висвітлені в літературі достатньо широко. Натомість вентилятор-асоційований трахеобронхіт донедавна залишався поза увагою дослідників. Зокрема, ВАТ не згадано у «Рекомендаціях з лікування нозокоміальної та вентилятор-асоційованої пневмонії» Американського торакального товариства й Американського товариства з вивчення інфекційних захворювань, які були опубліковані у 2005 р. [5].

Науковий інтерес до ВАТ значно зріс після того, як результати низки опублікованих у 2008 р. рандомізованих досліджень [1, 6] дали підставу розглядати профілактику і лікування ВАТ як новий напрямок у попередженні ВАП, а отже, як шлях до зниження атрибутивної летальності внаслідок вентилятор-асоційованих інфекцій.

У цьому огляді літератури підсумовано опубліковані дані про епідеміологію, етіологію, патогенез, лікування та профілактику ВАТ.

Визначення та діагностичні критерії

Під вентилятор-асоційованим трахеобронхітом розуміють гнійний трахеобронхіт, який розвинувся не раніше ніж через 48 годин після початку штучної вентиляції легень (ШВЛ).

Більшість авторів погоджуються, що підставою для діагнозу ВАТ є наявність гнійних виділень із дихальних шляхів, позитивний результат мікробіологічного дослідження цих виділень та клінічні ознаки інфекції за відсутності клінічних і параклінічних ознак пневмонії. Однак уніфікованих діагностичних критеріїв ВАТ на цей момент немає, і різні дослідники керуються різними діагностичними шкалами. Водночас критерії ВАТ певною мірою накладаються на діагностичні критерії ВАП, і диференціація між ВАТ і ВАП залишається предметом наукових дебатів.

Центр лікування і профілактики захворювань США (CDC) рекомендує такі діагностичні критерії трахеобронхіту [15]:

1. Принаймні два з клінічних симптомів, якщо вони не мають альтернативної причини (поява або посилення гнійних виділень із дихальних шляхів, гіпертермія понад 38 °C, кашель, вологі або сухі хрипи).

2. Принаймні один із мікробіологічних критеріїв (позитивний результат посіву аспірату з трахеї або бронхоскопічного аспірату, позитивний результат аналізу виділень із дихальних шляхів на антиген збудника).

3. Відсутність інфільтративних тіней на рентгенограмі грудної клітки.

Критерії CDC не були валідовані і не переглядалися від 1988 р., вони не призначені для обстеження пацієнтів на штучній вентиляції легень і частково ґрунтуються на симптомах, які на фоні ШВЛ стають неспецифічними та неінформативними (кашель, аускультативні зміни). З цих причин більшість авторів вважає критерії CDC недостатньо чутливими та специфічними для діагностики ВАТ [19, 24].

Тому навіть у дослідженнях, які проводилися на території США, часто застосовуються модифіковані критерії діагностики ВАТ. Зокрема, Dallas та співавт. відмовилися від малоінформативних аускультативних і клінічних симптомів і запропонували такі діагностичні критерії ВАТ [33]:

1. ШВЛ через ендотрахеальну трубку протягом принаймні 48 год.

2. Температура тіла > 38,3 або < 36,0 °C.

3. Поява або збільшення кількості гнійних виділень із трахеї.

4. Концентрація бактерій в аспірованому з трахеї матеріалі > 10⁵ КУО/мл.

5. Відсутність нових чи прогресуючих інфільтративних тіней на рентгенограмі грудної клітки.

Shahin та співавт. застосовували модифіковані критерії ВАТ: збільшення кількості мокротиння, лейкоцитоз ≥ 11 або < 4, температура тіла ≥ 38,0 або < 36,0 °C [28].

У дослідженнях L. Palmer та співавт. (США) застосовуються максимально спрощені критерії діагностики ВАТ, із яких виключено всі діагностичні ознаки, які, на думку авторів, можуть мати багатофакторне походження і знижувати специфічність діагностики. Критерії ВАТ за Palmer та співавт. [1]:

1. Виділення гнійного мокротиння в об’ємі ≥ 2 мл за 4 години.

2. Наявність мікроорганізмів у мазку мокротиння за Грамом.

Ці критерії розроблені на основі серії проведених авторами попередніх досліджень [30] і передбачають застосування єдиного протоколу аспірації виділень із дихальних шляхів. Критерії діагностики ВАТ за Palmer є максимально чутливими, найбільш простими для клінічного застосування. У цих діагностичних критеріях свідомо не враховуються системні ознаки інфекції, які, на думку авторів, мають надто багатофакторний генез.

D. Craven та співавт. (США) запропонували такі критерії ВАТ [5]:

1. Будь-який з клініко-лабораторних критеріїв (гіпертермія > 38 °С; лейкоцитоз > 12 Г/л; лейкопенія < 4 Г/л).

2. Поява гнійних виділень із дихальних шляхів або зміна характеру цих виділень.

3. Відсутність нових інфільтративних тіней на рентгенограмі органів грудної клітки.

4. Дослідження аспірату з трахеї (поліморфноядерні нейтофіли та/або бактерії у мазку за Грамом; позитивний результат напівкількісного посіву (помірний або значний ріст); бактерійне навантаження ≥ 10^5–6 КУО/мл).

У дослідженнях S. Nseir (Франція) застосовуються такі критерії ВАТ [6, 14, 21]:

1. Виділення гнійного мокротиння.

2. Гіпертермія (> 38,3 °С) за відсутності іншої ідентифікованої причини.

3. Мікробне навантаження аспірату з трахеї > 10⁵ КУО/мл.

4. Відсутність інфільтративних тіней на рентгенограмі грудної клітки.

У 2009 р. опубліковано консенсус «Визначення, лікування і профілактика нозокоміальної пневмонії: європейська перспектива» спільної робочої групи Європейського респіраторного товариства (European Respiratory Society — ERS), Європейського товариства клінічної мікробіології та інфекційних захворювань (European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases — ESCMID) та Європейського товариства інтенсивної терапії (European Society of Intensive Care Medicine — ESICM) [9]. У цьому документі групою експертів запропоновано такі критерії вентилятор-асоційованого трахеобронхіту:

1. Поява гнійних виділень із трахеї через ≥ 48 годин з моменту госпіталізації чи початку штучної вентиляції легень.

2. Принаймні дві клініко-лабораторні ознаки (гіпертермія ≥ 38,5 °C або гіпотермія < 36 °C, лейкоцитоз ≥ 12 • 10⁹/л, позитивний результат посіву мокротиння (≥ 10³ КУО/мл, якщо зразок отримано захищеною щіткою, або ≥ 10⁵ КУО/мл, якщо зразок отримано методом аспірації з трахеї).

3. Відсутність нових інфільтративних тіней, які можуть свідчити про пневмонію.

4. Відсутність альтернативних причин гарячки.

Як бачимо, між експертами існують значні розбіжності в підході до діагностики ВАТ. Більшість дослідників погоджуються, що умовою встановлення діагнозу ВАТ є гнійні виділення з дихальних шляхів за відсутності рентгенологічних змін, а також певні клінічні та лабораторні критерії, однак конкретні підходи до діагностики ВАТ різняться у різних дослідженнях. Одним із контраверсійних питань у діагностиці вентилятор-асоційованих респіраторних інфекцій є оптимальний метод взяття матеріалу з дихальних шляхів на мікробіологічне дослідження: ендотрахеальна аспірація, захищена щіточка чи бронхоальвеолярний лаваж.

Епідеміологія та етіологія

За даними різних авторів, частота ВАТ серед пацієнтів, яким проводиться тривала ШВЛ, становить від 1,4 до 37 %. Така значна розбіжність певною мірою пояснюється відсутністю уніфікованих діагностичних критеріїв ВАТ.

Результати досліджень ВАТ, які були опубліковані до 2010 р., підсумовано у метааналізі Agrafiotis та співавт. [3]. З’ясовано, що ВАТ розвивається в 11,5 % пацієнтів, яким протягом понад 48 годин проводиться ШВЛ. Приєднання ВАТ у пацієнтів як хірургічного, так і терапевтичного профілів призводить до вірогідного збільшення тривалості ШВЛ та тривалості лікування у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ), а також підвищує вартість лікування.

Дані більш пізніх досліджень загалом відповідають результатами метааналізу Agrafiotis та співавт. [3]. Зокрема, за даними дослідження Craven та співавт. [17], вентилятор-асоційований трахеобронхіт розвинувся в 11 % пацієнтів (чисельність групи — 188), яким проводилася тривала ШВЛ, і у третині випадків ВАТ прогресував до ВАП. Приєднання ВАТ призводило до вірогідного збільшення тривалості лікування у ВІТ і кількості днів ШВЛ, однак не впливало на летальність.

За даними Dallas та співавт. [33], частота ВАТ у ВІТ змішаного типу становила 1,4 % (чисельність групи — 2000), і у третині випадків ВАТ прогресував до ВАП. Приєднання ВАТ не впливало на летальність.

За даними Shahin та співавт. [28], частота ВАТ у ВІТ змішаного типу становила 18 % (загальна чисельність групи — 267 пацієнтів). У більшості випадків ВАТ розвивався протягом перших 6 днів ШВЛ. Приєднання ВАТ було пов’язане з більшою тривалістю лікування у ВІТ. Автори цього дослідження також виявили, що вірогідними факторами ризику розвитку ВАРІ є імуносупресія і первинне захворювання органів дихання на момент госпіталізації.

За даними Karvouniaris та співавт. [34], приєднання ВАТ зафіксовано у 18 % пацієнтів, яким проводили тривалу ШВЛ (загальна чисельність — 236). Підтверджено, що ВАТ подовжує тривалість лікування у ВІТ.

Результати більшості досліджень вказують, що приєднання ВАТ не є самостійним чинником підвищення летальності. Однак летальність пацієнтів із ВАТ істотно зростає, якщо включити до цієї групи тих хворих, у яких згодом розвинулася ВАП. Із цього можна зробити висновок, що ВАТ впливає на летальність опосередковано — як чинник ризику ВАП.

За узагальненими даними метааналізу Agrafiotis та співавт. [3], грампозитивні мікроорганізми є збудниками ВАТ у 25 % випадків, грамнегативні — у 75 %. Майже у 21 % випадків етіологія ВАТ є полімікробною. Найчастішими збудниками ВАТ є Pseudomonas aeruginosa (27 %), Acinetobacter spp. (18 %), метицилін-резистентний Staphylococcus aureus (14 %,) метицилін-чутливий Staphylococcus aureus (6 %), Klebsiella spp. (5 %) Escherichia coli (5 %), Enterobacter spp. (4 %), Serratia spp. (4 %). Аналогічні дані про етіологію ВАТ отримано у більш пізніх дослідженнях [17, 28, 33, 34].

Видова структура збудників ВАТ у різних лікувальних закладах може істотно відрізнятися, тому актуальним є вивчення локального мікробного спектра ВАТ у кожному ВІТ. У вивчених нами публікаціях немає даних про етіологічний спектр ВАТ в Україні.

Патогенез

D. Craven, S. Nseir, L. Palmer, J. Dallas та низка інших дослідників підтримують постулат, за яким ВАТ є окремою нозологічною одиницею і водночас проміжною ланкою в патогенезі вентилятор-асоційованої респіраторної інфекції, яка призводить до станiв від мікробної колонізації нижніх дихальних шляхів до ВАП.

Основним джерелом бактеріального інфікування нижніх дихальних шляхів є ротоглотка і шлунок. Протягом перших годин після інтубації трахеї практично у всіх пацієнтів відбувається колонізація ротоглотки мікрофлорою відділення інтенсивної терапії, яка часто є полірезистентною до протимікробних препаратів [4]. Процес колонізації призводить до порушення низки захисних механізмів: травмування слизових під час інтубації, порушення ковтання внаслідок седації, сповільненого слиновиділення.

Основним чинником, який обумовлює проникнення бактерій у нижні дихальні шляхи, є ендотрахеальна трубка. Бактерії можуть проникати у нижні дихальні шляхи як через просвіт трубки, так і з секретом, який просочується між манжетою трубки і стінкою трахеї, через складки поліхлорвінілової манжети.

Інтубація трахеї порушує низку захисних механізмів дихальних шляхів. Ендотрахеальна трубка ускладнює елімінацію секрету і бактерій із бронхіального дерева, блокуючи кашель і мукоциліарний кліренс. Манжета ендотрахеальної трубки вже у перші 24 години спричиняє механічне ушкодження слизової оболонки.

Припускають, що вагомим чинником у патогенезі вентилятор-асоційованих інфекцій нижніх дихальних шляхів є формування біоплівки на поверхні ендотрахеальної трубки і слизової оболонки ротової порожнини [11, 16, 24]. Біоплівкою називають колонії бактерій із повільним ростом, занурені в товщу глікокаліксу (екзополісахаридів). За даними Gil-Perotin та співавт. [16], біоплівка присутня в ендотрахеальній трубці в 95 % випадків, причому в 56 % випадків у біоплівці присутні ті самі організми, які висіюються з ендотрахеального аспірату. У біоплівці за рахунок високої щільності розташування бактерій ефективніше реалізується механізм quorum sensing бактерій, це обумовлює продукуванню чинників вірулентності і інтенсивніший вихiд бактерій за межі біоплівки у прилеглі анатомічні ділянки. Глікокалікс утруднює проникнення в біоплівку антибіотиків, тому для знищення бактерій у біоплівці потрібна у 10–100 разів вища концентрація антибіотика, ніж для знищення вільних бактерій. Цим пояснюється, що мікроорганізми виявляються у біоплівці в 50 % пацієнтів із ВАП, незважаючи на адекватну антибіотикотерапію [16].

Імовірність переходу колонізації нижніх дихальних шляхів в інфекцію визначається, з одного боку, кількістю і вірулентністю збудників, які потрапили у бронхіальне дерево, а з іншого — ефективністю захисних чинників, до яких належить мукоциліарний кліренс, поліморфноядерні лейкоцити і макрофаги, відповідні цитокіни, антитіла (IgM, IgG та IgA) і комплемент. Якщо ефективність захисних механізмів недостатня, відбувається прогресування від колонізації дихальних шляхів до ВАТ і надалі до ВАП.

Патогенетичний зв’язок між ВАТ і ВАП має низку підтверджень. S. Nseir та співавт. продемонстрували ідентичність збудників ВАТ і ВАП у пацієнтів, у яких ВАТ прогресував до ВАП. Водночас приблизно у двох третинах випадків ВАП розвивається без проміжної ланки у формі ВАТ [3, 14, 28, 33].

Профілактика ВАТ

Найбільш ефективним засобом профілактики вентилятор-асоційованих респіраторних інфекцій є раннє відлучення від ШВЛ. Про це свідчить значно нижча частота респіраторних нозокоміальних інфекцій у випадках, коли для корекції дихальної недостатності застосовувалася неінвазивна ШВЛ. Застосування ефективних протоколів раннього відлучення від ШВЛ є плідним напрямком досліджень, однак у певних групах пацієнтів із глибоким і стійким порушенням свідомості раннє відлучення є недоцільним або неможливим.

Багатообіцяючим напрямком профілактики ВАРІ є модифікація ендотрахеальних трубок. Зокрема, у рандомізованому дослідженні Kollef та співавт. [26] показано, що застосування ендотрахеальних трубок зі срібним покриттям забезпечує зниження абсолютного ризику ВАП на 2,7 %. Метааналіз Dezfulian та співавт. [27] продемонстрував ефективність аспірації секрету з підзв’язкового простору для профілактики ранньої ВАП. Lorente та співавт. продемонстрували вірогідне зниження ризику ВАП при застосуваннi ендотрахеальних трубок із надтонкою поліуретановою манжетою, яка не утворює складок [18].

Водночас у дослідженні Girou та співавт. [4] показано, що регулярна аспірація з підзв’язкового простору та припідняте положення головного кінця ліжка не впливає на колонізацію нижніх дихальних шляхів на фоні тривалої ШВЛ.

Слід зауважити, що екстраполювання отриманих у перелічених вище дослідженнях даних про профілактику ВАП на вентилятор-асоційований трахеобронхіт є певною мірою умовним.

У низці досліджень отримано негативні результати щодо ефективності заходів профілактики ВАТ. За даними Valencia та співавт., автоматичне регулювання тиску в манжеті ендотрахеальної або трахеостомічної трубки не знижує частоту ВАТ [7]. За даними Fourrier та співавт., деконтамінація ротової порожнини антисептиками не знижує частоту ВАТ [12]. За даними Lorente та співавт., включення бактеріальних фільтрів у контур респіратора не знижує частоту ВАТ [8]. У дослідженні Seguin та співавт. [13] показано, що обробка ротової порожнини повідон-йодом забезпечує зниження частоти ВАП, однак вплив цього профілактичного заходу на частоту ВАТ продемонструвати не вдалося.

У нещодавніх дослідженнях отримано цікаві результати щодо системної антибіотикопрофілактики ВАТ. У рандомізованому дослідженнi Bouza та співавт. [25] показано, що профілактична системна антибіотикотерапія зменшує частоту ВАП і ВАТ у кардіохірургічних пацієнтів. У проспективному нерандомізованому дослідженні Vallés та співавт. [31] також зафіксовано тенденцію до зниження частоти ВАТ після одноразового профілактичного системного введення антибіотика, однак ця тенденція не досягла статистичної значущості. При цьому автори обох досліджень наголошують, що призначати системну антибіотикопрофілактику слід з урахуванням ризику поширення резистентних штамів.

Таким чином, питання профілактики ВАТ дотепер достатньо не вивчене, і з практичної точки зору доводиться екстраполювати на ВАТ накопичений досвід щодо заходів із профілактики ВАП.

Лікування ВАТ

Більшість дослідників погоджуються, що ВАТ є показанням до системної антибіотикотерапії [29]. У рандомізованому дослідженні S. Nseir та співавт. (Франція, 2008) показано, що цілеспрямована системна антибіотикотерапія з приводу ВАТ забезпечує збільшення кількості днів без ШВЛ і зниження летальності, а також частоти ВАП [6].

Одним із принципових питань у лікуванні ВАТ є інгаляційне застосування антибіотиків. Успіх лікування інфекції дихальних шляхів залежить від досягнення адекватної концентрації протимікробного препарату у вогнищі інфекції, тобто у бронхіальній тканині, паренхімі легень, позаклітинній рідині, внутрішньопросвітних секретах (мокротинні) та у внутрішньопросвітних запальних клітинах. Інгаляція антибіотиків забезпечує дуже високу їх концентрацію в мокротинні — у 200 разів вищу за концентрацію в крові, за даними Palmer та співавт. [2]. У цих же дослідженнях показано, що інгаляція аерозолю антибіотика зменшує об’єм гнійного секрету і не призводить до зростання резистентності.

На думку P. Drinka [11], певну роль у патогенезі ВАТ може відігравати формування біоплівки на поверхні слизових і самої ендотрахеальної трубки. Інгаляційна антибіотикотерапія на відміну від системної забезпечує високу концентрацію препарату в біоплівці, а тому саме інгаляція антибіотика може стати логічним доповненням системної антибіотикотерапії.

Ці теоретичні міркування підтверджує рандомізоване дослідження L. Palmer та співавт. [1], у якому показано, що інгаляційне застосування аерозолю антибіотиків при ВАТ дозволяє знизити частоту ВАП, прискорити відлучення від ШВЛ і зменшити використання системних антибіотиків.

Таким чином, основним напрямком лікування ВАТ є антибіотикотерапія, і існують докази ефективності як системної, так і інгаляційної антибіотикотерапії ВАТ.

Висновки

1. Вентилятор-асоційований трахеобронхіт розвивається в 1,4–18,0 % пацієнтів, яким проводиться тривала ШВЛ, збільшує тривалість лікування у відділенні інтенсивної терапії та кількість днів ШВЛ.

2. Інгаляційне застосування антибіотиків є ефективним засобом профілактики і лікування вентилятор-асоційованого трахеобронхіту.

3. Існують підстави вважати, що системне застосування антибіотиків є ефективним і безпечним засобом профілактики вентилятор-асоційованого трахеобронхіту.

4. Існують докази ефективності системної та інгаляційної антибіотикотерапії вентилятор-асоційованого трахеобронхіту.