Международный неврологический журнал 5 (75) 2015

Статья опубликована на с. 9-14

Определение. Синдром Блоха — Сульцбергера, или недержание пигмента (incontinentia pigmenti — IP), — это редкий генетически детерминированный дерматоз, при котором аномалии кожи и ее придатков сочетаются с повреждением других органов и систем эктодермального происхождения (зубов, глаз, нервной системы).

Впервые синдром был описан в литературе A. Garrod в 1906 г. Более подробное описание и систематизацию клинических наблюдений осуществили B. Bloch в 1926 году и M. Sulzberger в 1927 году, по их именам данный синдром и получил свое название.

Распространенность синдрома составляет 0,2/100 000 населения [23]. По другим данным популяционная частота патологии оценивается как 1 : 91 000; по обобщенным данным в литературе описано более 650 случаев синдрома. Более 90 % больных составляют лица женского пола [24]. Это связано с тем, что классический тип наследования IP среди лиц мужского пола, как правило, приводит к развитию летального исхода [3, 24].

Патогенез. Данное заболевание в подавляющем большинстве случаев наследуется по доминантному Х-сцепленному механизму. В основе синдрома Блоха — Сульцбергера лежит мутация гена IKBKG (ингибитора каппа-B-киназы гамма), локализованного в локусе Xq28 Х-хромосомы и отвечающего за продукцию фактора транскрипции NF-kB (ядерный фактор каппа-B), который регулирует экспрессию сотен генов почти во всех клетках эктодермального происхождения, особенно — в клетках кожи и нейронах центральной нервной системы (ЦНС) [28]. Фенотипическое разнообразие проявления IKBKG-мутации является следствием плейотропного действия фактора, им кодируемого [1, 9, 10]. В то же время не исключается роль вероятных мутаций в сегменте Xp11 и Xq21 для других фенотипов данного синдрома [27]. Мутации IKBKG были определены у 11,1 % пациентов с патологией ЦНС, из них у 86 % отмечалась делеция 4–10 экзонов данного гена. Различия этих данных с другими, полученными при проведении ранее или в этот период исследований пациентов с IP, связаны, как правило, с несоответствием в них численности выборок [20]. В результате этих мутаций индуцируется каскадный механизм апоптоза клеток, имеющих эктодермальное происхождение (метаболическая гипотеза патогенеза IP). Существует и иная, дискутируемая на сегодняшний день сосудистая теория патогенеза IP, основанная на нейровизуализационном обнаружении очаговых инфарктов мозгового вещества как наиболее частых функциональных нарушений ЦНС [8, 15, 19]. Предполагается, однако, что сосудистым изменениям, которые можно обнаружить клинически, так или иначе все равно предшествуют явления клеточного апоптоза, которые на этапе их происхождения можно распознать только при молекулярно-гистологических исследованиях [12, 17]. Тем не менее даже при таких исследованиях обнаруживаются определенные факты, свидетельствующие в пользу сосудистой гипотезы патогенеза синдрома Блоха — Сульцбергера. Так, при иммуногистохимических исследованиях тканей кожи было обнаружено аномальное увеличение эозинофильной инфильтрации в дегенеративно измененных эндотелиальных клетках. Высказана теория, что воздействие апоптических кератиноцитов приводит к развитию воспалительных реакций, вызывающих высвобождение различных хемокинов, в том числе эотаксина и сосудистого эндотелиального фактора роста; данные же хемокины напрямую могут принимать участие в сосудистых изменениях при IP [1, 2, 13, 14, 16]. Сходные процессы могут наблюдаться и в нервной ткани. Принимая во внимание вышеизложенное, можно предполагать, что во всех эктодермальных тканях (коже, сетчатке глазного яблока, ЦНС) происходят идентичные патофизиологические процессы развития IP с апоптозом как ключевым механизмом и сосудистыми реакциями, появляющимися вторично по отношению к апоптозу. В патогенезе IP ведущую роль играют также первичные иммунологические патологические реакции, приводящие ко вторичным иммунологическим и неиммунологическим проявлениям [6]. Сообщается даже о случаях сочетания синдрома Блоха — Сульцбергера с такими аутоиммунными заболеваниями, как синдром Бехчета и ревматоидный артрит, что, несомненно, также свидетельствует в пользу патологической активации иммунной системы организма [4, 25, 29]. Особенно остро иммунодефицит проявляется у лиц мужского пола, которые страдают от IP, развившегося в результате редких de novo мутаций IKBKG.

Критерии постановки диагноза. Критерии для установления диагноза IP, используемые сегодня в клинической практике, были предложены Landy и Donnai в 1993 году [18]. Это так называемые большие критерии: поражения кожи, которые происходят в несколько этапов с младенчества до совершеннолетия (4 стадии повреждения кожных покровов), и малые (или факультативные) критерии: повреждения зубов (гипо- и адонтия, микродонтия, аномальная форма зубов), волос, ногтей, сетчатки. К малым критериям относят и нарушения со стороны ЦНС.

Клинические проявления. Кожные проявления синдрома Блоха — Сульцбергера являются его облигатным признаком. В их течении, как было сказано выше, выделяют 4 стадии: буллезную, или везикулезную (воспалительную), гипертрофическую, пигментную и атрофическую. Кожные изменения появляются у детей при рождении или в первые недели жизни. Следует отметить, что не всегда имеются четкие разграничения между фазами нарушений патологических процессов, происходящих в коже [21]. В ряде случаев наблюдаются также такие факультативные проявления IP, как врожденные пороки сердца, аномалии черепа, челюстей, деформации ушных раковин, врожденный вывих бедра, аномалии почек, дистрофия ногтей и др. Разнообразная патология ЦНС, которая манифестирует в неонатальном или раннем детском периодах и может проявляться судорогами, умственной отсталостью, параличами, гемипарезами, спастичностью, микроцефалией и мозжечковой атаксией, представляет наибольшую угрозу для продолжительности и качества жизни пациентов с синдромом Блоха — Сульцбергера [3, 18, 22, 33]. Данная патология развивается примерно в 30 % случаев. Наиболее часто встречаются эпилептические приступы (42 %), двигательные расстройства (26 %) и умственная отсталость (20 %). Микроцефалия обнаруживается у 4 % пациентов. У 62 % пациентов с диагностированной патологией ЦНС эта патология имеет характер тяжелого поражения. Манифестация неврологических нарушений приходится на первую неделю жизни в 58 %, на первый месяц жизни — в 67 %, на первый год жизни — в 88 % случаев [20].

Несмотря на то, что кожа и нервная система имеют однородное эктодермальное происхождение и сочетанная патология этих систем не является уникальной, нельзя исключить и другие генные мутации у пациентов с IP (помимо мутации IKBKG), которые могут отвечать за развитие у них умственной отсталости, микроцефалии и других нарушений ЦНС. Так, например, существует более 290 генов, мутация которых проявляется развитием умственной отсталости [5, 7]. Гипотетически возможен вариант, когда повреждение кожных покровов при IP обусловлено мутацией IKBKG, а патология ЦНС — какой-либо другой мутацией; исходя их этого предположения некоторые ученые выдвигают теорию, согласно которой конечный фенотип пациента с IP определяется комбинацией различных генетических мутаций [11].

Изучение взаимосвязи одновременного возникновения наиболее частых внекожных патологий при IP выявило, что при наличии аномалий зрительного аппарата вероятность появления патологии ЦНС достоверно выше, чем если таких аномалий не обнаруживается; одновременная встречаемость таких нарушений происходит в 37 % случаев. Это обусловливается прежде всего единым и тесным эмбриональным происхождением головного мозга и зрительного аппарата. Взаимосвязь между патологией ЦНС и стоматологическими дефектами либо дефектами лицевого черепа встречается еще чаще — в 70 % случаев наличия таких дефектов у пациента будут проявляться и неврологические нарушения [20].

Современные методы нейровизуализации чаще всего обнаруживают такие виды повреждения ЦНС, как очаги инфаркта и некроза мозгового вещества (24,5 %), атрофические изменения (17 %) и повреждения мозолистого тела (13 %) [20].

В качестве демонстрации фенотипического полиморфизма неврологических нарушений при синдроме Блоха — Сульцбергера приводим собственное наблюдение семейного случая наследования данной патологии у двух девочек (родных сестер).

Генеалогическое древо семьи пациенток представлено на рис. 1.

Пациентка М.М., 2009 г.р. (старшая сестра). Родилась в срок 38 недель от 2-й беременности, первых родов путем операции кесарева сечения. На основании наличия у матери подтвержденного синдрома Блоха — Сульцбергера ребенку в первые сутки жизни было проведено соответствующее генетическое исследование, выявившее мутацию гена IKBKG. При рождении состояние ребенка было оценено как средней степени тяжести в связи с развитием синдрома угнетения ЦНС как проявления гипоксически-ишемической энцефалопатии. В дальнейшем до 2 лет у девочки наблюдалась задержка темпов моторного развития (поворот со спины на живот в 6 месяцев, с живота на спину в 7 месяцев, села в 11 месяцев, пошла в 1 год 7 месяцев), а с 2-летнего возраста — задержка речевого развития, исходом которой стало общее нарушение речи 2-й ст. В настоящее время ребенок оформлен в логопедическую группу специализированного детского сада и дополнительно посещает занятия с логопедом и психологом в центре коррекционно-развивающего обучения.

Пациентка А.М., 2014 г.р. (младшая сестра). Поступила в педиатрическое отделение грудного возраста РНПЦ «Мать и дитя» в возрасте 4 месяцев в связи с нарушением психомоторного развития и развитием судорог. Диагноз при поступлении: синдром Блоха — Сульцбергера, судорожный синдром, спастический тетрапарез. На момент поступления родители ребенка предъявляли жалобы на постоянное беспокойное поведение девочки, ежедневные приступы в виде сгибаний, выбрасывания рук, которые происходили сериями (3–5 серий в сутки, по 3–10 приступов в каждой серии, преимущественно после сна либо при засыпании). Со слов родителей, приступы появились в возрасте 2,5 месяца после проведения лазеротерапии кожных покровов, и с момента их появления ребенок перестал развиваться и даже утратил приобретенные ранее психомоторные навыки: перестал удерживать голову в вертикальном положении и адекватно реагировать на окружающих, утратил интерес к игрушкам, прекратились попытки переворота со спины на живот. В анамнезе имелось указание на однократный судорожный приступ в возрасте одного месяца, который в дальнейшем не повторялся. Из анамнеза жизни и заболевания ребенка также известно, что ребенок от 3-й беременности, 2-х срочных родов кесаревым сечением в сроке 38 недель. Во время беременности у матери отмечались угроза прерывания в 5 и 30 недель, правосторонняя пневмония в 27 недель. При рождении вес 3150 г, рост 52 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Как и в случае со старшей сестрой, на вторые сутки жизни ребенок был обследован на синдром Блоха — Сульцбергера, который был подтвержден путем определения мутации гена IKBKG. Ранний неонатальный период протекал с приступами гипертермии и появлением эритематозно-буллезной сыпи по всему телу.

На момент осмотра взгляд фиксирует непродолжительно, сосредоточение снижено. Комплекс оживления положительный. Мышечный тонус высокий, больше в верхних конечностях. Сухожильно-надкостничные рефлексы симметричны, оживлены; лабиринтно-установочный рефлекс сформирован недостаточно; при тракции за руки голову тянет слабо, опора на передние отделы стоп. Ребенку проведены электроэнцефалография (ЭЭГ) и компьютерная томография (КТ) головного мозга. На ЭЭГ зарегистрирована эпилептиформная активность в правой лобной области на фоне диффузной дезорганизации биоэлектрической активности головного мозга (рис. 2). На КТ головного мозга определяются расширение переднего субарахноидального пространства, умеренно выраженные атрофические изменения коры головного мозга в лобно-височных отделах, больше слева. На основании обследования диагноз был уточнен: синдром Блоха — Сульцбергера со спастическим тетрапарезом, выраженной задержкой психического развития. Эпилепсия с наличием инфантильных спазмов. Было назначено противоэпилептическое лечение в виде вальпроата натрия (депакин) в дозе 40 мг/кг/сут.

Через 2 месяца ребенок был повторно госпитализирован в возрасте 6 месяцев для контроля течения заболевания и коррекции проводимой противоэпилептической терапии. На момент поступления родители девочки отмечали значительное улучшение: ребенок стал более спокойным (приступы беспокойства отмечались изредка), появился интерес к окружающему, приступов стало меньше (3–4 несгруппированных в кластеры моторных приступа в сутки). Объективно сосредоточение и фиксация взгляда адекватны, при осмотре выявляется комплекс оживления; ребенок улыбается, гулит; мышечный тонус в конечностях высокий, сухожильно-надкостничные рефлексы симметричны, оживлены; лабиринтно-установочный рефлекс сформирован недостаточно; при тракции за руки голову тянет, опора на передние отделы стоп; в положении лежа на животе голову удерживает непродолжительно. На ЭЭГ регистрируется дезорганизованная активность в виде тета- и дельта-волн без явных эпилептиформных нарушений (рис. 3).

С целью увеличения эффективности проводимой противоэпилептической терапии ребенку была проведена коррекция дозы депакина до 48 мг/кг/сут. На этой дозе состояние ребенка улучшилось: приступы стали реже, сохранялись в виде 1–2 тонических приступов, отмечаемых несколько раз в неделю; наметился медленный прогресс в психомоторном развитии.

Данный клинический случай является классическим описательным примером синдрома Блоха — Сульцбергера на основании этиологических (генетически подтвержденная мутация гена IKBKG с Х-сцепленным доминантным типом наследования), патогенетических (развитие патоморфологических изменений клеток и тканей преимущественно эктодермального происхождения) и клинических (облигатное поражение кожных покровов в трех поколениях женщин с мутацией гена IKBKG — у бабушки, матери и обеих сестер; поражение нервной системы у обеих сестер — нарушение психомоторного развития у старшей сестры и развитие эпилептической энцефалопатии по типу синдрома Уэста у младшей) признаков и представляет особый интерес ввиду демонстрации различия патогенетических механизмов реализации генетического дефекта в клетках и тканях ЦНС при синдроме Блоха — Сульцбергера у разных пациентов даже при условии их кровного родства.

Дифференциальную диагностику данного синдрома следует проводить со следующими фенотипически сходными состояниями: синдром Франческетти — Ядассона, синдром Гольтца — Горлина, буллезный эпидермолиз, пигментная крапивница и др. Для синдрома Франческетти — Ядассона также характерны пигментные пятна, однако в отличие от синдрома Блоха — Сульцбергера этим изменениям никогда не предшествует воспалительная фаза и у больных наблюдаются нарушение потоотделения, гиперкератоз ладоней и стоп. Нет также изменений со стороны других органов и систем. Отсутствие фазности кожных изменений, характерных опухолей ЦНС (медуллобластом, астроцитом) с соответствующей неврологической симптоматикой позволяет исключить синдром Гольтца — Горлина. Дифференциальная диагностика синдрома Блоха — Сульцбергера и фосфат-диабета не представляет сложностей, так как для фосфат-диабета не характерны кожные изменения, при данном заболевании имеют место специфические метаболические расстройства и рентгенологические признаки поражения костной системы [30]. Больше сложностей возникает с дифференциальной диагностикой синдромов Асбо-Хансена и Ито. Синдром Асбо-Хансена развивается в первые дни жизни, появляются папулезные, веррукозные и пузырные элементы, расположенные линейно на конечностях. Пигментация развивается только на местах высыпаний. При ахро-матическом варианте гипомеланоза Ито в раннем детском возрасте появляются депигментированные пятна на местах, типичных для IP. При нейрокожной форме гипомеланоза Ито отмечаются расстройства ЦНС (судорожный синдром, умственная отсталость), костные аномалии [31, 32].

Лечение синдрома Блоха — Сульцбергера, в частности, его неврологических осложнений, является симптоматическим и зависит от ведущих нарушений: так, может иметь место применение противоэпилептической, нейростимулирующей, сосудорегулирующей терапии.

Профилактика данного заболевания заключается в проведении медико-генетического консультирования при наличии вышеуказанной симптоматики у пациента, а также обследования членов его семьи даже при отсутствии у них больших и малых признаков.