Журнал «Медицина неотложных состояний» 8 (63) 2014

Статья опубликована на с. 53-57

Незважаючи на досягнуті останніми десятиліттями успіхи в профілактиці і лікуванні ішемічної хвороби серця (ІХС), оптимізація лікування цього захворювання залишається однією з найбільш актуальних проблем сучасної кардіології. Велика медико-соціальна значимість даної проблеми пов’язана з ускладненнями перебігу ІХС, а саме з інфарктом міокарда, серцевою недостатністю й раптовою коронарною смертю, частота розвитку яких значно перевищує очікувану кількість ускладнень від впровадження сучасних схем медикаментозної терапії. У зв’язку з цим не припиняється пошук способів збільшення тривалості та покращання якості життя хворих на ІХС, і одним із них є оптимізація метаболічних процесів у міокарді [1].

Досить тривалий час антиішемічну ефективність метаболічної терапії заперечували, а лікування ІХС розглядали тільки з точки зору поліпшення гемодинаміки. Дія традиційних лікарських засобів була направлена в основному на зниження потреби міокарда в кисні або на збільшення його надходження. Однак препарати, що впливають на гемодинамічні параметри, переважно ефективні, коли йдеться про профілактику нападів стенокардії, але фактично не захищають клітину міокарда від метаболічних змін, що становлять основу прогресування патологічного процесу [2].

Значний теоретичний і практичний інтерес для клінічної медицини становить впровадження в медичну практику оригінального вітчизняного препарату, що впливає на метаболізм міокарда, — Тіотриазоліну^®. Основні фармакологічні властивості монопрепарату Тіотриазоліну^® та його комплексів описані в монографії І.А. Мазура та співавт. (2007). Наявність у хімічній структурі сірки, триазолового кільця й метильної групи сприяє прояву фармакологічної активності цього медикаменту, у тому числі кардіопротекторного впливу [3]. Як представник групи метаболітних препаратів, Тіотриазолін^® має широкий спектр фармакологічної активності, а саме антиоксидантну, мембраностабілізуючу, протиішемічну, антиаритмічну, імуномодулюючу, протизапальну, гепатопротекторну та кардіопротекторну дію. У результаті досліджень, що тривали понад двадцять років, було встановлено, що в основі ефективності препарату лежить його здатність знижувати ступінь пригнічення окислювальних процесів у циклі Кребса, посилювати компенсаторну активацію анаеробного гліколізу, збільшувати внутрішньоклітинний фонд АТФ (за рахунок збереження окислювальної продукції енергії на трикарбоновій ділянці та впливу на активацію дикарбонової ділянки), стабілізувати метаболізм клітини [4].

Важливим аргументом на користь використання метаболічної терапії у хворих на ІХС, що відображений у рекомендаціях з лікування стабільної стенокардії Європейського товариства кардіологів та Української асоціації кардіологів, є економічна перевага використання метаболітів у комплексній терапії ІХС.

Метою дослідження було проведення фармакоекономічної оцінки курсового призначення лікарського засобу Тіотриазолін^® у комплексній терапії ІХС.

Матеріали й методи дослідження

Проводився метааналіз щодо властивостей Тіотриазоліну^® в кардіології (ретроспективний та аналітичний метод). Здійснювалась клініко-економічна оцінка за методологією «витрати/ефективність» та «мінімізація витрат» у рамках клінічного дослідження порівняльної ефективності Тіотриазоліну^® та триметазидину в комплексному лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ функціонального класу (ФК) (110 хворих) [5]. Для визначення вартості курсу лікування засобами, що призначались пацієнтам з ІХС, використовували показники середньої ціни в досліджуваний період в аптечній мережі України за допомогою інформаційної системи «Лікарські засоби» компанії «Моріон» (станом на 2014 рік) [6–8].

Результати дослідження

На сьогодні розв’язання проблеми метаболізму ішемізованого міокарда направлене на оптимізацію використання кисню кардіоміоцитами за допомогою засобів, що впливають на внутрішньоклітинний метаболізм та мають цитопротекторні властивості (Амосова Е.Н., 2000; Чекман И.С. и др., 2005; Мазур И.А., Волошин Н.А., Чекман И.С. и др., 2005; Лишневская В.Ю. и др., 2006; Cargnoni A., Pasini E., Ceconi C. et al., 1999) [9].

У згаданих вище роботах показано, що основними завданнями метаболічної терапії в умовах ішемії міокарда є:

— гальмування окислення жирних кислот та запобігання утворенню їх недоокислених форм;

— активація гліколітичних шляхів утворення АТФ;

— зменшення проявів оксидативного стресу за рахунок стимуляції активності антиоксидантних агентів.

Гальмування окислення жирних кислот досягається декількома шляхами (рис. 1).

В умовах обмеження надходження кисню в кардіоміоцит клітинний метаболізм, навіть без медикаментозного втручання, перемикається на гліколітичний шлях утворення енергії, адекватна реалізація якого вимагає достатньої кількості фосфорильованої глюкози й пірувату, тому підтримка ефективного гліколізу є пріоритетним завданням метаболічної терапії. Не менш важливим завданням метаболічної терапії є зменшення вираженості оксидативного стресу, підвищена активність якого призводить до тяжкого пошкодження мітохондрій, клітинних мембран, інших органел. Обмеження оксидативного стресу призводить до більшого споріднення гліколізу з фосфорилюванням, збільшенням синтезу АТФ, зменшенням апоптозу.

Тіотриазолін^® належить до кардіопротекторів прямої дії й має цитопротекторну дію, що реалізується на клітинному рівні й впливає безпосередньо на ішемізовані кардіоміоцити. Висока ефективність Тіотриазоліну^® в лікуванні серцево-судинних захворювань пояснюється його регуляторним впливом на енергетичний метаболізм і потужним антиоксидантним ефектом.

Тіотриазолін^® та інфаркт міокарда

На базі Інституту кардіології ім. Н.Д. Стражеска було проведене сліпе клінічне дослідження (Бобров В.А., 1993), у якому вивчався вплив терапії Тіотриазоліном^® на фоні базисного лікування нітратами та бета-адреноблокаторами на насосну функцію серця, динаміку електрокардіографічних і біохімічних маркерів пошкодження міокарда у хворих на гострий інфаркт міокарда. Завданням дослідження була також оцінка можливості застосування Тіотриазоліну^® як засобу метаболічного захисту в пацієнтів із даною патологією. У дослідженні взяли участь 40 хворих віком 38–56 років із діагнозом «гострий Q-інфаркт міокарда», які надійшли в клініку протягом перших 24 годин від початку захворювання. У цей же термін було розпочато лікування. Як базисну терапію всі хворі отримували нітросорбід у дозі 40–80 мг на добу, анаприлін або пропранолол в дозі 60–160 мг на добу. Методом випадкового вибору всі пацієнти були розподілені на дві групи по 20 осіб у кожній. У І групі призначався Тіотриазолін^® за схемою: з 1-го по 5-й день від початку захворювання — по 2 мл 1% розчину в/м 3 рази на день, з 6-го по 20-й день — перорально по 1 таблетці 3 рази на день (300 мг на день); у ІІ групі як плацебо для ін’єкційної форми Тіотриазоліну^® призначався фізіологічний розчин, для пероральної форми плацебо не передбачалося. Для оцінки ефективності терапії використовували дані об’єктивного дослідження, електрокардіографії, ехокардіографії, вивчали активність сироваткової МВ-фракції КФК, ЛДГ-1.

Результати. Аналіз отриманих результатів показав, що в групі хворих, які отримували Тіотриазолін^®, не було зареєстровано жодного випадку рецидиву інфаркту міокарда, на той час як у двох пацієнтів другої групи на 4-ту та 5-ту добу захворювання виник рецидив інфаркту міокарда з формуванням гострої аневризми передньої стінки лівого шлуночка. При аналізі динаміки больового синдрому більш швидкий регрес був відзначений в осіб, які отримували Тіотриазолін^®. Так, до 5-го дня захворювання больовий синдром відзначався тільки в одного пацієнта першої групи і в чотирьох — другої групи. До 10-го дня у жодного з пацієнтів, які отримували Тіотриазолін^®, больовий синдром не був відзначений, але він зберігався в одного хворого другої групи. У групі пацієнтів, які отримують Тіотриазолін^®, також була зареєстрована вірогідно менша частота шлуночкових екстрасистол — одного з проявів електричної нестабільності міокарда. При цьому до 10-го дня спостереження в жодного пацієнта першої групи не було зареєстровано екстрасистол високих градацій. У другій групі, що отримувала тільки базисну терапію, шлуночкові аритмії зустрічалися частіше, у трьох хворих мали місце короткі пароксизми шлуночкової тахікардії [10, 11].

Тіотриазолін^® і стенокардія

Мета дослідження: оцінка ефективності препарату Тіотриазолін^® порівняно з плацебо в комплексному лікуванні пацієнтів з ІХС, стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ функціонального класу. У дослідженні взяли участь 30 хворих на ІХС (18 чоловіків і 12 жінок), які знаходилися на стаціонарному лікуванні в кардіологічному відділенні КУ «7-ма міська лікарня» м. Запоріжжя. Середній вік пацієнтів становив 57,3 ± 2,3 року. Усім пацієнтам, які пройшли відбір згідно з протоколом дослідження, призначали базисну терапію відповідно до Рекомендацій Європейського товариства кардіологів із лікування стабільної стенокардії (2006), що включає: бета-адреноблокатори, антиагреганти (аспірин 100 мг/добу), статини й нітрогліцерин сублінгвально для купірування нападів стенокардії. Через 30 днів лікування всім пацієнтам проводили навантажувальні проби (тредміл-тест). Пацієнти з позитивними результатами тредміл-тесту (депресія сегмента ST вважалася діагностично значимою при горизонтальному зниженні не менше ніж на 1 мм) проходили обстеження й були рандомізовані в основну або контрольну групи. Усім пацієнтам відповідно до рандомізаційних схем призначали Тіотриазолін^®/плацебо по 2 таблетки 3 рази на день протягом 30 днів. Пацієнти основної групи отримували Тіотриазолін^®, пацієнти контрольної — плацебо. Крім того, усі пацієнти продовжували приймати базову терапію.

При аналізі кількості нападів стенокардії та потреби в нітрогліцерині до й після лікування встановлено, що до закінчення курсу лікування в пацієнтів основної групи, які приймають на тлі базової терапії Тіотриазолін^®, середня кількість типових нападів стенокардії на тиждень зменшилася на 47,32 % (p < 0,05), а частота вживання нітрогліцерину з метою купірування серцевого болю знизилася на 56,14 % (p < 0,05). У групі, що приймала плацебо, кількість нападів зменшилася на 32,15 % (p < 0,05), кількість прийнятих таблеток нітрогліцерину — на 43,71 % (p < 0,05).

При порівнянні показників динаміки кількості нападів стенокардії за тиждень і потреби в нітрогліцерині встановлено, що в основній групі відбулося більш значне (відмінності статистично значущі):

— зменшення кількості нападів стенокардії за тиждень на 5-му візиті порівняно з вихідним станом (р < 0,01);

— зменшення кількості прийнятих таблеток нітрогліцерину на 5-му візиті (р < 0,05).

Таким чином, результати дослідження показали, що препарат Тіотриазолін^® рекомендується для використання в комплексному лікуванні пацієнтів з хронічною ішемічною хворобою серця, стабільною стенокардією напруги II –III ФК у дозі по 2 таблетки 3 рази на добу протягом 30 днів [13].

Фармакоекономічні аспекти використання Тіотриазоліну^® в комплексному лікуванні пацієнтів зі стабільною стенокардією

Обмеженість ресурсів системи охорони здоров’я та зростаюча потреба населення в підвищенні якості наданої медичної та фармацевтичної допомоги потребують активного використання результатів фармакоекономічних досліджень, зокрема за параметрами витрат та ефективності. Аналіз даних показників проводився за допомогою методології «витрати/ефективність» (cost-effectiveness analysis — CEA), що передбачає:

— порівняння визначених доз (одноразових, добових чи курсових) та вартості лікування;

— визначення показників ефективності;

— оцінки якості життя.

У рамках даного дослідження була проведена фармакоекономічна оцінка курсового призначення Тіотриазоліну^® порівняно з курсовим призначенням триметазидину-ратіофарм у пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ функціонального класу. У міжнародному рандомізованому дослідженні брали участь 5 клінічних центрів (4 — в Україні та 1 — у Російській Федерації).

У дослідження включені пацієнти віком від 40 до 70 років (cередній вік пацієнтів становив 56,2 ± 7,0 року) з ІХС, стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ ФК, які відповідають критеріям включення. Загальне число пацієнтів, які завершили участь у дослідженні, — 110. Із них 55 увійшли в основну групу, 55 — у контрольну. Тривалість участі кожного пацієнта в дослідженні становила 12 тижнів: із них скринінг займав 1 ± 2 дні, стандартна терапія — 4 тижні (± 3 дні) і комплексна — 8 тижнів (табл. 1).

Критерії ефективності:

— збільшення тривалості виконання фізичного навантаження при проведенні навантажувального тесту (ВЕМ) за протоколом R. Bruce до закінчення курсу лікування в пацієнтів основної та контрольної груп.

Позитивним вважався результат ВЕМ-проби, коли на ЕКГ з’являлася горизонтальна або косонизхідна депресія сегмента ST на 1 мм і більше щодо ізоелектричної лінії впродовж не менше 0,08 с після точки J або елевація сегмента ST ≥ 1мм протягом менш 0,08 с після точки J в одному або декількох відведеннях ЕКГ.

Оцінка курсу лікування за методологією «мінімізація витрат» (cost minimization analysis — CMA) — це фармакоекономічний метод, пов’язаний із вибором препарату або методу лікування з мінімальними витратами.

І. Основна група. Вартість курсу лікування Тіотриазоліном^® протягом 8 тижнів становила:

— упаковка Тіотриазолін^® 200 мг № 90:  середня вартість  — 119,94 грн (за визначений період 2014 р.);

— вартість 1 таблетки — 1,33 грн; вартість добової дози — 1,33 · 3 = 3,99 грн;

— вартість курсу лікування: 3,99 · 56 = 223,44 грн.

ІІ. Контрольна група. Вартість курсу лікування триметазидином-ратіофарм протягом 8 тижнів становила:

— упаковка триметазидин-ратіофарм 20 мг № 30: середня вартість — 67,06 грн (за визначений період 2014 р.); упаковка триметазидин-ратіофарм 20 мг № 60; середня вартість  — 112,25 грн;

— вартість 1 таблетки — 2,23 грн (для упаковки № 30) та 1,87 грн (для упаковки № 60); вартість добової дози — 2,23 · 3 = 6,69 грн та 1,87 · 3 = 5,61 грн для фасування № 30 та 60 відповідно;

— вартість курсу лікування залежно від кількості таблеток в упаковці буде 374,64 грн (№ 30) та 314,16 грн (№ 60).

Таким чином, визначено, що вартість лікування Тіотриазоліном^® більш доступна, ніж вартість терапії триметазидином-ратіофарм, — майже в 1,5 рази. Варто зазначити, що вартість лікування триметазидином-ратіофарм коливається в межах 60 грн залежно від кількості таблеток в упаковці.

Наступним етапом дослідження було визначення основного фармакоекономічного критерію «витрати/ефективність», що передбачає порівняння як вартості (у грошовому еквіваленті), так і ефективності медичної технології у вигляді інтегрального показника — коефіцієнта «витрати/ефективність».

Мета даного фармакоекономічного аналізу передбачає визначення вартості одиниці ефективності для тієї чи іншої медичної технології і, зрештою, з’ясування не найдешевшого лікування певного захворювання, а оптимального за ефективністю та вартістю.

Результати оцінки динаміки виконання фізичного навантаження при проведенні навантажувального тесту (ВЕМ) за протоколом R. Bruce наведено у вигляді графічної діаграми на рис. 2.

Коефіцієнт «витрати/ефективність» розрахували за формулою: CER = DC/Ef, де CER — коефіцієнт «витрати/ефективність»; DC — прямі витрати, грн та Ef — одиниця ефективності

Згідно з отриманими результатами визначені такі одиниці ефективності: Ef₁ = 1,24 для Тіотриазоліну^® та Ef₂ = 1,09 для триметазидину-ратіофарм. При проведенні розрахунків отримано: CER₁ = 180 грн/Ef; CER₂ = 288 грн/Ef.

При порівнянні даних медичних технологій встановлено, що одиниці ефективності майже однакові для обох дослідних груп, різницю становить лише вартість лікування, що в даному випадку дозволяє визначити курс лікування для основної групи як такий, що має перваги порівняно з контрольною.

Таким чином, використання Тіотріазоліну в дозі 200 мг 3 рази на день у комплексному лікуванні стабільної стенокардії ІІ–ІІІ функціонального класу є фармакоекономічно обгрунтованим згідно з методологією «витрати/ефективність» та «мінімізація витрат».

Висновки

1. Проведений метааналіз кардіопротекторних властивостей Тіотриазоліну^® показав доцільність його використання в комплексній терапії інфаркту міокарда, стенокардії, аритмій, серцевої недостатності тощо. Фармакологічний спектр метаботропних властивостей Тіотриазоліну^® включає наявність антиоксидантної, мембраностабілізуючої, протиішемічної, антиаритмічної, імуномодулюючої, протизапальної та кардіопротективної дії.

2. Фармакоекономічна оцінка використання Тіотриазоліну^® в комплексній терапії пацієнтів зі стабільною стенокардією напруги ІІ–ІІІ ФК порівняно з триметазидином дозволяє встановити переваги використання саме Тіотриазоліну^® згідно з методологією «витрати/ефективність» та «мінімізація витрат».