Журнал «Медицина неотложных состояний» 6 (61) 2014

Статья опубликована на с. 88-92

Порушення серцевого ритму є однією з серйозних проблем кардіології, аритмії супроводжують майже будь-яке захворювання серця. Фібриляція передсердь (ФП) є одним із найбільш частих порушень серцевого ритму у клінічній практиці, що призводить до інвалідизації та частота виявлення якого збільшується з віком [13]. Даний вид аритмії погіршує прогноз виживання хворих, тому необхідність її лікування не викликає сумнівів. Найбільш часто ФП асоційована з ішемічною хворобою серця (ІХС), артеріальною гіпертензією (АГ), кардіоміопатіями, серцевою недостатністю (СН) [16].

Антиаритмічні препарати (ААП), як це не парадоксально, можуть бути причиною розвитку аритмії, і навіть фатальних її форм. У зв’язку з цим при виборі раціональної лікувальної тактики необхідно співвідносити ймовірність очікуваної користі та потенційного ризику антиаритмічної терапії. Сучасне лікування пацієнтів є виправданим тільки з позицій доказової медицини, тому необхідно призначати тільки ті лікарські препарати, які довели не лише свою ефективність, але й високу безпеку в даної категорії хворих. Сучасні вітчизняні рекомендації з лікування ФП наголошують на необхідності індивідуального підбору антиаритмічної терапії відповідно до супутньої патології і патофізіологічних механізмів, відповідальних за виникнення порушення серцевого ритму [4].

За рекомендаціями Європейського кардіологічного товариства для утримання синусового ритму після кардіоверсії у хворих із пароксизмальною формою фібриляції передсердь показані антиаритмічні засоби, що мають антифібриляторну дію: дизопірамід, флекаїнід, пропафенон, аміодарон і соталол [16].

Ефективний антиаритмічний препарат пропафенон утримує синусовий ритм у середньому в 56–83 % пацієнтів [11], але застосування цього препарату, як і інших препаратів 1С класу, не рекомендовано в пацієнтів з ІХС, гіпертрофією або дисфункцією лівого шлуночка [1].

Аміодарон із наявних на сьогодні антиаритмічних препаратів, безсумнівно, є одним із найбільш ефективних. На частку аміодарону припадає близько 25 % від загального числа всіх призначень ААП. За даними літератури, ефективність найбільш часто використовуваного ААП аміодарону у профілактиці пароксизмів ФП становить 75–83 % [17], але не слід забувати, що аміодарон при тривалому прийомі не завжди добре переноситься, тому що має багато побічних ефектів [3].

На жаль, висока ефективність аміодарону як антиаритмічного препарату не може бути використана в повному обсязі через велику кількість протипоказань і побічних ефектів при тривалому застосуванні препарату. Отже, незважаючи на високу ефективність аміодарону як ААП, він не цілком придатний для тривалої терапії.

Достатньо високу антиаритмічну ефективність у певних груп пацієнтів можуть мати β-адреноблокатори [29, 32], особливо у хворих з адренергічними пароксизмами ФП, на фоні АГ та ІХС [15].

Бета-адреноблокатори належать до антиаритмічних препаратів II класу, ефективно знижують ЧСС, вони мають декілька прямих та непрямих механізмів дії, що можуть зменшувати ризик виникнення й рецидивування ФП.

У протиаритмічній дії b-адреноблокаторів має значення їх пригнічувальний вплив на центральну нервову систему, що зменшує потік симпатичної імпульсації до серця, пригнічення симпатичних впливів на ритм серця призводить до зменшення виникнення передсердних тахіаритмій [5]. До непрямих механізмів зменшення рецидивів аритмії належить вплив на процеси ремоделювання серця шляхом зменшення кінцевого діастолічного тиску лівого шлуночка та передсердь [2]. Важливу роль серед ефектів β-адреноблокаторів відіграє пригнічення прямих кардіотоксичних ефектів катехоламінів за рахунок зниження їх викиду з нейронів шляхом блокади пресинаптичних bадренорецепторів. Крім того, b-адреноблокатори покращують барорефлекторні механізми серця і великих судин [10].

Блокування β-адренорецепторів міокарда призводить до гальмування кальцієвого і натрієвого типів спонтанної деполяризації, тобто до гальмування автоматизму в синусовому вузлі і в різних гетеротропних вогнищах збудження, що формуються в «повільних» і «швидких» клітинах провідної системи серця. Блокада β₁-адренорецепторів призводить також до уповільнення провідності через атріовентрикулярний вузол і уповільнення внутрішньошлуночкової провідності.

Інші механізми дії β-адреноблокаторів включають пригнічення апоптозу кардіоміоцитів, що активується через β-адренергічні шляхи, зниження агрегації тромбоцитів, запобігання розриву атеросклеротичних бляшок. β-адреноблокатори підвищують експресію мРНК Ca²⁺-АТФази саркоплазматичного ретикулуму та мРНК важкого ланцюга bміозину, але знижують експресію мРНК важкого ланцюга β-міозину, інгібують проліферацію гладком’язових клітин судин і таким чином запобігають судинному ремоделюванню [2].

За даними Atrial fibrillation National clinical guideline for management in primary and secondary саre, виданих в Англії, практичні лікарі досить часто призначають саме β-адреноблокатори [38].

На теперішній час відзначається дефіцит сучасних великих міжнародних досліджень ефективності β-адреноблокаторів при ФП. Невеликі ж дослідження показують рівну або порівнянну ефективність β-адреноблокаторів з іншими рекомендованими для профілактики цієї аритмії ААП [29].

У дослідженні SAFE-T (Sotalol Amiodarone Atrial Fibrillation Efficacy Trial) порівнювалася ефективність аміодарону, соталолу і плацебо у відновленні та збереженні синусового ритму у хворих на ФП. Соталол і аміодарон майже однаково були ефективні для відновлення синусового ритму у хворих із ФП і значно перевершували плацебо (соталол — 24,2 %, аміодарон — 27,1 % і плацебо — 0,8 %). Аміодарон виявився кращим препаратом для збереження синусового ритму, однак у хворих з ІХС аміодарон і соталол були однаково ефективні. Пацієнти з синусовим ритмом мали вищу якість життя і толерантність до фізичного навантаження [18].

Соталол — це некардіоселективний β-адреноблокатор без внутрішньої симпатоміметичної активності. Він являє собою суміш право- і лівообертаючих стереоізомерів. Соталол на 60 % складається з лівообертаючого ізомеру (l-соталолу), який наполовину є β-адреноблокатором, а наполовину — збільшує тривалість потенціалу дії кардіоміоцитів. Решта 40 % соталолу — це правообертаючий ізомер (d-соталол), що повністю має властивості ААП ІІІ класу. Поряд із цим він діє на калієві канали серця і має здатність подовжувати тривалість потенціалу дії і рефрактерність м’язової тканини передсердь і шлуночків [7]. Таким чином, він одночасно належить до препаратів II та III класу згідно з класифікацією ААП E. Vanghan-Williams. Саме поєднання цих властивостей надає соталолу унікальні переваги при лікуванні аритмій. Виходячи з того, що соталол поєднує в собі властивості ААП II і III класів, він має антиішемічну, антифібриляторну й антитахікардитичну дію, значно покращує прогноз захворювання та якість життя у хворих із порушенням ритму [6].

Так, у багатоцентрових дослідженнях ЕМIАТ (European Myocardial Infarct Amiodarone Trial) та CAMIAT (Canadian Amiodarone Myocardial Infarction Arrhythmia Trial) було доведено, що додавання до аміодарону β-адреноблокатора супроводжувалося зменшенням ризику смерті від аритмій [1].

В іншому дослідженні F. Bellandi et al., куди увійшли 300 пацієнтів, які мали принаймні чотири епізоди ФП протягом року, порівнювалася ефективність пропафенону, соталолу і плацебо для профілактики пароксизмів ФП. Отримані результати показали, що застосовані в пацієнтів з рецидивуючою ФП пропафенон та соталол суттєво не відрізнялись один від одного, але мали перевагу перед плацебо в підтриманні синусового ритму протягом 1 року [26].

У двох великих проспективних подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях PAFAC (secondary Prevention of Atrial Fibrillation After Cardioversion) і SOPAT (the Suppression Of Paroxysmal Atrial Tachyarrhythmias), у яких оцінювалась ефективність соталолу порівняно з плацебо або іншими ААП для профілактики пароксизмів ФП, було показано, що соталол ефективно запобігає рецидивам ФП [23, 36].

Небезпека проаритмогенного ефекту соталолу вивчалася давно, і це, перш за все, виникнення torsades de pointes. M. Trabulo et al. показали, що небезпека індукування аритмії соталолом існує і пов’язана передусім з передозуванням препарату, що є легко коригованим фактором [24].

Аритмогенна дія соталолу пов’язана з подовженням інтервалу QT та/або брадикардією. Необхідно ретельне моніторування тривалості інтервалу QT. Якщо інтервал QT збільшується понад 500 мс, слід відмінити соталол або знизити його дозу. Ризик аритмогенної дії підвищений у жінок, пацієнтів із вираженою гіпертрофією ЛШ, тяжкою брадикардією, шлуночковими аритміями, дисфункцією нирок або гіпокаліємією і гіпомагніємією [16].

Дослідження SWORD (the Survival With ORal D-sotalol) було проведено з метою перевірки гіпотези про те, що профілактичний прийом перорального соталолу може зменшити загальну смертність у хворих, які перенесли інфаркт міокарда. За даними цього дослідження, дуже мало об’єктивних даних, що соталол підтримує torsades de pointes або має який-небудь інший проаритмогенний механізм, як пояснення соталол-пов’язаного ризику смертності [34].

Підсумовуючи все вищесказане, можна зробити висновок, що клінічні дослідження підтвердили ефективність і безпеку соталолу для профілактики ФП.

Бісопролол має серед β-адреноблокаторів найбільшу кардіоселективність (індекс ci/b2 до ci/b1 характеризує ступінь селективності і становить 1 : 75), тому використання бісопрололу в середніх дозах виявляє менш виражений вплив порівняно з іншими β-адреноблокаторами на гладку мускулатуру бронхів і периферичних артерій, викликає менший ризик розвитку бронхоспазму або вазоконстрикції зі збільшенням післянавантаження на міокард, що важливо при супутніх бронхообструктивних станах і облітеруючих захворюваннях судин. Він має ліпофільні властивості, здатний проникати через гематоенцефалічний бар’єр, тим самим впливаючи не тільки на периферичні, але і на центральні ланки симпатоадреналової системи [9, 14].

У даний час використання бісопрололу як антиаритміка для утримання серцевого ритму при ФП в доступній літературі недостатньо висвітлено.

G. Steilaty et al. у своєму рандомізованому дослідженні показали, що бісопролол не поступався аміодарону в попередженні фібриляції передсердь у хворих на ІХС після операції аортокоронарного шунтування [33].

Провівши дослідження, у яке були включені 164 пацієнти, M.N. Negreva et al. зробили висновок, що застосування бісопрололу є клінічно значущим, так як зменшує ймовірність повторних епізодів аритмії у хворих із нещодавно виниклою фібриляцією передсердь [31].

A. Plewan et al. [28] у своєму дослідженні порівнював ефективність соталолу та бісопрололу для утримання серцевого ритму у 128 хворих із персистуючою формою ФП після проведення електроімпульсної терапії. Відразу після неї призначався соталол у дозі 160 мг на добу і бісопролол у добовій дозі 5 мг. Виявилося, що протягом року частота рецидивів аритмії становила 41 % у групі соталолу та 42 % у групі бісопрололу. У той же час на тлі прийому соталолу у 3,1 % випадків розвинулася «піруетна» шлуночкова тахікардія. Проаритмічної дії бісопрололу не було виявлено. Таким чином, бісопролол, не поступаючись соталолу в ефективності, виявився більш безпечним. Бісопролол є більш доцільним препаратом для підтримання синусового ритму після кардіоверсії фібриляції передсердь.

Вивчення тривалого ефекту та переносимості бісопрололу проводилося в рамках багатоцентрових рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень CIBIS (Cardiac Insufficiensy BISoprolol) та CIBIS II [12]. У дослідженні CIBIS уперше отримано зниження ризику загальної смертності на 20 % у пацієнтів, які отримували бісопролол. Дослідження CIBIS II показало зниження ризику загальної смертності на 32 %, зниження ризику раптової смерті на 45 % і було передчасно зупинено з етичних міркувань через значно більшу ефективність бісопрололу порівняно з плацебо.

Цікавим препаратом для профілактики пароксизмів ФП є карведилол, він має дозозалежні антиадренергічні (b₁, b₂ та a) властивості, відрізняється від інших bадреноблокаторів тим, що він не тільки зменшує потребу міокарда в кисні, але і збільшує кровопостачання міокарда за рахунок коронарної вазодилатації і перерозподілу кровотоку в напрямку субендокардіальних шарів міокарда, які особливо страждають в умовах ішемії. Крім того, цей препарат має мембраностабілізуючу активність (подібно до ААП IA класу), подовжує реполяризацію, блокуючи калієві канали (подібно ААП ІІІ класу), а також інгібує кальцієві канали L-типу (подібно ААП IV класу) [30]. Карведилол знижує частоту шлуночкових скорочень і провідність через АВ-вузол і при цьому не має проаритмогенної активності. Цікавою є властивість карведилолу значно змінювати рівень прозапальних цитокінів. Так, у дослідженні T. Kurum et al. було виявлено значуще зниження рівня інтерлейкіну-6 у пацієнтів з ішемічною кардіоміопатією на фоні 4-місячної терапії карведилолом у дозі 10,0 мг/добу [25].

Докази пригнічення ФП за допомогою карведилолу були приведені у клінічному випробуванні CAPRICORN (CArvedilol PostinfaRct survIval COntRol in LV dysfunctioN) [19].

Застосування метопрололу і карведилолу при ХСН і ФП порівнювалося в дослідженні COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) [37], при цьому карведилол продемонстрував більшу ефективність.

В інше клінічне плацебо-контрольоване випробування були включені пацієнти з хронічною формою ФП, і здійснювалось їх спостереження до і після електричної кардіоверсії. Ці хворі отримували карведилол, аміодарон або зовсім не отримували ААП. Кардіоверсія була успішною у 87 % пацієнтів, які приймали карведилол; у 94 % — аміодарон; і лише у 69 % хворих, які не отримували ААП. Рецидиви ФП протягом перших 7 днів частіше виникали в групі пацієнтів, які не отримували ААП (44 %), порівняно з карведилолом (29 %) або аміодароном (19 %) [20].

У проспективному рандомізованому дослідженні порівнювали здатність бісопрололу (5–10 мг/добу) і карведилолу (25–50 мг/добу) підтримувати синусовий ритм у 90 хворих із персистуючою ФП після фармакологічної або електричної кардіоверсії. Період спостереження становив 1 рік після кардіоверсії, відзначалося зниження ризику рецидивів ФП на 14 % у хворих, які приймали карведилол, порівняно з бісопрололом [21].

На сьогодні метопролол є одним із найбільш добре вивчених препаратів з групи β-блокаторів та має велику доказову базу, це кардіоселективний β₁-адреноблокатор без внутрішньої симпатоміметичної активності. Призначається він в основному як антигіпертензивний препарат, але в той же час має досить виражені антиаритмічні властивості, у тому числі і при пароксизмальній ФП. Як і у всіх β-адреноблокаторів, антиаритмічна дія досягається шляхом пригнічення аритмогенних ефектів катехоламінів [8, 39].

Результати дослідження MERIT-HF (MEtoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in congestive Heart Failure) показали, що метопролол уповільненого вивільнення істотно зменшує кількість епізодів ФП, знижуючи ризик розвитку раптової смерті у хворих на ХСН після перенесеного гострого інфаркту міокарда. На початку дослідження ФП була діагностована у 556 (13,9 %) пацієнтів. Середня доза метопрололу в пацієнтів із ФП (154 мг/добу) і синусовим ритмом (158 мг/добу) була подібною, так само як і ступінь зниження ЧСС (14,8 і 13,7 удару на хвилину відповідно). Під час періоду спостереження нові пароксизми ФП були зареєстровані у 85 пацієнтів з групи плацебо і 47 — із групи метопрололу [35].

У своїй роботі С.А. Філенко зі співавт. [15] показали, що у хворих на ІХС із пароксизмальною формою ФП при симпатичному типі пароксизмальної фібриляції передсердь метопролол був не менш ефективний, ніж аміодарон. Метопролол зменшував вплив симпатичної нервової системи на серце, і ця дія зберігалась протягом 6 місяців лікування.

V. Kuhlkamp et al. продемонстрували ефективність β-адреноблокаторів для профілактики ФП у рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні (394 пацієнти). Через 6 місяців рецидиви фібриляції або тріпотіння передсердь спостерігалися у 118 (59,9 %) пацієнтів у групі плацебо і у 96 (48,7 %) пацієнтів у групі метопрололу сукцинату [39].

Сприятливий ефект метопрололу при пароксизмальній ФП продемонстрували Ю.В. Шубик зі співавт. [7].

Цікавими є результати ряду досліджень, що свідчать про антиатеросклеротичну активність метопрололу. Так, у рандомізованому контрольованому дослідженні BCAPS (Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study) порівнювались метопролол у дозі 25 мг/добу, флувастатин 40 мг/добу і плацебо у 793 хворих із безсимптомним каротидним атеросклерозом. Динаміку атеросклерозу оцінювали на підставі змін товщини інтими-медії сонної артерії, яку вимірювали за допомогою УЗД. Порівняно з плацебо метопролол уповільнював прогресування каротидного атеросклерозу [27]. В іншому дослідженні ELVA (Effect of Long-term treatment of metoprolol CR/XL on surrogate Variables for Atherosclerotic disease) було показано, що дія метопрололу доповнює антиатеросклеротичний ефект статинів. У хворих із гіперхолестеринемією проводили терапію статинами в комбінації з метопрололом 100 мг/добу або плацебо, через 1 рік у групі метопрололу було відмічено значне зниження потовщення інтими-медії сонної артерії, досягнута відмінність зберігалася і через 3 роки після початку лікування [22].

Резюмуючи все вищесказане, можна зробити висновок, що вибір тривалої антиаритмічної терапії повинен ґрунтуватися на адекватній оцінці співвідношення очікуваної користі та ризику можливих ускладнень антиаритмічних препаратів у кожного конкретного хворого. Враховуючи досить високу безпеку, bадреноблокатори можуть розглядатися як препарати першого вибору при ФП.