Статья опубликована на с. 70-75
Введение
Острые нарушения мозгового кровообращения занимают лидирующее положение в структуре заболеваемости, смертности, длительной нетрудоспособности и инвалидизации взрослого населения земного шара, а также влекут за собой огромные финансовые затраты на лечение и реабилитацию [1–3]. Поэтому главной проблемой современной ангионеврологии является оптимизация лечения мозгового ишемического инсульта и профилактика повторных острых цереброваскулярных событий. При этом современная терапия нацелена на блокировку нескольких нейротоксических процессов, которые протекают в ишемизированной зоне пенумбры, что может быть реализовано путем применения нейропротекторных препаратов [3, 4].
В рекомендациях Европейской инициативы по инсульту (2008) указано, что среди всех нейропротекторов положительное влияние на симптомы инсульта и размеры его очага оказывает Цераксон® (цитиколин, международное непатентованное название — цитидин-5’-дифосфохолин). Цераксон® — это природное эндогенное соединение, которое является промежуточным метаболитом в синтезе фосфатидилхолина — одного из основных структурных компонентов клеточной мембраны [5, 6]. К основным эффектам препарата Цераксон® относят: активацию биосинтеза фосфатидилхолина; поддержание нормального уровня кардиолипина и сфингомиелина; прямое участие в синтезе ацетилхолина; стимуляцию синтеза глутатиона; ингибирование процессов перекисного окисления липидов; восстановление активности Na+-K+-АТФазы; угнетение активности фосфолипазы А2; снижение глутамат-индуцированного апоптоза; активацию энергетических процессов в нейронах; активацию цитохром-оксидаз в митохондриях нейронов (нормализация процессов тканевого дыхания). Особенно важным критерием при назначении данного препарата является его хорошая переносимость [6–9].
В последние годы большое внимание клиницистов и исследователей привлекает известный препарат Актовегин — ультрафильтрат крови телят, состоящий из более чем 200 биологических веществ, который оказывает выраженное антигипоксическое действие, приводящее к усилению транспорта глюкозы внутрь клеток и активизации ферментов, катализирующих реакции гликолиза и окислительного фосфорилирования, таких как пируватдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, цитохром-С-оксидаза [10, 11]. Актовегин также обладает свойствами мощного непрямого антиоксиданта, реализующимися благодаря активации ключевого фермента эндогенной антиоксидантной системы — супероксиддисмутазы. Установлено, что в условиях ишемии Актовегин осуществляет активность, подобную таковой эндогенного фактора роста, — стимулирует регенерацию пораженных нейронов, возобновление капиллярной сети, способствует образованию полисинаптических связей между нервными клетками пораженных участков мозга [11–13].
Вышеизложенный спектр активности препаратов Цераксон® и Актовегин, который проявляется нейропротекторным, нейрометаболическим, антиоксидантным, нейротрофическим, антигипоксическим действиями, позволяет рассматривать комбинацию данных препаратов как наиболее актуальную в терапии острого периода ишемического инсульта.
Цель работы — изучить эффективность комбинированной нейропротекторной терапии с применением препаратов Цераксон® и Актовегин в остром периоде первичного и повторного мозгового ишемического полушарного инсульта (МИПИ) на основании комплексного клинико-неврологического и нейропсихологического исследований.
Для достижения цели были поставлены следующие задачи:
1) определить степень неврологического дефицита и структуру когнитивных нарушений (КН) у пациентов с первичным и повторным МИПИ;
2) изучить выраженность и динамику очагового неврологического и когнитивного дефицита у пациентов с первичным и повторным МИПИ на фоне мононейропротекторной терапии препаратом Цераксон® и комбинированного применения препаратов Цераксон® и Актовегин;
3) сравнить клинико-социальный исход острого периода первичного и повторного МИПИ у пациентов, принимающих мононейропротекторную и комбинированную терапию;
4) провести сравнительный анализ эффективности мононейропротекторной терапии с применением препарата Цераксон® и комбинированной терапии препаратами Цераксон® и Актовегин в остром периоде первичного и повторного МИПИ.
Под нашим наблюдением в клинике нервных болезней Запорожского государственного медицинского университета (руководитель — профессор А.А. Козелкин) на базе 6-й городской клинической больницы в отделении острых нарушений мозгового кровообращения находились 186 пациентов (95 женщин и 91 мужчина, средний возраст 68,03 ± 1,53 года) в остром периоде первичного и повторного МИПИ. Диагноз МИПИ устанавливался согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, а ишемический характер инсульта верифицировался по данным нейровизуализации. Всем пациентам проводили динамическое клинико-неврологическое исследование по специально разработанному протоколу, при этом степень тяжести инсульта и ее динамику изучали при помощи шкалы National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS). Из общего количества больных согласно критериям включения были отобраны 62 человека, которым проводили нейропсихологическое исследование. Когнитивный статус оценивался в первые 72 часа от дебюта очагового неврологического дефицита и на 10–13-е сутки заболевания по шкале Mini-Menthal State Examination (MMSE), Montreal Cognitive Assessment (MoCA) и Frontal Assessment Battery (FAB), при этом отсутствию когнитивных нарушений соответствовало значение суммарного балла 28–30 по шкале MMSE и 26–30 по шкале MoCA; умеренные когнитивные нарушения диагностировались при 24–27 баллах по шкале MMSE; деменция легкой степени выраженности определялась при суммарном балле 20–23 по шкале MMSE; деменция умеренной степени выраженности — при значениях 11–19 баллов по шкале MMSE. Отсутствие лобной дисфункции (ЛД) соответствовало суммарному баллу 16–18 по шкале FAB, ЛД умеренной степени выраженности и ЛД значительной степени выраженности верифицировались при значениях 12–15 и < 12 баллов соответственно по шкале FAB. Клинико-социальный исход острого периода МИПИ определялся по модифицированной шкале Рэнкина (МШР) на 21-е сутки заболевания. Статистический анализ данных выполнен с помощью программы Statistica 6.0 с использованием критерия достоверности Стьюдента.
Все пациенты были разделены на две группы наблюдения. Основная группа включала 75 пациентов (38 мужчин и 37 женщин, средний возраст 68,30 ± 1,54 года) с повторным МИПИ, а контрольная — 111 пациентов (53 мужчины и 58 женщин, средний возраст 66,70 ± 1,51 года) с первичным МИПИ. Пациенты каждой из групп наблюдения были также разделены на две подгруппы в зависимости от применяемой терапии. Первая подгруппа включала пациентов с первичным и повторным МИПИ, которые получали в дополнение к базисной терапии комбинацию препаратов Цераксон® (доза 1000 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 1 р/д) и Актовегин (1–5-е сутки: 10 мл раствора (400 мг) в/в струйно 1 р/д; 6–13-е сутки — 5 мл раствора (200 мг) в/в струйно 1 р/д). Вторая подгруппа состояла из пациентов, которым дополнительно к базисной терапии назначали Цераксон® в дозе 1000 мг в/в капельно на 200 мл физиологического раствора 1 р/д. Базисная терапия включала назначение антиагрегантов, гипотензивных, противоотечных средств, препаратов, улучшающих реологические свойства крови, гиполипидемических средств. Кроме того, пациенты получали и симптоматическую терапию сопутствующих коморбидных состояний.
Результаты
Структура неврологического дефицита в двух группах наблюдения зависела от локализации, размера очага поражения, выраженности отека головного мозга и его дислокации, а у пациентов с повторным МИПИ — и от латерализации первичного очага поражения (наиболее выраженный неврологический дефицит определялся у пациентов с повторным МИПИ в контралатеральном каротидном бассейне). Клиническая картина острого периода заболевания у пациентов с первичным и повторным МИПИ проявлялась соответственно: очаговым неврологическим дефицитом в виде двигательного дефицита (плегия или парез) — у 76–100 %; центрального пареза VII пары черепно-мозговых нервов — у 86–100 %; чувствительных нарушений — у 20–54,2 %; речевых нарушений (афазия — у 3,8–78 %, дизартрия — у 0–25 %); зрительных нарушений (парез взора — у 8–34 %, гемианопсии — у 8,3–12,5 %); синдрома гемиигнорирования — у 0–8,3 %; дефицита сознания — у 12,5–29,2 %; нарушения координации движений — у 28–12,5 %.
Нейропсихологическое тестирование показало, что по шкале МоСА наиболее чувствительными к ишемии оказались стратегические зоны, отвечающие: за отсроченное воспроизведение (у 90,6–100 % пациентов), оптико-пространственную деятельность (у 65–100 %), вычитание (у 43,7–66,6 %), называние предметов (у 12,5–50 %), ориентацию (у 37,5–80 %), беглость речи (у 9,4–53,3 %). По шкале FAB у 34,4–80 % пациентов были определены нарушения по домену «беглость речи», у 40–73,3 % — «усложненная реакция выбора», у 46,8–60 % — «простая реакция выбора», у 34,4–46,6 % — «обобщение», у 21,8–60 % — по домену «динамический праксис». А при анализе по шкале MMSE выявлены нарушения функции памяти (у 65,5–80 % больных), ориентации (у 46,8–76,6 %), внимания и счета (у 50–70 %), копирования (у 53,2–63,3 %) и речи (у 12,5–36,6 %).
При оценке тяжести состояния больных в динамике острого периода МИПИ более высокий средний балл по шкале NIHSS отмечен в группе пациентов с повторным инсультом в сравнении с первичным МИПИ — в среднем на 30 % (рис. 1).
Таким образом, средний суммарный балл по шкале NIHSS в дебюте первичного МИПИ составил 8,4 ± 0,5, что соответствовало легкой степени неврологических нарушений, а у пациентов с повторным МИПИ — 10,61 ± 0,63, что определяло неврологические нарушения средней степени тяжести. К 13-м суткам наблюдения степень тяжести уменьшилась до легкой: средний балл по шкале NIHSS составил 8,40 ± 0,58 у пациентов основной группы наблюдения и 5,10 ± 0,41 — в контрольной.
При проведении нами нейропсихологического тестирования по шкалам МоСА, FAB и MMSE в дебюте МИПИ у всех пациентов определено наличие КН разной степени выраженности. У пациентов основной группы наблюдения структура когнитивного дефицита характеризовалась легкими и умеренными КН (средний балл по шкале MMSE cоставил 20,62 ± 0,68, а по шкале FAB — 11,78 ± 0,49), а у пациентов контрольной группы — преддементными КН, которые определялись значением среднего балла по шкалам MMSE и FAB, равным 24,70 ± 0,85 и 15,20 ± 0,58 соответственно. К 13-м суткам заболевания отмечалось улучшение когнитивных показателей по шкалам МоСА, FAB и MMSE на 7,3; 6,6 и 10,07 % у больных с повторным МИПИ и на 6,1; 3,8 и 5,4 % — у пациентов с первичным МИПИ (рис. 2, 3).
Таким образом, к концу исследования у пациентов основной группы наблюдения структура когнитивного дефицита характеризовалась легкими и умеренными КН, а у пациентов контрольной группы — преддементными КН.
У всех больных на фоне проводимой терапии к 13-м суткам наблюдения отмечалась положительная динамика, которая проявлялась регрессированием очагового неврологического дефицита. У пациентов с первичным МИПИ средний суммарный балл по шкале NIHSS в первой подгруппе снизился с 8,39 ± 0,46 до 4,21 ± 0,34 (р < 0,01), во второй — с 8,40 ± 0,51 до 6,16 ± 0,49 (р < 0,05); у пациентов с повторным МИПИ средний суммарный балл также уменьшился: в первой подгруппе — с 10,08 ± 0,69 до 7,18 ± 0,62 (р < 0,05), во второй — с 11,14 ± 0,57 до 9,46 ± 0,55 (р < 0,05). Пациенты первой подгруппы как с первичным, так и с повторным МИПИ характеризовались меньшим неврологическим дефицитом на фоне комбинированной терапии препаратами Цераксон® и Актовегин, что проявлялось уменьшением среднего суммарного балла по шкале NIHSS в среднем на 49,8 и 28,7 % соответственно (рис. 4, 5).
Структура КН у пациентов с первичным МИПИ на 1-е — 3-и сутки заболевания в обеих подгруппах наблюдения характеризовалась преддементными и легкими КН по шкалам MMSE и FAB. У пациентов с первичным МИПИ, принимавших мононейропротекторную терапию, отмечалась положительная динамика к 10–13-м суткам в виде регрессирования когнитивного дефицита: средний суммарный балл по шкале МоСА увеличился с 24,00 ± 0,37 до 24,71 ± 0,34, по шкале FAB — с 15,24 ± 0,31 до 15,45 ± 0,28 и по шкале MMSE — с 24,18 ± 0,58 до 25,63 ± 0,31 (р < 0,05). Невзирая на то что в данной подгруппе больных отмечалась положительная динамика, на структуру когнитивного дефицита она существенно не повлияла в отличие от пациентов первой подгруппы, принимающих комбинированную терапию. Достоверно значимый эффект терапии проявлялся к 13-м суткам острого периода заболевания и характеризовался отсутствием КН по шкалам MoCA (средний суммарный балл увеличился с 24,05 ± 0,32 до 26,02 ± 0,32 (р < 0,05)) и FAB (средний суммарный балл вырос с 15,19 ± 0,27 до 16,22 ± 0,20 (р < 0,05)) и редукцией КН по шкале MMSE, проявлявшейся увеличением среднего суммарного балла c 25,58 ± 0,27 до 26,98 ± 0,25 (р < 0,05) (рис. 6, 7).
У пациентов с повторным МИПИ характерными были более значимые и полиморфные КН. В структуре когнитивного дефицита на 1-е — 3-и сутки заболевания определялись межгрупповые отличия: в подгруппе пациентов, получающих мононейропротекторную терапию, преобладали легкие и умеренные КН (средний суммарный балл по шкалам МMSE и FAB составил 20,00 ± 0,65 и 11,38 ± 0,48), а у пациентов, терапия которых включала комбинацию препаратов Цераксон® и Актовегин, — только легкие КН, которым соответствовали значения среднего суммарного балла по вышеуказанным шкалам, равные 21,34 ± 0,71 и 12,24 ± 0,49 соответственно. К 13-м суткам наблюдения отмечалась положительная динамика в структуре неврологического дефицита в обеих подгруппах наблюдения. Однако наиболее значимая и статистически достоверная динамика прослеживалась при комбинированной терапии препаратами Цераксон® и Актовегин и характеризовалась увеличением среднего суммарного балла в данной подгруппе наблюдения: с 18,55 ± 0,85 до 20,58 ± 0,84 (р < 0,05) — по шкале МоСА, с 12,24 ± 0,49 до 13,87 ± 0,41 (р < 0,05) — по шкале FAB, с 21,34 ± 0,71 до 22,66 ± 0,68 (р < 0,05) — по шкале МMSE. У пациентов второй подгруппы наблюдения значения среднего суммарного балла по аналогичным шкалам составили: от 17,54 ± 0,82 до 18,38 ± 0,78, от 11,38 ± 0,48 до 12,38 ± 0,46 и от 20,00 ± 0,65 до 21,57 ± 0,63 (р < 0,05) соответственно (рис. 8, 9).
Степень инвалидизации у пациентов с МИПИ оценивалась при помощи модифицированной шкалы Рэнкина (МШР) на 21-е сутки заболевания. Значение по МШР позволило оценить исход острого периода заболевания и прогноз дальнейшей медико-социальной адаптации, а также ответ пациентов на проводимую терапию: 1–3 балла по МШР соответствовали благоприятному прогнозу, 4–5 — относительно благоприятному прогнозу, 6 баллов прогнозировали неблагоприятный исход. Средний балл по МШР у пациентов основной группы наблюдения составил 3,73 ± 0,11 и ассоциировался с относительно благоприятным исходом, а у пациентов контрольной группы — 2,70 ± 0,11, что прогнозировало благоприятный исход. В значительной степени на исход острого периода МИПИ влияла терапия: лучший прогноз был у пациентов, принимающих комбинацию препаратов Цераксон® и Актовегин, как с первичным, так и с повторным МИПИ. В этой группе прогноз был благоприятным (значения суммарного балла по МШР составили 2,38 ± 0,12 и 3,45 ± 0,15) в отличие от пациентов, получавших мононейропротекторную терапию (средний балл по МШР у которых составил: 3,10 ± 0,16 — у пациентов с первичным МИПИ и 4,03 ± 0,14 — у больных с повторным МИПИ; соответственно, у последних имел место относительно благоприятный прогноз) (рис. 10).
Результаты проведенного исследования позволили сделать следующие выводы:
1. Пациенты с первичным МИПИ характеризовались легким течением острого периода заболевания, что проявлялось легкой степенью тяжести неврологического дефицита и преддементными КН. У пациентов с повторным МИПИ определялась средняя степень тяжести неврологического дефицита, а также умеренные и легкие КН.
2. Установлено, что у пациентов как с первичным, так и с повторным МИПИ на фоне приема комбинированной нейропротекторной терапии препаратами Цераксон® и Актовегин отмечалось достоверно более выраженное регрессирование очагового неврологического и когнитивного дефицита по сравнению с пациентами, которые получали мононейропротекторную терапию препаратом Цераксон®.
3. Определено, что лучший медико-социальный исход острого периода заболевания наблюдался у всех пациентов на фоне комплексного лечения препаратами Цераксон® и Актовегин. Они имели благоприятный прогноз по сравнению с группой больных, получавших только мононейропротекторную терапию, у которых при первичном МИПИ прогноз был благоприятным, а при повторном МИПИ — относительно благоприятным.