Международный неврологический журнал 7 (69) 2014

Статья опубликована на с. 14-18

У літературі трапляються дані про три види фебрильно провокованих нападів:

— резистентна епілептична енцефалопатія у дітей шкільного віку, викликана підвищенням температури тіла (fever-induced refractory epileptic encephalopathy in school-aged children — FIRES);

— ідіопатичний синдром геміконвульсивних нападів — геміплегії (HHE idiopathic hemiconvulsion-hemiplegic syndrome — IHHS);

— небезпідставно сьогодні виділяється гостра енцефалопатія з епілептичним статусом (ЕС), що розвивається за участю температури і механізмів запалення (acute encephalopathy with temporlaty and inflammation — mediated status epilepticus — AETIMSE).

Найбільше число випадків FIRES було зібрано в Німеччині (Van Baalen A., Stephani U., Kluger G. et al., 2009). Автори і запропонували перейменувати DESC-синдром в епілептичний синдром, пов’язаний з інфекцією і лихоманкою (FIRES). Вік початку захворювання — від 3 до 15 років. Інфекційні захворювання дихальних шляхів часто є пусковим фактором (59 %). Період від початку підвищення температури до розвитку перших нападів становив від 2 до 14 днів. Важливо відзначити, що в пацієнтів із початком нападів температура більше не підвищувалася! ЕС тривав від 1 до 12 тижнів (у середньому — 3 тижні).

Багато дослідників повідомляли про неефективність застосування барбітурового наркозу, хоча і допускали  можливість його застосування. У пацієнтів не було виявлено ні специфічних інфекцій, ні будь-яких уроджених порушень метаболізму. У половині випадків на МРТ реєстрували посилення сигналу переважно в скроневих ділянках. Сімом дітям була проведена прижиттєва біопсія головного мозку, що показала наявність гліозу скроневої частки при відсутності запальної клітинної інфільтрації (El Sabbagh S., Lebre A.S., Bahi-Buisson N. et al., 2010).

У хронічній стадії напади мають тенденцію групуватися в кластери, які проявляються кожні 2–4 тижні, а ЕЕГ, записана під час нападів, показує, що до процесу залучаються ті ж самі ділянки головного мозку, що і при ЕС.

Батьки пацієнтів неодноразово повідомляли, що той невеликий прогрес, якого вдалося досягти, втрачається при розвитку кластерних нападів, а вони зазвичай рано чи пізно розвивалися.

Проведення МРТ у хронічній фазі (щонайменше через 6 місяців) може виявити білатеральну медіальну скроневу атрофію й посилення сигналу в Т2-режимі (Mazzuca M., Jambaque L., 2010).

Спостерігаючи подібних хворих і порівнюючи результати з літературними даними, ми провели повторне МРТ у наших хворих (з консультацією знімків у проф. А.А. Аліханова (Москва)). У 2 із 6 хворих виявлені ознаки атрофії скроневої частки і гіпокампа. Ми дійшли висновку, що в хронічну фазу залучення FIRES-синдрому необхідно диференціювати із лімбічним енцефалітом, викликаним антитілами до NMDA-рецепторів (Florance N.R., Davis R.L., Lam C. et al., 2009) і хворобою Альперса (мітохондріальний варіант) (Wolf N.I., Rahman S., Schmitt B. et al., 2009).

Водночас гострий період FIRES-синдрому слід диференціювати з азіатською формою енцефаліту, що нагадує FIRES-синдром. Подібну клініку може мати гострий енцефаліт із повторними резистентними й парціальними нападами (AERRPS-синдром) (Sakuma H., Fukymizu M., Kohyama J., 2001).

Існує п’ять критеріїв визначення AERRPS:

1. Тривала гостра фаза — понад 2 тижні.

2. Парціальні напади з однаковою симптоматикою зберігаються з гострої фази до фази одужання.

3. Напади часто переходять в ЕС, особливо під час гострої фази.

4. Відзначається стійкість нападів до лікування.

5. Виключені подібні розлади, такі як підтверджений вірусний енцефаліт або порушення метаболізму.

До фебрильно провокованої епілепсії належить також ідіопатичний епілептичний синдром геміконвульсивних нападів і геміплегії.

IHHS — тривалі унілатеральні ритмічні міоклонії, іноді з поворотом голови та шиї на висоті фебрильної лихоманки, слідом за якими розвивається млява геміплегія, яка потім поступово стає спастичною.

IHHS часто зустрічається в ранньому дитячому віці, переважно протягом перших 2 років життя, і до 4-річного віку (Gastaut Н., Poirier F., 1960).

У багатьох випадках даний синдром розглядається як симптоматичний: агенезія мозолистого тіла або туберозний склероз, вогнищевий енцефаліт та ін. IHHS може бути і симптоматичним, ідіопатичним, а нерідко і криптогенним! При ідіопатичному IHHS підвищення температури тіла відіграє ключову роль, хоча передбачається роль вірусу герпесу 6-го і 7-го типу (Каwada J., Kimura Н., Yoshikawa Т., 2004).

Підвищення температури тіла уявляється найімовірнішим пусковим фактором розвитку вірусемії (тобто гарячка — це тригер не стільки для судом, скільки для запуску вогнищевого запалення) (Євтушенко С.К. зі співавт., 2010).

Але, на жаль, можливі перехідні фази. Адже епілепсія залишається в 75 % пацієнтів з IHHS! Спочатку повідомлялося, що залучення медіальних скроневих структур імітує медіальну скроневу епілепсію. Найімовірніше, це одна з форм скроневої епілепсії (як прояв медіального склерозу), викликана різними етіологічними факторами.

Жувальні рухи, латеральна девіація голови в одну сторону, зміна частоти серцевих скорочень, мідріаз — найбільш типові прояви медіальної скроневої частки, а клонічні посмикування кута рота і слинотеча вказують на поширення вогнища в оперкулярній ділянці, але можуть спостерігатися судомні посмикування у верхніх (або нижніх) кінцівках.

Така симптоматика спочатку нагадує роландичну доброякісну епілепсію, але повторні напади вказують на те, що уражаються обидві півкулі головного мозку. Протягом дня може виникати до 100 нападів, що досить тяжко перебігають. У період між нападами пацієнти можуть перебувати в стані сомнолентності або навіть коми, при цьому багато хворих не реагують на наполегливе звернення до них.

Патоморфологічні й нейровізуалізаційні ознаки IHHS вказують на особливості патогенезу захворювання, засвідчуючи про те, що ділянка ураження не завжди відповідає топографії судин! Вибіркове ушкодження III і V шарів кори підкреслює вплив епілептичного статусу за допомогою руйнівної гіпоксії, що розвивається частіше в одній півкулі.

Основна проблема діагностики полягає саме в необхідності уникнути трафаретного діагнозу гострого порушення мозкового кровообігу. Важливою є топографія ушкодження — зон кори (що залучені в IHHS і не відповідають зонам кровопостачання). Водночас спостерігається незначне ураження білої речовини (Roger J. et al., 2002).

Як відомо, процес запалення в головному мозку, що впливає на розвиток епілептичної активності, виникає внаслідок індукції медіаторів запалення в глії та нейронах. Роль прозапальних цитокінів (простагландинів і комплементу) у процесі розвитку нападів була переконливо підтверджена фармакологічними й генетичними дослідженнями на гризунах, у яких було показано, що порушення роботи прозапальних систем редукує напади і може відстрочувати їх початок, тоді як індукція цих систем посилює напади й погіршує результат (Євтушенко С.К. зі співавт., 2010.)

Наприклад, інтерлейкін 1b (ІЛ-1b), типовий протизапальний цитокін, дійсно відіграє важливу роль у прискоренні темпу розвитку нападів, пов’язаних із підвищенням температури тіла. Сприйнятливість до нападів, викликаних підвищенням базальної температури тіла (і, відповідно, температури головного мозку), у незрілих гризунів знижувалася при генетичному або медикаментозному втручанні, яке порушує функціонування системи ІЛ-1b (Ні S., Sheng W.S. et al., 2005).

Медіатори запалення впливають на збудливість нейронів на різних рівнях. Один із механізмів полягає в здатності ІЛ-1b і фактора некрозу пухлини (ФНП) підвищувати концентрацію позаклітинного глутамату за допомогою пригнічення його зворотного захвату астроцитами і стимуляції вивільнення глутамату астроцитами. Цитокіни та простагландини змінюють функціонування потенціал-залежних і рецептор-залежних іонних каналів.

У зв’язку з цим ІЛ-1b і ФНП підвищують проникність Са²⁺ через NMDA- і АМРА-рецептори — залежні іонні канали, відповідно, шляхом зниження числа функціонуючих рецепторів або шляхом їх фосфорилювання. Ці процеси й відіграють роль у проявах проконвульсивної та пронейротоксичної дії запальних цитокінів (Viviani В., Gardoni F., Marinovich М., 2007).

ФНП та ІЛ-1b також збільшують збудливість через ендоцитоз рецепторів до гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і пригнічення ГАМК-опосередкованих потоків іонів Cl. Разом із тим уже не викликає сумніву, що епілептичні напади або ЕС самі по собі (за відсутності раніше існуючого, або супутнього системного запалення, або локального запалення в ЦНС) викликають прозапальні автоімунні реакції в головному мозку (тобто асептичне запалення), які, у свою чергу, сприяють рецидивуванню нападів і посиленню їх тяжкості і резистентності до протиепілептичних препаратів, що нами також показано в ряді робіт (Євтушенко С.К. зі співавт., 2008, 2011).

Прозапальні сигнали можуть поширюватися на периваскулярні астроцити та ендотеліальні клітини гематоенцефалічного бар’єру (ГЕБ). Наявність ІЛ-1b і рецептора 1 до ІЛ-1b в ендотеліальних клітинах гематоенцефалічного бар’єру та в периваскулярних синаптичних закінченнях астроцитів вірогідно підтверджує, що запальний процес може порушувати проникність ГЕБ. У зв’язку з цим ІЛ-1b може сприяти порушенню міжклітинних контактів, «засміченню» рецепторів, утворенню оксиду азоту та активації матриксних металопротеїназ в ендотеліальних клітинах (Balosso S., Maroso М., Sanchez-Alavez М. et al., 2008).

На жаль, запалення є одночасно і причиною, і наслідком епілептичних нападів. Одного разу виникла і рецидивуюча епілептична активність може постійно підтримувати запальний процес, так утворюється порочне коло, що, у свою чергу, стимулює генетично підвищену збудливість кори головного мозку. Таким чином, формується довгостроково існуючий патологічний стан, що виявляється у вигляді триваючих нападів, і діагноз фебрильно провокованої епілепсії не викликає сумніву. Адже до 25 % фебрильних судом у немовлят і дітей до 3 років трансформуються в епілепсію (Танцюра Л.Н., 2006). Провокуючі фактори у дітей (юнаків і дорослих), які мали в анамнезі «фебрильні судоми», у подальшому трансформуються в синдром дефіциту уваги і гіперактивності, синдром Жиля де ля Туретта, біполярні розлади та ін.

Усі види AEIMSE починаються з ЕС, після якого зазвичай розвивається резистентна епілепсія — як наслідок ушкодження, що виникло під впливом ініційованого запаленням ЕС.

Ключовим фактором у подальшому розвитку епілепсії (що перешкоджає відновленню когнітивних функцій) є не загибель клітин, а реорганізація нейронних мереж і запальний каскад. Підтвердженням цьому є порушення метаболізму в корі головного мозку, що виявляється при проведенні позитронної емісійної томографії.

Транзиторний епізод запалення на ранніх етапах життя дитини може постійно змінювати чутливість головного мозку до пошкодження, збільшуючи схильність до розвитку епілептичних нападів, нейродегенеративних процесів у лімбічній системі та неврологічного дефіциту.

FIRES і IHHS чітко відрізняються один від одного віком початку захворювання, хоча спостерігаються незначні вікові збіги. Функціональні або органічні порушення при ЕС спостерігаються в тих ділянках неокортексу, де якраз відбувається процес дозрівання: тім’яно-потиличні ділянки в ранньому дитячому віці, лобові і скронево-тім’яні ділянки — у дітей більш старшого віку.

При нормальному дозріванні головного мозку зубчаста звивина гіпокампа розвивається в останню чергу. Тому вважається, що зв’язок гіпокампа з неокортексом утворюється пізніше, ніж його зв’язок з іншими ділянками головного мозку. І формується поступово протягом перших років життя. Це і пояснює, чому епізодична пам’ять з’являється тільки в шкільному віці.

При IHHS втягуються переважно задні відділи неокортексу однієї півкулі, тоді як при FIRES спостерігається білатеральне залучення з переважанням змін до скроневих і лобових ділянок. Тому при IHHS і FIRES необхідно враховувати роль міжпівкульових зв’язків. Основні міжпівкульові зв’язки проходять через мозолисте тіло, процес дозрівання якого добре вивчений і відбувається переважно в перші 2–3 роки життя (Барашнев Ю.І., 2004).

До того як мозолисте тіло починає функціонувати, великою є вірогідність поширення епілептичної активності на весь неокортекс тої півкулі, у якій утворюються розряди, ніж її поширення на протилежну сторону.

Але подібний до FIERS патологічний стан був описаний у юнаків, дівчат та молодих дорослих, і було визначено, як уперше розвивався резистентний епілептичний статус — new-onset refractory status epilepticus (NORSE) (Wilder-Smith E.P.V., Lim E.C.H., Teoh H. et al., 2005); у семи жінок віком від 17 до 45 років після гарячкового стану нез’ясованої етіології розвивався тяжкий тривалий ЕС з неврологічними порушеннями. Обстеження на інфекційні захворювання та імунологічні дослідження патології не виявили.

Надзвичайно висока частота смертельних наслідків у дорослих поєднується з більш тяжким перебігом ЕС у дорослих порівняно з дітьми (Shorvon S., Walker М., 2005)

Вважають, що в таких випадках процес доходить до максимально можливого в даного індивідуума ступеня тяжкості, що залежить від здатності головного мозку індукувати запалення у відповідь на напади, і ця здатність у міру дозрівання головного мозку збільшується.

Ступінь тяжкості запалення може варіювати: від легкого в ранньому дитячому віці (з відстроченою епілептогенною реорганізацією, а отже, відстроченим розвитком резистентної епілепсії) до запалення середнього ступеня тяжкості в дітей 16–18 років (із розвитком ЕС і потім епілепсії без ремісій) і тяжкого запалення у дорослих (із розвитком ЕС аж до смертельного результату).

У Японії (Yamanochihef Н., 2006) було описано гостру енцефалопатію раннього дитячого віку з переважним ураженням лобових часток (acute infantile encephalopathy predominantly affecting the frontal lobes — AIEF) і гостру енцефалопатію з двофазним перебігом нападів і відстроченим зниженням дифузії на ДВ-МРТ (acute encephalopathy with biphasic seizures and late reduced diffusion — AESD). Про випадок AESD у японської дитини також повідомляли в США (Trauel С., 2008). Основними характерними ознаками, що відрізняють ці форми від FIRES, є переважання змін за результатами МРТ у лобових (а не в скроневих) ділянках і двофазний перебіг захворювання.

У здорових до цього дітей віком до 3 років підвищення температури тіла ініціювало ЕС та генералізовані судомні напади, що пізніше підтвердили інші автори (Takanashi J., 2006).

ЕС триває кілька годин (у середньому 1 годину), а втрата свідомості зберігається до тижня, з втратою рухових і мовних навичок. Через 6 місяців при AESD відновлення спостерігається у 90 % дітей, а при AIEF — тільки у 30 %. У 20 % пацієнтів згодом розвивається епілепсія.

Те, що патологічні стани описані виключно в Японії або у японських дітей (які проживають за кордоном), може вказувати на специфічну генетичну схильність.

Таким чином, ключовим етіологічним фактором є дозрівання головного мозку, а тип захворювання мозку, що розвивається, залежить від віку пацієнта: у дітей раннього віку (1–4 роки) переважно зустрічається IHHS, у дітей віком від 4 років до підліткового віку — FIRES, а у дорослих найчастіше розвивається NORSE.