Международный неврологический журнал 5 (75) 2015

Статья опубликована на с. 39-44

Инсульт — одна из ведущих причин смерти среди взрослых [1]. Ежегодно в мире от инсульта умирает больше людей, чем от СПИДа, туберкулеза и малярии, вместе взятых [2]. В 2005 году мировая заболеваемость инсультом составила 16 млн случаев, и ожидается, что к 2030 году она достигнет 23 млн случаев в год. Это связано с постарением населения и экспоненциальным ростом заболеваемости вследствие удвоения ее с каждым десятилетием после 55 лет [3]. Так, если среди лиц моложе 45 лет частота инсульта составляет 0,1–0,3 на 1000 человек в год, то у лиц старше 75 лет она достигает 12–20 случаев на 1000 человек в год [4–6].

Вместе с тем инсульт выступает ведущей причиной серьезной утраты функциональной состоятельности без скидок на возраст, пол, этническое происхождение или страну [7]. И если геморрагическая трансформация и отек головного мозга приводят к смерти в течение первой недели заболевания, то пневмонии, инфекции различной локализации, тромбоэмболические осложнения усугубляют течение отдаленных медицинских осложнений инсульта, которые проявляются развитием тревоги (14 %), депрессии (16 %), когнитивных нарушений (56 %), повторного инсульта (9 %), эпилептических припадков (3 %) и потенциально могут быть предотвращены [8, 9]. Считается [10, 11], что применение превентивных мультимодальных стратегий, направленных на улучшение восстановления после инсульта, является наиболее перспективным. Среди них — ранняя физическая активность и фармакотерапия. Последняя может быть направлена на поврежденные нейроны, глиальные клетки, сосуды, на повышение содержания нейромедиаторов: серотонина, дофамина, норадреналина.

Среди препаратов, уменьшающих частоту и тяжесть постинсультных проявлений, все большее внимание привлекает амантадин [12], позиционируемый ранее только как противопаркинсоническое средство. Теоретическим обоснованием применения амантадина сульфата в инфузионной и таблетированной формах выпуска [13, 14] является способность препарата активно стимулировать выделение дофамина из нейрональных депо, увеличивать чувствительность дофаминергических рецепторов к нейромедиатору при параллельной стабилизации специфических глутаматергических рецепторов. Последнее прерывает нарастание выброса глутамата, чем подавляет глутаматную эксайтотоксичность, лежащую в основе запуска патобиохимических механизмов постишемического каскада. Это способствует сокращению зоны пенумбры, уменьшает сопутствующий ишемии и гипоксии нейромедиаторный дисбаланс, снижает энергетическую, белковую, электролитную дисрегуляцию, т.е. оказывает прямое церебропротективное действие.

Цель работы: изучение влияния амантадина сульфата в инфузионной и таблетированной формах выпуска (ПК-Мерц) на динамику неврологического дефицита и функциональное состояние больных в остром периоде ишемического инсульта.

Материалы и методы

Проведено комплексное клинико-неврологическое и лабораторное обследование 40 больных (26 мужчин и 14 женщин) с острым ишемическим инсультом (ИИ) в возрасте от 48 до 75 лет (средний возраст — 61,3 ± 0,8 года). Диагноз острого ИИ устанавливали по данным неврологической клинической симптоматики, а также компьютерной томографии (компьютерный томограф Toshiba Action 16 TSX-031A).

Основной причиной острого ИИ у 77,5 % пациентов были артериальная гипертензия, сахарный диабет, у 20 % — нарушения сердечного ритма, у 10 % больных в анамнезе было сопутствующее хроническое заболевание легких, 7,8 % пациентов имели вредные привычки (курение, злоупотребление алкоголем).

В зависимости от проводимой терапии больные были разделены на две группы. В 1-ю (контрольную) группу вошло 14 пациентов (средний возраст 63,5 ± 5,3 года). Они получали стандартную терапию (приказ МЗ Украины № 602 от 03.08.2012 г. «Сучасні принципи діагностики та лікування хворих із гострим ішемічним інсультом та ТІА») в течение 28 дней от начала заболевания. Во 2-ю (опытную) группу было включено 26 больных (средний возраст 58,6 ± 4,7 года). Все они на фоне стандартной терапии получали амантадина сульфат в инфузионной и таблетированной формах выпуска (ПК-Мерц) по схеме ступенчатой терапии. Препарат начинали вводить не позже чем через 12 часов от начала заболевания в/в 2 раза в сутки со скоростью 30 капель в 1 минуту в дозе 400 мг (2 флакона по 500 мг) в течение 3 дней. Затем переходили на таблетированную форму препарата, назначая его в дозе 200 мг 2 раза в сутки с 4-х по 10-е сутки, 200 мг 1 раз в сутки — с 11-х по 28-е сутки заболевания.

Критерии включения пациентов в группы клинического обследования: возраст > 18 лет, рандомизация в пределах 12 часов после развития острого ИИ, наличие очаговых симптомов, характерных для острого ИИ; данные нейровизуализации, подтверждающие диагноз острого ИИ; исходный уровень неврологического дефицита от 8 до 13 баллов по шкале NIHSS, нарушение сознания 9–12 баллов по ШКГ.

Критерии исключения: начало заболевания ранее чем за 12 часов до поступления в клинику, наличие при нейровизуализации лакунарного инсульта, инфаркта мозжечка, субарахноидального, внутримозгового или внутрижелудочкового кровоизлияния, исходный уровень неврологического дефицита менее 8 или более 13 баллов по шкале NIHSS, нарушения сознания менее 8 или более 12 баллов по ШКГ, сопутствующий острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, декомпенсированная сердечная недостаточность.

Степень нарушения неврологических функций оценивали во время госпитализации, через 1 сутки проведения интенсивной терапии, на 3-и, 5, 7, 14 и 21-е сутки лечения по шкале NIHSS. Это позволяло оценить динамику регресса неврологического дефицита у больных. Начиная с 7-х суток заболевания по индексу Бартел оценивали уровень ежедневной жизненной активности (функциональный статус), глобальный статус — по модифицированной шкале Ренкина (МШР). На 21-е сутки проводили короткое обследование когнитивных функций по шкале MMSE (Mini-Metral State Examination).

Изучали стандартные лабораторные тесты: клинический анализ крови и мочи, печеночный и почечный комплексы, коагулограмму, электролиты, белок и сахар крови. Ежедневно записывали ЭКГ, контролировали сатурацию смешанной крови кислородом.

Терапевтическую эффективность ПК-Мерца оценивали на 21-й день лечения по объему восстановления неврологических функций в баллах по шкале NIHSS, МШР: высокая эффективность — регресс неврологического дефицита более чем на 4 балла по NIHSS, восстановление жизнедеятельности по МШР — более чем 1 балл; умеренная эффективность — регресс неврологического дефицита по шкале NIHSS на 4 балла, восстановление жизнедеятельности по МШР на 1 балл; отсутствие эффекта — уменьшение неврологического дефицита по шкале NIHSS менее чем на 4 балла и отсутствие динамики по МШР.

Для описания первичной базы данных использовали результаты описательной статистики. В случаях нормального закона распределения данных статистические характеристики были представлены в виде: объема выборки (n — количество наблюдений), среднего арифметического (М), стандартной ошибки среднего (m), 95% доверительного интервала для среднего (95% ДИ). Отличия считали статистически значимыми при р < 0,05.

Результаты и их обсуждение

При поступлении у больных выявлены очаговые неврологические симптомы, которые появились остро в течение первых часов заболевания. Так, по шкале Fast у пациентов регистрировались нарушения речи, парез мимической мускулатуры, слабость руки (преимущественно слева). У 75 % пациентов выявлена дисфагия в виде нарушения глотания. В целом исходный уровень нарушения неврологических функций по шкале NIHSS составлял 10,5 ± 1,4 балла, не имел достоверного различия по группам и подтверждал наличие умеренно тяжелого ИИ. Уровень нарушения сознания по ШКГ соответствовал глубокому оглушению — сопору (10,6 ± 1,4 балла в 1-й группе, 10,8 ± 1,7 балла — во 2-й).

При нейровизуализации головного мозга у всех пациентов был исключен геморрагический инсульт. На КТ диагностированы ишемические очаги: у 70 % пациентов в системе средних мозговых артерий (лобная, теменная и височная доли), у 30 % — поражение артерий вертебробазилярной системы на различных уровнях (ствол). Межгрупповые отличия по локализации патологического процесса были недостоверными.

Анализ результатов лечения показал, что при стандартной терапии острого ИИ до 5 суток наблюдения нарушения сознания и неврологических функций сохранялись на уровне, близком к исходному (рис. 1).

К 7-м суткам наблюдения у больных этой группы уровень сознания восстанавливался до умеренного оглушения (13,2 ± 0,5 балла по ШКГ), а дефицит неврологических функций был стабильным — 8,0 ± 1,5 балла (р = 0,001) по шкале NIHSS, снижаясь до 4,8 ± 0,2 балла к 21-м суткам.

На фоне применения амантадина сульфата (ПК-Мерц) по схеме ступенчатой терапии мы отмечали ускоренный регресс неврологической симптоматики. Так, у больных 2-й группы уровень сознания восстанавливался до нормы (14,5 ± 0,5 балла по ШКГ) уже с 4-х суток от начала заболевания. К этому сроку степень неврологического дефицита сокращалась до 4,6 ± 0,1 балла (р = 0,001) по NIHSS, продолжая прогрессивно уменьшаться до 1,5 ± 0,1 балла к 21-м суткам. Это сопровождалось достоверным (р = 0,001) увеличением силы мышц верхней конечности (рис. 2) и восстановлением движения нижней группы мимических мышц (рис. 3). С 3-х суток наблюдения на фоне инфузии амантадина сульфата достоверно уменьшалась выраженность дизартрии: с 1,7 ± 0,3 балла при поступлении до 1,1 ± 0,1 балла, тогда как при стандартной терапии исходная выраженность дизартрии в ходе наблюдения не изменялась.

Сравнительный анализ эффективности мультимодальной фармакотерапии показал, что на 21-е сутки заболевания у больных, получавших амантадина сульфат (ПК-Мерц) по ступенчатой схеме, уровень ежедневной жизненной активности, или функциональный статус (табл. 1), соответствовал минимальному ограничению и достоверно превышал уровень контрольной группы.

Одновременно мы отмечали достоверно лучшую сохранность когнитивных функций (по шкале MMSE) на фоне ускоренного восстановления глобального статуса (по МШР) к 21-м суткам наблюдения.

Параллельный анализ состояния витальных функций и гомеостатического метаболизма выявил следующее (табл. 2).

Исходная артериальная гипертензия (160,0 ± 8,3 мм рт.ст. у больных в 1-й группе, 178,6 ± 7,2 мм рт.ст. — во 2-й группе) эффективно корригировалась в первые сутки пребывания больных в отделении интенсивной терапии при сохранении гипердинамического типа кровообращения на протяжении всего периода наблюдения без достоверных межгрупповых различий. Исходная тахикардия (до 96,0 ± 5 уд. в 1 мин) на фоне инфузии амантадина сульфата достоверно уменьшалась до репрезентативной нормы со вторых суток интенсивной терапии и сохранялась на этом уровне весь срок наблюдения. Причем интервал QТ на фоне инфузии амантадина сульфата не выходил за пределы нормы. Показатели сатурации крови кислородом, улучшаясь в процессе лечения, не имели достоверных межгрупповых различий. Введение амантадина сульфата достоверно не влияло на скорость нормализации уровня гликемии в крови.

На фоне в/в введения амантадина сульфата достоверно (р = 0,001) увеличивалась скорость разрешения исходного лейкоцитоза (табл. 3).

Так, на 5-е сутки наблюдения при стандартном лечении количество лейкоцитов снижалось с 10,7 ± 1,1 × × 10⁹/л до 9,2 ± 0,6 • 10⁹/л, тогда как у больных 2-й группы в эти сроки наблюдения количество лейкоцитов в крови соответствовало 6,4 ± 0,6 • 10⁹/л. Введение амантадина сульфата способствовало ускоренному восстановлению сниженного уровня лимфоцитов с 5-х суток острого ИИ. Так, при поступлении пациентов в клинику количество лимфоцитов в их крови снижалось до 14,0 ± 3,0 % в 1-й группе и 15,8 ± 2,0 % — во 2-й. К 5-м суткам наблюдения при стандартной терапии их количество достоверно не отличалось от исходного уровня (15,0 ± 1,0 %), а на фоне введения амантадина сульфата мы отмечали достоверный рост (р = 0,001) лимфоцитов до 27,0 ± 1,0 % (р = 0,053 к исходному уровню).

Введение амантадина сульфата достоверно не влияло на скорость восстановления биохимических показателей функций почек (уровень креатинина) и печени (билирубин, общий белок, мочевина, трансаминазы крови).

Таким образом (табл. 1), высокая скорость восстановления сознания, ускоренный регресс неврологической симптоматики, качественная стабилизация витальных функций способствовали достоверному сокращению длительности пребывания больных в отделении интенсивной терапии на 2,5 койко-дня, общей госпитализации — на 3,8 койко-дня.

Выводы

Результаты проведенного клинического исследования показали, что:

— ступенчатая терапия амантадина сульфатом (ПК-Мерц) в инфузионной и таблетированной формах выпуска, начатая в первые 12 часов от начала острого ишемического инсульта:

– сокращает сроки и глубину расстройств сознания;

– ускоряет регресс неврологической симптоматики;

– достоверно повышает показатели неврологических функций и качество жизни пациентов в целом;

– сокращает сроки пребывания в отделении ИТ и общей госпитализации;

— ПК-Мерц необходимо вводить в первые 12 часов от начала заболевания в/в 2 раза в сутки со скоростью 30 капель в 1 минуту в дозе 400 мг (2 флакона по 500 мг) в течение 3 дней заболевания. Затем переходить на таблетированную форму препарата, назначая его в дозе 200 мг 2 раза в сутки с 4-х по 10-е сутки, 200 мг 1 раз в сутки — с 11-х по 28-е сутки заболевания;

— безопасность применения амантадина сульфата (ПК-Мерц) в инфузионной и таблетированной формах выпуска достоверно не отличается от полученных данных при проведении стандартной терапии.