Статья опубликована на с. 77-82
Важнейшей проблемой современной клинической нейрофармакологии является разработка и внедрение в клиническую практику эффективных и безопасных лекарственных средств нейротропного типа действия. Это связано с дальнейшей актуализацией нервной и психической патологии как одной из ведущих причин заболеваемости, инвалидизации и смертности населения, особенно в развитых странах.
Известно, что сегодня характеристики безопасности служат ведущим фактором широкого внедрения препарата в клиническую практику, определяя не только понятие «побочное действие», но и являясь основой таких критериев, как широта дозового диапазона и минимальный потенциал межлекарственного взаимодействия. К числу классических составляющих понятия «безопасность» в фармакологии, являющихся конечными точками (end-points) многих масштабных клинических испытаний, следует прежде всего отнести:
1) отсутствие или минимальную выраженность побочных эффектов;
2) отсутствие серьезных побочных эффектов.
Не менее значимыми характеристиками в данном случае служат и такие критерии, как: а) отсутствие у препарата активных метаболитов; и б) отсутствие перекрестного лекарственного взаимодействия с наиболее часто применяемыми препаратами нейро- и соматотропного типа действия в рамках полипрагмазии, практически неизбежной в неврологии. Поэтому вполне естественно стремление практических врачей во всем мире применять максимально безопасные группы нейротропных средств и их отдельных представителей, нередко даже ценой определенного снижения эффективности лечения.
В итоге проблема безопасности нейрофармакотерапии выдвинулась на первый план как для фармакологов, так и для клиницистов и заставила обратить серьезное внимание на возможные риски при назначении средств нейротропного типа действия.
Одной из наиболее актуальных групп нейро- и психофармакологических средств, привлекающих к себе в последние годы повышенное внимание, являются ноотропы.
Согласно общепринятому мнению ноотропы — одна из наиболее безопасных групп препаратов не только среди нейротропных средств, но и в фармакологии в целом. Благоприятные фармакокинетические параметры, минимальная выраженность межлекарственного взаимодействия, ограниченное число побочных эффектов и незначительное число серьезных побочных эффектов, безрецептурная форма многих препаратов — все это привело к исключительно широкому, но при этом нередко бессистемному, необоснованному и неконтролируемому применению ноотропных средств. Однако, как оказалось, отношение к ноотропам как к препаратам наподобие витаминов и растительных сиропов — от «всех болезней сразу», в том числе и от головной боли, головокружения, сонливости или бессонницы, депрессии, тревоги и т.д., — чревато серьезными рисками.
Аксиомами для практического врача должны стать следующие положения:
1) назначение ноотропов должно осуществляться только при четко установленном диагнозе и по конкретным показаниям;
2) необходимость строгого соблюдения курсового и суточного дозового режимов;
3) необходимость тщательного учета возможного неблагоприятного сочетания различных препаратов при сопутствующем приеме;
4) необходимость учета возраста больного и наличия сопутствующей патологии;
5) максимально возможное сокращение вынужденной полипрагмазии.
Возможные риски и опасности ноотропной фармакотерапии целесообразно рассмотреть на примере отдельных, наиболее часто применяемых средств данной группы.
Пирацетам до настоящего времени остается не только родоначальником, но и золотым стандартом ноотропных препаратов. Препараты пирацетама составляют более половины номенклатуры рынка ноотропных средств. Подобная популярность объясняется и тем, что на сегодняшний день именно пирацетам по сравнению с другими препаратами данной группы обладает максимальной широтой фармакологического спектра ноотропной активности. Вместе с тем значительное большинство фармакологических эффектов пирацетама носит неспецифический характер, с чем может быть связана как недостаточная эффективность данного препарата в ряде клинических случаев, так и развитие побочных эффектов.
В целом побочные эффекты при терапии пирацетамом, хотя в большинстве случаев не носят характер серьезных, встречаются относительно нередко, особенно при применении доз свыше 2,4 г/сут, а также в пожилом и старческом возрасте, и связаны со стимулирующим действием данного препарата, прежде всего на катехоламинергические системы мозга. Нежелательные эффекты пирацетама проявляются преимущественно повышенной возбудимостью, раздражительностью, беспокойством, агрессивностью, нарушениями сна, реже — головокружением, тремором, кожными аллергическими реакциями [1, 12, 22]. Мерой профилактики нарушений сна может быть прием препарата в первой половине дня. Кроме того, иногда при применении пирацетама отмечается сексуальное возбуждение, диспептические явления — тошнота, диарея, боли в животе. Важно отметить, что в ряде случаев, особенно у пожилых больных, может оказаться весьма опасным описанное при приеме пирацетама усиление проявлений коронарной недостаточности, что в целом не свойственно другим представителям ноотропов [12, 22]. Данное осложнение следует рассматривать как потенциальный серьезный риск фармакотерапии в гериатрической практике. Наконец, пирацетам обладает способностью снижать порог судорожной готовности и вызывать активацию эпилептических приступов [16].
В итоге назначение пирацетама требует особой осторожности у лиц пожилого и старческого возраста, при наличии кардионеврологической патологии, ишемической болезни сердца (ИБС), эпилепсии и состояний психомоторного возбуждения различной природы в анамнезе. Поскольку назначение пирацетама в дозах ниже 1,8–2,4 г/сут чаще всего не имеет клинического смысла, перед практическим врачом встает непростая задача тщательного учета потенциальных опасностей фармакотерапии данным средством и оценки соотношения риск/польза при его применении.
За последние годы одним из популярных ноотропных средств стал другой препарат из группы рацетамовых производных — фенотропил. Сочетание широты клинико-фармакологических эффектов и их мощности, нередко более выраженной, чем у пирацетама, обеспечило активное назначение данного препарата пациентам с различными формами хронического нарушения мозгового кровообращения, когнитивным дефицитом различной природы, астеническим синдромом и т.д. Вместе с тем подобная широта спектра клинического действия фенотропила неизбежно сказывается на критериях его безопасности. Побочные эффекты фенотропила являются дозозависимыми (что весьма важно, учитывая стремление многих клиницистов назначать данный препарат в максимальных рекомендуемых дозах) и включают в себя явления гиперактивации центральной нервной системы (ЦНС) (беспокойство, раздражительность, клинически выраженная тревога, нарушения сна), нарушения регуляции сердечно-сосудистой системы (тахикардия, повышение АД, гиперемия лица), диспептические расстройства (тошнота, рвота), патологическое повышение аппетита [2, 9], т.е. комплекс клинически значимых побочных эффектов, связанный с нарушениями функций ЦНС и психовегетативной дисрегуляцией. Все вышесказанное ограничивает возможности широкого применения фенотропила у пожилых пациентов, при сочетании неврологической и кардиологической патологии (артериальная гипертензия (АГ), патология миокарда), при психосоматических заболеваниях, т.е. у пациентов, составляющих основную группу потребителей ноотропных и нейропротекторных средств.
Еще одной весьма популярной группой ноотропных средств являются ГАМКергические препараты, и в частности аминалон.
Следует отметить, что в целом аминалон, как и другие средства упомянутой группы (пантогам, фенибут и др.), достаточно безопасный препарат. Тем не менее иногда при его приеме возможны крайне неприятные субъективные ощущения — чувство жара, бессонница, тошнота, рвота и даже повышение температуры тела, что может приводить к отказу от лечения. Периодически, особенно в начале приема аминалона, может возникать достаточно выраженная лабильность артериального давления [10, 12]. Этот побочный эффект может быть опасен, с одной стороны, из-за оценки его как проявления гипертонической болезни или системной гипотонии (при соответствующем анамнезе) и в итоге необоснованного назначения антигипертензивных либо кардиотонических средств. С другой стороны, упомянутое действие аминалона может иногда действительно маскировать реальные скачки артериального давления, требующие соответствующей коррекции, что заставляет серьезно отнестись к оценке соотношения риск/польза при назначении препаратов данной группы у пациентов с сочетанной цереброваскулярной и кардиологической патологией (АГ, ИБС).
Кроме того, аминалон обладает определенным потенциалом межлекарственного взаимодействия, усиливая эффекты бензодиазепиновых анксиолитиков, снотворных и противосудорожных средств, что может в ряде случаев приводить к соответствующим побочным эффектам, связанным с избыточным угнетением ЦНС.
Особо следует упомянуть возможность развития своеобразных побочных эффектов у никотиноил-гамма-аминомасляной кислоты (пикамилон). При приеме данного препарата могут наблюдаться парадоксальные для центрального ГАМК-миметика реакции гипервозбуждения, раздражительности, тревоги [12], связанные со сложной системой взаимодействия ГАМК с другими нейромедиаторными системами (в частности, серотонин- и адренергическими).
В клинической практике широко применяются лекарственные средства, сочетающие ноотропные и вазотропные свойства, — ницерголин, винпоцетин, нимодипин. Несмотря на достаточно высокую степень безопасности этих средств, необходимо помнить о рисках, связанных с их применением.
Ницерголин, являясь типичным альфа-адреноблокатором, обладает побочными эффектами, характерными для данной группы средств, которые нередко тяжело переносятся больными: эритема, гиперемия лица, тахикардия, ортостатическая гипотензия или даже коллапс (при парентеральном введении). Кроме того, возможны головокружение, головная боль, нарушения сна, а также диспептические расстройства, связанные с усилением желудочной секреции.
С клинической точки зрения представляется особо важным повышение в результате применения ницерголина потребности миокарда в кислороде, что может приводить к обострению стенокардии или аритмии, особенно при соответствующем анамнезе. Наконец, с особой осторожностью следует применять ницерголин при сопутствующем приеме гипотензивных средств и антикоагулянтов [6, 12, 20].
Винпоцетин обладает в целом меньшим спектром побочных эффектов, которые, однако, в ряде случаев могут быть клинически значимыми — гипотензия, головная боль, головокружение, диспептические реакции, тахикардия (при парентеральном введении) и, наконец, изредка — аритмии (экстрасистолии) [5, 7].
Нимодипин как блокатор кальциевых каналов в сосудистой стенке способен вызывать значимый гипотензивный эффект, эритему, головную боль, а также колебания частоты сердечного ритма и симптомы перевозбуждения ЦНС (двигательная активность, агрессивность). При сочетанном применении нимодипина с антигипертензивными средствами, нитратами, бета-адреноблокаторами возможно развитие выраженной гипотензивной реакции и даже сердечной недостаточности [12, 20].
В целом упомянутые препараты с вазотропными свойствами должны с особой осторожностью применяться у следующих категорий больных:
1) при наличии кардиологической патологии;
2) клинически значимой психопатологической симптоматики;
3) при нарушениях системы гемокоагуляции;
4) в условиях полипрагмазии.
Одним из наиболее перспективных направлений ноотропной фармакотерапии является применение пептидных препаратов. Самое популярное средство такого рода — церебролизин. На примере церебролизина можно убедиться в значимости технически правильного парентерального введения ноотропных препаратов для предотвращения их негативного действия. При быстром внутривенном введении данного препарата может возникать выраженная гиперпиретическая реакция, иногда в сочетании с головокружением и аритмией [12]. Поэтому вводить церебролизин следует посредством медленных внутривенных инфузий после разведения стандартными инфузионными растворами.
Комбинированные ноотропные средства в последние годы завоевали широкую популярность во всем мире, и отечественная клиническая практика не является исключением. Наиболее популярным сочетанием ноотропного и вазотропного компонентов в одном препарате стала комбинация пирацетама (0,4 г) и циннаризина (0,025 г). Само по себе подобное сочетание представляется вполне целесообразным. Однако важно, учитывая массовый характер назначения аналогичных средств, четко определить потенциальный риск, возникающий в данном случае. Он связан с весьма серьезным осложнением, отмечающимся при приеме циннаризина, — развитием синдрома лекарственного паркинсонизма.
По современным данным, циннаризин-индуцированный паркинсонизм составляет до 43 % всех случаев лекарственного паркинсонизма [17]. Этот феномен имеет четко выраженный возрастзависимый характер. Чем старше пациент, тем более вероятно у него развитие проявлений паркинсонизма в результате приема циннаризина [21]. Данное осложнение непосредственно связано с дозой препарата и с длительностью его приема [18]. Клинической особенностью циннаризин-индуцированного паркинсонизма является преобладание симптома тремора, а также неблагоприятные прогностические характеристики [17, 21].
Кроме того, циннаризин может провоцировать развитие депрессий [18], а также вызывать седативный эффект и заторможенность, что ограничивает возможность управления транспортными средствами и работу с приборами при его приеме. Данный эффект потенцируется при сопутствующем приеме алкоголя, снотворных и других нейротропных средств. Все вышеперечисленное может существенно влиять на полноценную реализацию социальной функции пациентов — работу, учебу и т.д.
Таким образом, циннаризин, несмотря на свои положительные вазотропные эффекты, является потенциально весьма опасным средством, учитывая частоту и серьезность вызываемых им побочных эффектов, особенно при долговременном приеме. Это важно в связи с тем, что данная комбинация назначается как раз преимущественно лицам пожилого и старческого возраста при различных формах хронической цереброваскулярной недостаточности, сосудистой деменции и т.д., требующих длительной курсовой терапии.
Кроме того, возвращаясь к ранее упомянутым комбинированным препаратам, следует учитывать наличие в них пирацетама в весьма небольшой дозе (0,4 г), т.е. необходимость применения 6–12 капсул препарата в сутки для достижения рекомендуемой оптимальной дозовой нагрузки пирацетама (2,4–4,8 г), что само по себе превышает максимальную рекомендованную суточную дозу данных препаратов (6 таблеток/капсул в сутки, т.е. 2,4 г пирацетама). При этом рекомендуемая доза циннаризина как монопрепарата при нарушениях мозгового кровообращения составляет 0,075 г/сут, что соответствует приему 3 таблеток/капсул упомянутых комбинированных средств. Однако при этом суточная доза пирацетама, равная всего 1,2 г, в большинстве случаев является недостаточной для достижения реального эффекта. Превышение же указанной дозы чревато превышением рекомендуемых доз циннаризина, что значительно увеличивает риск развития упомянутых осложнений.
Таким образом, проблема безопасности ноотропной фармакотерапии, учитывая широкую популярность этих средств во многих областях медицины, становится одной из наиболее актуальных в клинической практике. И здесь во главу угла ставится вопрос выбора максимально безопасного и эффективного ноотропа для лечения той или иной патологии.
Одними из ноотропных препаратов, в наибольшей степени удовлетворяющих современным требованиям в этом отношении, являются препараты гинкго.
Препараты гинкго известны в народной восточной медицине с древнейших времен, но в качестве официально утвержденных лекарственных средств стали применяться только с 1960-х гг. За сравнительно небольшой отрезок времени в результате многочисленных экспериментальных исследований были выявлены многие стороны их уникального комплексного механизма действия и доказана их клиническая эффективность при широком круге патологических процессов в ангионеврологии, при нейродегенеративной, невротической, психосоматической и иной патологии как эффективных когнитивных активаторов, стабилизаторов мозгового кровообращения и психоэмоционального баланса, регуляторов центрального контроля вегетативных функций и т.д. [3, 4, 8, 11, 13, 14]. Следует подчеркнуть, что это касается только эталонных препаратов гинкго с максимальной степенью очистки растительного сырья и оптимальным сочетанием эффективности и безопасности при их применении.
Основные биологические эффекты упомянутых препаратов связаны с наличием в их составе флавоновых гликозидов, терпенлактонов (гинкголиды, билобалиды), проантоцианидинов и биологических кислот. Эти препараты сочетают в себе нейро-, геро- и стресспротекторный потенциал, а принципиальными особенностями, отличающими препараты гинкго от прочих ноотропных и вазотропных средств, являются:
1) максимальная широта фармакологических эффектов и многогранность воздействия на нейрометаболические, нейромедиаторные и сосудистые изменения в ЦНС в условиях ишемии и гипоксии;
2) максимальная физиологичность действия на ЦНС;
3) наличие сочетанного фармакотерапевтического и фармакопрофилактического действия;
4) высокая степень безопасности, определяемая растительным происхождением препарата и качеством его производства.
На последнем следует остановиться подробнее.
Эффективность препаратов гинкго, как и других ноотропных средств, прямо пропорциональна величине дозы (разовой, суточной, курсовой) в пределах терапевтического диапазона доз. В то же время в отличие от всех других ноотропов безопасность данных средств не коррелирует с уменьшением дозы, а определяется лишь степенью очистки лекарственного сырья. Установленный факт исключительно высокой безопасности экстракта гинкго, которая сопоставима с таковой плацебо и существенно превосходит безопасность практически всех препаратов нейрометаболического и вазотропного типа действия [8, 11, 13], касается только эталонных препаратов гинкго, содержащих стандартизированный высокоочищенный сухой экстракт листьев гинкго со строго фиксированными концентрациями его отдельных компонентов. В то же время было показано, что многочисленные генерические препараты гинкго и гинкгосодержащие биологически активные добавки с недостаточной степенью очистки лекарственного сырья могут (особенно при сопутствующих инвазивных диагностических либо хирургических вмешательствах) приводить к развитию серьезных геморрагических осложнений вследствие токсического действия избыточных концентраций гинкго-кислот. При этом в специально проведенных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях терапевтических доз (до 240 мг/сут) стандартизированного высокоочищенного экстракта гинкго не выявлено повышения риска развития каких-либо осложнений в процессе лечения [15, 19].
Поэтому применение эталонных препаратов гинкго позволяет решить задачу сочетания максимальной эффективности за счет применения высоких дозовых нагрузок с максимальной безопасностью за счет использования высокоочищенного лекарственного сырья, что невозможно при назначении других ноотропных и вазотропных средств.
Одним из наиболее известных и популярных препаратов гинкго в Украине является Билобил производства компании КРКА (Словения), содержащий стандартизированный высокоочищенный экстракт гинкго. С целью расширения сферы применения препаратов гинкго в неврологической практике и реализации стратегии повышения эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии компанией КРКА был разработан и внедрен в практику единственный в Украине препарат гинкго — Билобил Интенс, содержащий в 1 капсуле 120 мг экстракта гинкго.
Появление лекарственного препарата Билобил Интенс позволяет:
1) расширить сферу применения лекарственных средств растительного происхождения, в частности препаратов гинкго, в неврологической практике;
2) обеспечить реальное повышение эффективности нейрофармакотерапии при сохранении высоких стандартов безопасности;
3) обеспечить достижение комплайенса за счет простоты и удобства дозового режима (1 капсула 2 раза в сутки), особенно при длительном применении и у пожилых больных.
Таким образом, извечная дилемма современной нейрофармакологии — эффективность vs безопасность — может быть успешно решена с помощью препарата Билобил Интенс. Это открывает новые возможности оптимизации фармакотерапии в неврологической практике.
Список литературы
1. Аведисова А.С., Ахапкин Р.В., Ахапкина В.И., Вериго Н.И. Анализ зарубежных исследований ноотропных препаратов (на примере пирацетама) // Рос. психиатр. журн. — 2001. — № 1. — С. 46-53.
2. Аведисова А.С., Александровский Ю.А., Ахапкин В.В., Куликова Т.Ю. Применение нового ноотропного препарата фенотропил у больных с пограничными психическими расстройствами // Consilium Medicum. — 2007. — Т. 9, № 2. — С. 118-124.
3. Арушанян Э.Б., Бейер Э.В. Ноотропные свойства препаратов гинкго билоба // Эксп. клин. фармакол. — 2008. — Т. 71, № 4. — С. 57-63.
4. Бурчинский С.Г. Препараты гинкго в современной стратегии нейропротекции: возможности и перспективы // Нов. мед. фарм. — 2011. — № 360. — С. 5-10.
5. Винпоцетин // Справ. поликл. врача. — 2003. — Т. 1, № 2. — http://www.consilium-medicum/com.
6. Елагин Р.И. Адренергические средства. Альфа-адреноблокаторы // Consilium Provisorum. — 2003. — Т. 3, № 7. — http://www.consilium-medicum/com.
7. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Умарова Х.Я. Вертебро-базилярная недостаточность // Рус. мед. журн. — 2005. — Т. 7, № 2. — С. 142-146.
8. Камчатнов П.Р. Возможности применения экстракта гинкго билоба в неврологической практике // Журн. неврол. психиат. — 2010. — Т. 110, № 5. — С. 51-56.
9. Куликова Т.Ю. Эффективность и переносимость фенотропила при терапии астенических расстройств невротического уровня // Здоров’я України. — 2007. — № 8. — С. 23-24.
10. Лесновская Е.Е., Марченко Н.В., Пивоварова А.С. Сравнительная характеристика лекарственных средств, стимулирующих ЦНС. Ноотропные препараты. http://www.pharmindex.ru.
11. Мищенко Т.С., Мищенко В.Н., Лапшина И.А. Билобил Интенс в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией, осложненной атеросклерозом и артериальной гипертензией // Межд. неврол. журн. — 2012. — № 6. — С. 9-14.
12. Штрыголь С.Ю., Кортунова Т.В., Штрыголь Д.В. Побочные эффекты ноотропных средств // Провизор. — 2003. — № 11. — http.//www.provisor.com.ua.
13. De Feudis F.V. Ginkgo biloba extract (EGb 761). From chemistry to the clinic. — Ullstein Med.: Wiesbaden, 1998. — 184 p.
14. Kaschel B. Ginkgo biloba: specificity of neuropsychological improvement — a selective review in search of differential effects // Hum. Psychopharmacol. — 2009. — Vol. 24. — P. 343-370.
15. Koch E. Inhibition of platelet activating factor (PAF)-induced aggregation of human thrombocytes by ginkgolides: considerations on possible bleeding complications after oral intake of Ginkgo biloba extracts // Phytomedicine. — 2005. — Vol. 12. — P. 10-16.
16. Lender P. Pharmacotherapy of epilepsy: safety problems // Epilepsia. Modern Aspects of Treatment. — Chicago: Illinois Univ. Ed., 2010. — P. 184-199.
17. Marti-Masso J.F., Poza J.J. Cinnarizine-induced parkinso-nism: ten years later // Mov. Disord. — 1998. — Vol. 13. — P. 453-456.
18. Micheli F., Pardal M.F., Gatto M. et al. Flunarizine- and cinnarizine-induced extrapyramidal reactions // Neurology. — 1987. — Vol. 37. — P. 881-884.
19. Sollier C.B.D., Caplain H., Drouet L. No alteration in platelet function or coagulation induced by EGb 761 in a controlled study // Clin. Lab. Haematol. — 2003. — Vol. 25. — P. 251-253.
20. Underwood P.K., Lindsey R. Long-term pharmacotherapy in cardiology and cardiovascular risk: how it can be reduced? // Ann. Cardiovasc. Pharmacol. — 2011. — Vol. 6. — P. 44-60.
21. WHO information. Calcium channel blockers and Parkinson’s disease // Drug Inform. — 2002. — Vol. 23, № 4. — P. 27-29.
22. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical use // CNS Drug Rev. — 2005. — Vol. 11. — P. 169-182.
23. Wolf H.R.D. Does ginkgo biloba special extract EGB 761 provide additional effects on coagulation and bleeding when added to acetyl salicylic acid 500 mg daily? // Drugs. — 2006. — Vol. 7. — P. 153-172.
