Статья опубликована на с. 56-64
/56/56.jpg)
Вступ
Розсіяний склероз (РС) — найбільш поширене захворювання центральної нервової системи (ЦНС), що є причиною стійкої інвалідизації осіб молодого праце-здатного віку [7, 8]. Дані численних клінічних досліджень доводять, що чим раніше розпочати адекватне лікування запальної та автоімунної складової патогенезу РС, тим рідшими й з більш м’яким перебігом будуть загострення цього захворювання [7]. В останні роки увагу дослідників привертає імуноглобулін для внутрішньовенного введення (ВВІГ) як засіб патогенетичного лікування РС. Спочатку ВВІГ застосовували як метод замісної терапії при лікуванні хворих із вродженими імунодефіцитами, що перебігають з ураженням гуморальної ланки імунної системи. У подальшому ВВІГ почали з успіхом використовувати в комплексній терапії системних та автоімунних захворювань [1]. У неврологічній практиці його призначають із метою лікування загострень і максимального подовження ремісій при ремітуючому типі перебігу РС (Гусев Е.І. та співавт., 1997; Лисяний М.І., 2003; Соколова Л.І., 2002) [5, 8].
ВВІГ — це поліспецифічні імуноглобуліни, переважно IgG (90–95 %) та невелика кількість IgA та IgM, виготовлені з плазми здорових донорів [1, 6]. Завдяки великій кількості донорів (від 3000 до 100 000) препарати ВВІГ мають широкий спектр антитіл, що синтезуються плазматичними клітинами людини в результаті активації адаптивного імунітету проти чужорідних антигенів, які часто зустрічаються, а також природніх автоантитіл. Крім імуноглобулінів, у їх складі містяться розчинні рецептори — CD4 та СD8, білки головного комплексу гістосумісності людини (HLA) і деякі цитокіни [3]. Період напіввиведення інфузійних ВВІГ — близько 3 тижнів. Багато позитивних ефектів ВВІГ може бути досягнуто при взаємодії ВВІГ із моноцитами та макрофагами [1].
Незважаючи на широке використання ВВІГ, дослідники ще не до кінця розшифрували всі механізми їх дії [3]. Основними шляхами терапевтичної дії ВВІГ при автоімунних захворюваннях є нейтралізація патологічних автоантитіл антиідіотиповими антитілами, що містяться в препараті, зниження продукції власних автоантитіл, пригнічення продукції прозапальних цитокінів моноцитами, стимуляція продукції протизапальних цитокінів моноцитами та макрофагами, зміна властивостей Fc-рецепторів фагоцитів і втручання в Fc-опосередкований фагоцитоз, інгібування зв’язування комплементу і запобігання утворенню мембраноатакуючих комплексів, транзиторна лімфопенія, зменшення рівня природних кілерів і пригнічення експресії LFA-1 на поверхні Т-лімфоцитів [1–4].
Використання ВВІГ як методу превентивного лікування РС довело його диференційовану ефективність з урахуванням типу та характеру перебігу захворювання, а також активності демієлінізуючого процесу. Показали, що ВВІГ у хворих на ремітуючо-рецидивуючий РС (РРРС) може знижувати частоту загострень, уповільнювати прогресування захворювання [5, 6, 8, 10, 16, 24], зменшувати кількість підсилених гадолінієм вогнищ при МРТ-дослідженні, затримувати розвиток атрофії мозку [11], а також сприяє тривалим повноцінним ремісіям і ліквідує незначні рецидиви, викликаючи частковий регрес неврологічної симптоматики [6]. Очевидно, що проведених досліджень щодо вивчення ефективності ВВІГ набагато менше за такі при тестуванні бета-інтерферону та глатирамеру ацетату, а оптимальна доза імуноглобулінів для лікування РС потребує детального вивчення [24].
Припустили, що ВВІГ може посилювати процеси ремієлінізації шляхом стимуляції проліферації олігодендроцитів, що прискорює синтез мієліну [6]. Провели дослідження на тваринах і виявили, що ВВІГ може сприяти ремієлінізації, хоча на людях не виявили клінічно значущого поліпшення [26].
Обстежили пацієнтів, хворих на РС, які отримували ВВІГ у дозі 0,2 мг/кг маси тіла щодня 4–5 разів, а потім 1 раз на місяць протягом року. Виявили, що у хворих на РРРС бал за шкалою EDSS знизився із 3,7 до 3,1. В осіб із помірними та повільними темпами прогресування патологічного процесу відзначили тривалу стабілізацію захворювання. Водночас у всіх обстежених пацієнтів зі швидкими темпами прогресування РС не спостерігали стабілізації стану, а отже, ефективність ВВІГ у цих випадках виявилася низькою [6].
Провели дослідження (Achiron А. et al., 2004), у якому 91 пацієнт одразу ж після встановлення діагнозу РС отримував ВВІГ одноразово кожні 6 тижнів протягом року. У результаті у всіх хворих було повільніше прогресування РС, а також у них зменшилися кількість та обсяг вогнищ у Т2-режимі при МРТ-дослідженні порівняно із групою плацебо [10].
Однак інше подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження пацієнтів із РРРС, які отримували лікування ВВІГ (0,2 і 0,4 г/кг на місяць кожні 4 тижні протягом 48 тижнів), що включало МРТ-контроль, не показало позитивних результатів (Fazekas F., 2008) при добрій переносимості препарату [17].
У великому плацебо-контрольованому дослідженні обстежили хворих на РС (Pöhlau et al., 2007) із первинно- та вторинно-прогресуючим перебігом. Отримані результати показали, що лікування ВВІГ було ефективним при первинно-прогресуючому РС, чого не виявлено при вторинно-прогресуючому типі демієлінізуючого процесу [16].
У дослідженні ESIMS обстежили 318 пацієнтів із вторинно-прогресуючим РС. Хворі були випадковим чином розподілені на дві групи: перша група отримували ВВІГ 1 г/кг на місяць, друга — плацебо протягом 27 місяців. Провели МРТ головного мозку через 12 і 24 місяці, але не виявили істотних відмінностей між досліджуваними групами [22]. Зробили висновок, що ВВІГ не уповільнює прогресування захворювання при вторинно-прогресуючому РС а отже, не може бути рекомендований для цієї групи пацієнтів [18, 22, 27].
У зарубіжній літературі існують дані щодо позитивного впливу препаратів даної групи на динаміку перебігу оптичного невриту при демієлінізуючих захворюваннях (Achuron A. et al., 1998; Fasekas F. et al., 1999; Mouthon L. et al., 1996). Проведені клінічні дослідження в Україні у 2007 р. довели, що використання імуноглобуліну людини нормального для внутрішньовенного введення в лікуванні оптичного невриту при ремітуючому типі РС сприяє відновленню зорових функцій у хворих у період загострення захворювання, стабілізує їх стан і запобігає повторним загостренням оптичного невриту до 2 років [5].
Протилежні результати отримали інші вчені (Roed H.G. et al., 2005), які не виявили позитивного впливу ВВІГ на зорові функції у хворих на РС на фоні лікування ВВІГ (0,4 г/кг маси тіла) протягом 4 тижнів після початку гострого невриту зорового нерва [23].
Не виявили суттєвого покращення в групі пацієнтів, які отримували ВВІГ як допоміжну терапію разом із метилпреднізолоном для лікування загострень (Sorensen P.S. et al., 2004; Visser L.H. et al., 2004) [19, 27].
Актуальним є дослідження можливості використання ВВІГ у вагітних жінок, оскільки загострення можуть ускладнити перебіг вагітності та післяпологовий період. ВВІГ є єдиним методом терапії для зниження частоти післяпологових рецидивів РС, також він може бути використаний під час вагітності, у період лактації та в дітей, тоді як імуномодулюючі препарати протипоказані при вагітності і в період лактації. Особливо це актуальне для жінок, які хочуть годувати груддю, а також для пацієнток із частими рецидивами та клінічним прогресуванням хвороби [2, 12, 14, 20]. Припустили, що ВВІГ можна використовувати з перших тижнів вагітності, але з точки зору доказової медицини він не може бути рекомендований [12].
Дослідили, що ВВІГ може запобігати післяпологовим рецидивам РС (Achiron 2004; Haas J., 2000; Stangel M., Gold R.) [13, 25, 27]. У жінок, хворих на РС, які отримували ВВІГ у післяпологовому періоді, зафіксовано зниження частоти рецидивів порівняно із хворими без такого лікування [13].
У багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому клінічному дослідженні обстежили вагітних жінок, хворих на РС із ремітуючо-рецидивуючим типом (n = 173), які отримували різні дози ВВІГ у післяпологовому періоді. І група отримала ВВІГ 150 мг/кг маси тіла в 1-й день, а потім плацебо — на 2-й і 3-й день. II група отримала 450, 300 і 150 мг/кг маси тіла в 1, 2 і 3-й день відповідно. У подальшому обидві групи отримували препарат у дозі 150 мг/кг маси тіла один раз на чотири тижні 5 місяців. Кількість пацієнтів без загострень протягом перших 3 місяців після пологів істотно не відрізнялася в обох групах (81,5 % — у групі II порівняно з 75,6 % — у групі I) [15].
Було показано, що ВВІГ можна призначати дітям 1 раз на 3–6 місяців протягом 3–5 років [2].
Зазвичай терапія ВВІГ добре переноситься [9, 10, 13, 15–18, 21]. Небажані явища при застосуванні ВВІГ були зафіксовані лише в 1–15 % випадків. Найчастіше це генералізовані реакції, такі як міалгія, біль у спині, головний біль, лихоманка, озноб, діарея, блювота, зміни артеріального тиску, тахікардія, відчуття стискання в грудях, задуха [1, 21]. Побічні дії зазвичай не тяжкі, швидко зникають при зниженні дози або припиненні введення. Добрий ефект справляють нестероїдні протизапальні засоби та антигістамінні препарати [1].
Таким чином, застосування ВВІГ можна вважати цінним методом альтернативного лікування РРРС, але аж ніяк не засобом першого вибору. Лікування ремітуючо-рецидивуючого РС за допомогою ВВІГ можливе в пацієнтів, які не переносять або не хочуть застосовувати патогенетичні препарати (як бета-інтерферон, глатирамеру ацетат) [12, 14, 24–27], а також при вагітності і годуванні груддю, коли іншої дозволеної терапії не існує [2, 9, 12, 14]. Результати різних досліджень неоднозначні, а часто протилежні, у зв’язку з чим необхідне подальше вивчення цього перспективного напрямку терапії РС [8].
Мета дослідження — визначити ефективність застосування ВВІГ у хворих на РС як методу превентивної терапії.
Матеріали та методи
У період із жовтня 2012 року по листопад 2013 року на базі неврологічного відділення Івано-Франківської ОКЛ було обстежено та проліковано 12 хворих на РС, жителів м. Івано-Франківська та Івано-Франківської області, із них 11 жінок та один чоловік із вірогідно підтвердженим діагнозом РС згідно з критеріями Мак-Дональда (2010) із ремітуючо-рецидивуючим перебігом у стадії клінічної ремісії. У табл. 1 подано демографічні та клінічні характеристики обстежених хворих на РС, які пройшли курс лікування ВВІГ.
Як видно з табл. 1, тривалість захворювання в обстеженій нами групі пацієнтів виявилася досить значною — 7,90 ± 2,06 року. Звертає на себе увагу і те, що середній бал інвалідизації також був високим — 4,25 ± 0,23, тобто всі пацієнти мали середній ступінь тяжкості РС.
З метою лікування обраної нами когорти пацієнтів використали Біовен моно 5% (виробництво ПрАТ «Біофарма», Україна). Висока ефективність препарату обумовлена швидким і стовідсотковим проникненням антитіл у кровотік. Біовен моно не має вікових обмежень (можна використовувати у вагітних і новонароджених) [2]. Оскільки в оглянутій літературі не було обґрунтоване певне дозування ВВІГ для лікування РС, нами була –обрана доза 50,0 мл.
Усім хворим призначали людський імуноглобулін нормальний рідкий для внутрішньовенного введення Біовен моно по 50,0 мл в/в краплинно 1 раз на день по 3 інфузії перший місяць, у наступні 5 місяців — по 50,0 мл в/в краплинно 1 раз на місяць. Усі хворі під час інфузії перебували на стаціонарному лікуванні. Проведено неврологічний огляд пацієнтів, перевірено бал за шкалою інвалідизації EDSS на початку та в кінці лікування. МРТ головного мозку із внутрішньовенним контрастуванням було проведено всім пацієнтам перед початком терапії та після її завершення. МРТ-дослідження проводили на апараті Siemens Avanto (1,5 Тесла) в аксіальній, фронтальній та сагітальній площинах. Протокол обстеження включав такі імпульсні послідовності: Т2, T2 tirm, T1, DWI. Група контролю в рамках цього дослідження не була передбачена. Побічних ефектів під час лікування ВВІГ виявлено не було.
Статистичне опрацювання отриманих результатів здійснювали за допомогою пакета прикладних програм Statistica 7.0. Розраховували середнє арифметичне та стандартну похибку. Ступінь вірогідності визначали за допомогою t-критерію Стьюдента. Вірогідними вважали зміни показників за умови р < 0,05.
Результати дослідження та їх обговорення
Одним із критеріїв оцінки ефективності терапії ВВІГ було порівняння середнього бала за шкалою EDSS до лікування та через 6 місяців після його початку (табл. 2).
Як видно з табл. 2, у пролікованих нами хворих на РС після лікування ВВІГ відзначено вірогідне зниження середнього бала за шкалою інвалідизації EDSS порівняно з початковим балом (t = 2,17, р < 0,05). Отже, зменшення бала за шкалою EDSS свідчить про позитивну дію ВВІГ у пацієнтів із ремітуючо-рецидивуючим РС, що полягає в зменшенні вираженості ступеня функціональних розладів (рис. 1).
Частина хворих на РС протягом 6 місяців лікування мала загострення демієлінізуючого процесу, щодо чого усіх оглянутих осіб поділили на 2 групи. У 1-шу групу увійшли пацієнти, у яких не було рецидивів РС (n = 10), а в 2-гу — осо-би із загостреннями патологічного процесу (n = 2) (табл. 3).
Проаналізувавши отримані в табл. 3 дані, можна зробити висновок, що кількість хворих на РС, у яких не було зафіксовано загострень протягом 6 місяців лікування, була вірогідно більшою порівняно з кількістю пацієнтів із перенесеними рецидивами РС (t = 4,36, р < 0,01). Ці дані підтверджують той факт, що терапія ВВІГ сприяє тривалим повноцінним ремісіям [6] (рис. 2).
Провели порівняння динаміки середнього бала за шкалою EDSS у групі хворих без загострень РС до початку лікування та в кінці 6-місячного курсу терапії (табл. 4).
Як видно з табл. 4, у групі хворих на РС, які не мали загострень демієлінізуючого процесу, середній бал за шкалою інвалідизації після лікування ВВІГ виявився вірогідно нижчим порівняно з балом до лікування (t = 2,40, р < 0,05). Отримані результати узгоджуються з даними оглянутої літератури і підтверджують думку про те, що ВВІГ може викликати стабілізацію патологічного процесу у хворих із неактивним РС [6] (рис. 3).
За пролікованими пацієнтами спостерігали протягом 6 місяців після закінчення терапії ВВІГ. Повторні огляди проводили через три та шість місяців після завершення терапії ВВІГ. На рис. 1 наведено динаміку бала за шкалою EDSS на початку лікування та в кінці терапії, а також через три та шість місяців після завершення лікування ВВІГ.
Виявили статистично вірогідну різницю при порівнянні бала за шкалою інвалідизації до початку та через 3 місяці після закінчення лікування ВВІГ (4,25 ± 0,23 бала проти 3,38 ± 0,28 бала відповідно, t = 2,42, р < 0,05). Через 6 місяців після завершення терапії ВВІГ утримувався також вірогідно нижчий середній бал EDSS порівняно з балом до початку лікування (3,42 ± 0,29 бала проти 4,25 ± 0,23 бала відповідно, t = 2,28, р < 0,05).
Протягом 6 місяців спостереження після завершення лікування у 2 хворих на РС було зафіксовано загострення патологічного процесу. Клінічні загострення РС спостерігалися у 2 пацієнтів під час терапії ВВІГ та у 2 осіб протягом 6 місяців після завершення лікування. Варто зазначити, що в одного пацієнта спостерігався рецидив РС двічі — під час та після закінчення лікування. В інших хворих відзначалася тривала стабілізація демієлінізуючого процесу.
Відомо, що нейродегенеративні процеси, що розвиваються в мозку при РС, є однією з основних причин інвалідності в цих хворих. Саме тому проаналізували дегенеративні зміни в обстежених хворих на початку та в кінці лікування, використовуючи МРТ-дослідження. Визначали атрофію головного мозку та мозолистого тіла, вогнища лейкоареозу. У результаті виявили, що найбільша частка оглянутих осіб (33,33 ± 13,61 %) мали атрофічні зміни кори головного мозку, переважно верхніх відділів рухових ділянок передцентральної закрутки, дещо менший відсоток пацієнтів (25,00 ± 12,50 %) — атрофію мозолистого тіла, а найменша кількість хворих (16,67 ± 10,76 %) — прояви лейкоареозу. При порівнянні даних груп хворих між собою статистично вірогідних відмінностей не виявлено (р > 0,05). Таким чином, дані наших досліджень показали, що в оглянутих хворих на РС відбувалися процеси нейродегенерації. Після 6-місячного курсу лікування ВВІГ вказані зміни залишилися на попередньому рівні.
У табл. 5 подано порівняння кількості вогнищ у головному мозку у хворих на РС згідно з даними МРТ-дослідження.
За даними табл. 5, різниця між хворими з перивентрикулярними вогнищами демієлінізації була статистично вірогідно вищою порівняно з особами, у яких виявили ділянки демієлінізації в шийному відділі спинного мозку (t = 3,54, р < 0,01), мозочку (t = 4,38, р < 0,01), серединних структурах (t = 3,54, р < 0,01), довгастому мозку, мості (t = 5,60, р < 0,01), ніжках мозку (t = 4,38, р < 0,01) і «пальці Доусона» (t = 3,54, р < 0,01). Також вірогідно більша кількість пацієнтів мали патологічні осередки в мозолистому тілі порівняно з тими, у кого вогнища були в мозочку та ніжках мозку (t = 2,34, р < 0,05), довгастому мозку, мості (t = 3,06, р < 0,01). Кількість хворих із вогнищами РС юкстакортикально (t = 2,53, р < 0,05) та в ніжках мозку (t = 6,10, р < 0,01) статистично вірогідно перевищувала частку пацієнтів із такими вогнищами в ділянці довгастого мозку та моста.
Було проаналізовано ефективність лікування ВВІГ із використанням МРТ-дослідження головного мозку. У табл. 6 наведено порівняння хворих на РС з активними вогнищами на МРТ головного мозку на початку лікування та через 6 місяців після його завершення.
Дані табл. 6 свідчать про те, що кількість хворих з активними вогнищами на МРТ головного мозку після проведеної терапії ВВІГ незначно зменшилася порівняно з часткою пацієнтів до лікування (t = 0,45, р > 0,05).
Було досліджено динаміку вогнищ демієлінізації при МРТ-обстеженні головного мозку хворих на РС через 6 місяців після початку лікування (табл. 7).
Як видно з табл. 7, була виявлена статистично вірогідна різниця між кількістю пацієнтів, у яких не було зафіксовано позитивної МРТ-динаміки, та числом хворих, у яких зареєстровано зменшення обсягу старих вогнищ (58,33 ± 14,23 % проти 16,67 ± 10,76 % відповідно, t = 2,34, р < 0,05) (рис. 4).
Висновки
1. Після проведеного 6-місячного курсу лікування ВВІГ (Біовеном моно) у дозі 50,0 мл 1 раз на місяць у хворих на РС відбулося вірогідне зниження середнього бала за шкалою інвалідизації EDSS
(р < 0,05).
2. У вірогідно більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування ВВІГ упродовж 6 місяців, спостерігали тривалу ремісію патологічного процесу.
3. У групі хворих на РС, у яких не було загострень РС за час лікування, виявили вірогідно нижчий середній бал за EDSS після лікування порівняно з балом до початку терапії, чого не було відзначено в пацієнтів, які мали рецидиви РС.
4. У вірогідно більшого відсотка осіб не виявлено МРТ-динаміки при обстеженні порівняно з пацієнтами із зменшенням обсягу старих вогнищ.
Таким чином, застосування ВВІГ можна вважати цінним методом альтернативного превентивного лікування ремітуючо-рецидивуючого РС. Довгострокове лікування ВВІГ (Біовеном моно) сприяє тривалим ремісіям демієлінізуючого процесу, клінічній стабілізації стану хворих, а також зменшує прояви інвалідності в пацієнтів, хворих на РС, що проявляється зниженням бала за шкалою
EDSS.
Список литературы
1. Аверченков В.М. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического использования / В.М. Аверченков, И.С. Палагин // Вопросы терапии. — 2004. — Т. 6, № 3. — 273-281 с.
2. Євтушенко С.К. Курсова терапія дітей з розсіяним склерозом з використанням внутрішньовенного імуноглобуліну (Біовен моно) / С.К. Евтушенко, М.А. Москаленко // Міжнародний неврологічний журнал. — 2014. — 4(66). — 80-87 с.
3. Крамареєв С.О. Застосування препаратів імуноглобулінів при інфекційних захворюваннях у дітей / С.О. Крамарєв,О.В. Виговська // Современная педиатрия. — 2005. — 4(9). — 139-144 с.
4. Мальцев Д.В. Ассоциация аутоиммунных демиелинизирующих болезней нервной системы с гуморальными иммунодефицитами: новый ключ к пониманию эффективности иммуноглобулинотерапии / Мальцев Д.В. // Міжнародний неврологічний журнал. — 2014. — 2(64). —27-31 с.
5. Мельник В.О. Клініко-експериментальне обґрунтування лікування ураження зорового аналізатора при ремітуючому типу розсіяного склерозу / Мельник Володимир Олексійович. — К., 2006.
6. Негреба Т.В. Клінічна ефективність імуноглобуліну при різних типах перебігу розсіяного склерозу / Негреба Т.В. // Український вісник психоневрології. — 2005. — 13(4). — Р. 33-35.
7. Негрич Т.І. Сучасні підходи до патогенетичного лікування розсіяного склерозу з погляду прихильності до терапії / Негрич Т.І. // Міжнародний неврологічний журнал. — 2009. — 3(25). — 99-101 с.
8. Столярова И.Д. Рассеянный склероз / И.Д. Столярова, А.Н. Бойко. — Медкнига «Элби-СПб», 2010. — 52 с.
9. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз: Руководство для врачей. — 2-е изд. / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. — М.: МЕДпресс-информ, 2010. — 163 с.
10. Achiron A. Intravenous immunoglobulin treatment following the first demyelinating event suggestive of multiple sclerosis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / Achiron A., Kishner I., Sarova-Pinhas I. et al. // Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — Р. 1515-1520.
11. Comi G. European Study on Intravenous Immunoglobulin in Multiple Sclerosis. Results of Magnetization Transfer Magnetic Resonance Imaging Analysis / Comi G. // Arch. Neurol. — 2004. — Vol. 61. — Р. 1409-1412.
12. Dudesek A. Intravenous immunoglobulins as therapeutic option in the treatment of multiple sclerosis / А. Dudesek, U. Zettl // J. Neurol. — 2006. — Vol. 253, № 5. — Р. 50-8.
13. Effect of intravenous immunoglobulin treatment on pregnancy and postpartum-related relapses in multiple sclerosis / A. Achiron, I. Kishner, M. Dolev et al. // J. Neurol. — 2004. — Vol. 251, № 9. — Р. 1133-7.
14. EFNS guidelines for the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases: EFNS task force on the use of intravenous immunoglobulin in treatment of neurological diseases / I. Elovaara, S. Apostolski, N. Gilhus et al. // Eur. J. Neurol. — 2008. — Vol. 15, № 9. — Р. 893-908.
15. Haas J. A dose comparison study of IVIG in postpartum relapsing-remitting multiple sclerosis / Haas J., Hommes O.R. // Mult. Scler. — 2007. — Vol. 13, № 7. — Р. 900-8.
16. Intravenous immunoglobulin in primary and secondary chronic progressive multiple sclerosis: a randomized placebo controlled multicentre study / Pöhlau D., Przuntek H., Sailer M. et al. // Mult. Scler. — 2007. — Vol. 13, № 9. — Р. 1107-1117.
17. Intravenous immunoglobulin in relapsing-remitting multiple sclerosis: a dose-finding trial / Fazekas F., Lublin F., Li D. et al. // Neurology. — 2008. — Vol. 71, № 4. — Р. 265-71.
18. Intravenous immunoglobulin in secondary progressive multiple sclerosis: randomised placebo-controlled trial / Hommes O.R., Sorensen P.S., Fazekas F. et al. // Lancet. — 2004. — Vol. 364. — Р. 1149-1156.
19. IV immunoglobulins as add-on treatment to methylprednisolone for acute relapses in MS / Sorensen P.S., Haas J., Sellebjerg F. et al. // Neurology. — 2004. — Vol. 63, № 11. — Р. 2028-2033.
20. Karger S. Human Immunoglobulins / Karger S. // Transfus. Med. Hemother. — 2009. — Vol. 36, № 6. — Р. 449-459.
21. Long term safety of IVIg therapy in multiple sclerosis: 10 years experience / U. Katz, I. Kishner, D. Magalashvili et al. // Autoimmunity. — 2006. — Vol. 39. — Р. 513-517.
22. MRI results from the European Study on Intravenous immunoglobulin in Secondary Progressive Multiple Sclerosis (ESIMS) / Fazekas F., Sorensen P.S., Filippi M. et al. // Mult. Scler. — 2005. — Vol. 11. — Р. 433-440.
23. Roed H.G. A double-blind, randomized trial of IV immunoglobulin treatment in acute optic neuritis / Roed H.G., Langkilde A., Sellebjerg F. // Neurology. — 2005. — Vol. 64, № 5. — Р. 804-10.
24. Sorensen P.S. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: a meta-analysis / Sorensen P.S., Fazekas F., Lee M. // Eur. J. Neurol. — 2002. — Vol. 9, № 6. — Р. 557-63.
25. Stangel M. High-dose intravenous immunoglobulins in the treatment of multiple sclerosis / M. Stangel, R. Gold. // An update. Nervenarzt. — 2005. — Vol. 76, № 10. — Р. 1267, 1269-70, 1272.
26. Stangel M. Intravenous Immunoglobulins in MS / M. Stangel, R. Gold // Int. MS J. — 2005. — Vol. 12, № 1. — Р. 4, 5-10.
27. Stangel. M. New Advances in the Treatment of Neurological Diseases Using High Dose Intravenous Immunoglobulins / Stangel M. // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2008. — Vol. 1, № 2. — Р. 52-61.
/58/58.jpg)
/59/59.jpg)
/60/60_2.jpg)
/60/60.jpg)
/61/61.jpg)
/62/62_2.jpg)
/62/62.jpg)