Ишемия мозга, являющаяся основой формирования широкого спектра неврологических расстройств, — это клиническая проблема и мишень для поливалентной метаболической терапии, интерес к которой проявляют клиницисты и исследователи во всем мире [1, 4, 10, 11, 16, 18, 20]. Учитывая характер изменений, свойственный острой цереброваскулярной патологии, актуальным является поиск путей безопасной и адекватной терапевтической коррекции дисгемий наряду с активным влиянием на факторы риска их развития [4, 17, 19, 20]. Целый ряд клинико-биохимических исследований при острой ишемии мозга демонстрирует важное патогенетическое значение дезинтеграции обмена веществ и энергии в клетке и угнетение антиоксидантных систем как следствие церебральной гипоксии [2, 6, 14, 19]. К ней неизбежно приводит и отсутствие адекватной перфузии при прогрессировании церебрального атеросклеротического поражения, что уменьшает гемодинамический резерв и адаптационные реакции сосудов на изменяющиеся условия кровообращения. К циркуляторной гипоксии и формированию мелкоочаговых сосудистых поражений — периваскулярных лакун — приводит и наличие не менее значимого фактора развития острых цереброваскулярных расстройств — артериальной гипертензии [10, 13, 20]. Поиск путей коррекции метаболических нарушений, являющихся неотъемлемым звеном острых цереброваскулярных расстройств, обусловил интерес многих исследователей к возможности использования препаратов, способствующих эффективному и длительному восполнению клеточного энергетического дефицита в условиях гипоксии [2, 5, 9, 10, 16].
Многочисленными клиническими исследованиями доказано, что мельдоний успешно выполняет задачу восстановления внутриклеточного баланса между доставкой кислорода и его потреблением в условиях тканевой ишемии [3, 6, 8, 16]. В ряде клинических наблюдений была показана высокая эффективность мельдония при острой церебральной ишемии, заключавшаяся в значимом регрессе основных клинико-неврологических симптомов, улучшении когнитивных функций, нормализации биоэлектрической активности головного мозга и показателей гемодинамики [4, 7, 14, 20]. При этом эффективность данного препарата, по мнению исследователей, напрямую связана с его воздействием на механизмы энергокоррекции [3, 15, 16]. Кроме того, за счет индуцирования эндотелиальной NO-синтазы, стимулирующей синтез NO, а также вазодилатации, мельдоний оказывает позитивное действие на гемодинамику ишемизированных зон головного мозга [8, 9, 12, 18, 20].
Важными цитопротекторными эффектами мельдония являются также предупреждение блокирования транспорта АТФ, снижение карнитинзависимого окисления жирных кислот, активация гликолиза и стимуляция утилизации пирувата в гликолитическом цикле [1, 5, 8, 10].
Возможности мельдония стабилизировать энергетический и метаболический гомеостаз в клетках мозга, нейтрализовать накопление токсических продуктов промежуточного клеточного обмена, а также улучшать гемодинамику мозга за счет нормализации общего периферического сосудистого сопротивления, торможения агрегации тромбоцитов и увеличения эластичности мембран эритроцитов обусловливают целесообразность его назначения пациентам, перенесшим острые церебральные ишемии [7–9, 15, 17].
Целью нашего наблюдения была оценка эффективности и переносимости препарата Метамакс-Дарница производства фармацевтической компании «Дарница» в лечении больных в раннем восстановительном периоде ишемического (атеротромботического) инсульта.
В исследование было включено 30 пациентов (16 женщин и 14 мужчин) в возрасте от 58 до 72 лет. У всех пациентов был диагностирован ишемический (атеротромботический) полушарный инсульт (ранний восстановительный период). У 18 пациентов инсульт развился в бассейне правой средней мозговой артерии, у 12 — в бассейне левой средней мозговой артерии. Тяжесть ишемического инсульта была оценена как легкая и средняя (по шкале NIHSS 7–10 баллов).
У всех пациентов, включенных в исследование, был верифицирован атеросклероз (атеротромбоз) сосудов головного мозга, по данным лабораторных методов обследования (повышение общего холестерина до 7,17 ± 0,16 ммоль/л, триглицеридов до 2,59 ± 0,10 ммоль/л, коэффициента атерогенности до 3,71 ± 0,22 усл.ед.) и результатам дуплексного ультразвукового сканирования сонных артерий на шее (утолщение комплекса интима-медиа более чем на 1,1 мм, потеря дифференцировки сосудистой стенки на слои, наличие атеросклеротических бляшек в просвете сосудов). У всех пациентов, включенных в исследование, была также диагностирована артериальная гипертензия. У 4 больных был сахарный диабет 2-го типа.
Все пациенты группы наблюдения проходили курс реабилитационной терапии в неврологическом отделении УНМК «Университетская клиника» ХНМУ, которая включала в себя вторичную профилактику инсульта и коррекцию факторов риска. Больные получали гипотензивную терапию, сахароснижающие препараты (пациенты с сахарным диабетом), антиагреганты, а также статины. Все пациенты занимались реабилитацией двигательных нарушений, ЛФК, получали физиопроцедуры, массаж, занимались с кинезитерапевтами, а больные с речевыми нарушениями работали с логопедом.
Пациентам группы наблюдения, перенесшим острую церебральную ишемию, в раннем восстановительном периоде в схему лечения включали препарат Метамакс-Дарница (раствор для инъекций) 500 мг в/в на протяжении 10 дней, с последующим переходом на капсулированную форму препарата — по 2 капсулы (500 мг) 2 раза в день на протяжении 6 недель. В процессе лечения пациенты не получали препаратов ноотропного и нейропротективного действия.
Оценивали эффективность препарата Метамакс-Дарница по динамике выраженности клинических проявлений заболевания (шкала NIHSS, шкала Рэнкина), состояния когнитивных функций (шкала MMSE), показателей церебральной гемодинамики (ультразвуковое дуплексное сканирование сонных артерий на шее с использованием ультразвукового сканера ULTIMA Pro 30 (Украина)) на 10-е сутки (конец инфузионного периода) и через 6 недель (конец периода терапии) в сравнении с показателями до лечения. Переносимость препарата оценивали по наличию нежелательных событий в течение периода приема препарата.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью методов вариационной статистики с использованием стандартных пакетов программ Excel 7.0 и Statistica. Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартной ошибки среднего. Оценка достоверности изменения показателей осуществлялась с помощью критерия Вилкоксона — Уитни.
Основными неврологическими синдромами в клинической картине у пациентов группы наблюдения были центральные гемипарезы легкой и средней степени тяжести, гемигипестезии, односторонняя слабость нижнелицевой мускулатуры, элементы афатических расстройств (у 3 больных моторные, у 1 пациента сенсорные), легкие и умеренные когнитивные нарушения, эмоциональная лабильность, астенические расстройства. Средний балл по шкале Рэнкина до лечения составил 3,4 балла, по шкале MMSE — 25,1 балла.
В процессе терапии уже на 10-е сутки (к концу инфузионного периода) была отмечена позитивная динамика клинических проявлений заболевания по данным шкал Рэнкина и ММSE, которая приобретала достоверность к концу таблетированного периода (6 недель) (табл. 1). К концу лечения у больных отмечались регресс сенсорных и когнитивных расстройств, нормализация эмоциональной сферы, улучшение моторных функций.
Как видно из табл. 1, у всех пациентов отмечалось отчетливое снижение баллов по шкале Рэнкина (до лечения — 3,4 балла, после лечения — 2,4 балла), а также улучшение когнитивных функций, что подтверждено данными шкалы ММSE (средний балл до лечения 25,2, после лечения — 26,4).
С учетом данных о положительном влиянии препарата мельдоний на эндотелиальную функцию, общее периферическое сосудистое сопротивление и реологические свойства крови особый интерес представляло проследить динамику гемодинамических показателей у больных, перенесших острую церебральную ишемию, в процессе лечения препаратом Метамакс-Дарница. Полученные данные представлены в табл. 2.
Как видно из табл. 2, до лечения у пациентов наблюдались нарушения гемодинамики в виде снижения скоростных характеристик мозгового кровотока в сочетании с повышением индекса пульсации и индекса периферического сосудистого сопротивления (нарушение тонуса церебральных артерий). После проведенного лечения с использованием препарата Метамакс-Дарница было отмечено улучшение тонусных характеристик церебральных сосудов по данным достоверного снижения индексов пульсации и периферического сопротивления, что способствовало положительной динамике скоростных показателей мозгового кровотока (табл. 2).
Хорошая переносимость препарата Метамакс-Дарница подтверждалась отсутствием каких-либо побочных реакций у пациентов группы наблюдения, в том числе и при комбинации препарата с антигипертензивными, антиагрегантными препаратами и статинами, которые также использовали у больных в восстановительном периоде ишемического атеротромботического инсульта.
Таким образом, наше исследование показало, что использование препарата Метамакс-Дарница (раствор для инъекций, капсулы) производства фармацевтической компании «Дарница» в дозе 500 мг в/в на протяжении 10 дней, затем с переходом на капсулированную форму препарата — по 2 капсулы (500 мг) 2 раза в день на протяжении 6 недель в лечении больных в восстановительном периоде ишемического (атеротромботического) инсульта оказывает положительное влияние на неврологический дефицит, когнитивные функции, а также показатели церебральной гемодинамики. Полученные нами данные позволяют рекомендовать препарат Метамакс-Дарница для комплексной терапии пациентов в восстановительном периоде ишемического инсульта.
Конфликт интересов. Не заявлен.
Список литературы
1. Бурчинский С.Г. Возможности фармакологической регуляции метаболизма мозга в раннем восстановительном периоде инсульта // Международный неврологический журнал. — 2017. — № 3 (89). — С. 93-97.
2. Задионченко В.С., Шехян Г.Г., Ялымов А.А., Асымбекова Э.У., Тугеева Э.Ф., Шерстянникова О.М. Место мельдония в метаболической цитопротекции // РМЖ. — 2013. — № 9. — С. 448-453.
3. Михин В.П. Милдронат в кардиологической практике: итоги, новые направления, перспективы / В.П. Михин, Ю.М. Поздняков, Ф.Е. Хлебодаров, О.Н. Кольцова // Кардио–васкулярная терапия и профилактика. — 2012. — № 11 (1).
4. Котов С.В., Исакова Е.В., Волченкова Т.В. Сметана Л.В, Белкина С.Н. Эффективность применения мельдония в остром периоде ишемического инсульта // Альманах клинической медицины. — 2015. — 39. — 75-80.
5. Пизова Н.В. Опыт применения милдроната при цереброваскулярных заболеваниях // Медицинский совет. — 2015. — № 5. — С. 14-18.
6. Румянцева С.А., Оганов Р.Г., Ступин В.А. и др. Проблемы и перспективы коррекции промежуточного метаболизма у больных с сосудистой коморбидностью. Рацион // Фармакотерапия в кардиологии. — 2013. — 9 (3). — 316-322.
7. Савустьяненко А.В. Применение милдроната при лечении острых и хронических нарушений мозгового кровообращения // Международный неврологический журнал. — 2014. — № 3 (65). — С. 111-116.
8. Самородская И.В. Мельдоний: обзор результатов исследований // РМЖ. — 2013. — № 36. — С. 1818.
9. Сидорова Н.Н. Метаболическая терапия: право на жизнь / Н.Н. Сидорова // Therapia. Український медичний вісник. — 2016. — № 3. — С. 7-10.
10. Стаценко М.Е., Недогода С.В., Туркиная С.В. // Возможности милдроната в коррекции когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста // Российский кардиологический журнал. — 2011. — Т. 4, № 90. — С. 124-128.
11. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Кистенев Б.А., Федорова Т.Н. Нейропротекция при ишемическом инсульте: эффективность милдроната // Международный неврологический журнал. — 2012. — № 3 (49).
12. Федорова О.А. Метамакс — универсальный препарат метаболической терапии // Український медичний часопис. — 2014. — № 4 (102). — С. 60-66.
13. Хасенова Г.П, Кайшибаев Н.С., Кайшибаева Г.С, Жумагулова К.Г., Жиенбаева К.С., Юдайбергенова А.С., Имашева И.А., Ню М.А. Эффективность применения препарата Милдронат у больных с дисциркуляторной энцефалопатией атеросклеротического генеза // Международный неврологический журнал. — 2012. — № 7 (53).
14. Afanas’ev V.V., Murashko N.K. Mildronat — treatment of cardio-neurologic pathology in ischemia and hypoxia // Lik. Sprava. — 2012. — 7. — 68-74.
15. Klusa V., Beitnere U., Pupure J. et al. Mildronate and its neuroregulatory mechanisms: targeting the mitochondria, neuroinflammation, and protein expression // Medicina. Kaunas. — 2013. — 49 (7). — 301-309.
16. Maksimova M.Iu., Fedorova T.N. Mildronate in the treatment of transitory ischemic attacks // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. — 2013. — 113 (6). — 41-44.
17. Nevzorov N.M., Markevich Y.N. Efficacy and safety of mildronate in emergency medical care // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. — 2013. — 113 (9 Pt. 2). — 33-42.
18. Rodrigo R., Fernández-Gajardo R., Gutiérrez R. et al. Oxidative stress and pathophysiology of ischemic stroke: novel therapeutic opportunities // CNS Neurol. Disord. Drug Targets. — 2013. — 12 (5). — 698-714.
19. Zhang J., Cai L.J., Yang J. et al. Nonlinear pharmacokinetic properties of mildronate capsules: a randomized, open-label, single- and multiple-dose study in healthy volunteers // Fundam. Clin. Pharmacol. — 2013. — 27 (1). — 120-128.
20. Zhu Y., Zhang G., Zhao J. et al. Efficacy and safety of mildronate for acute ischemic stroke: a randomized, double-blind, active-controlled phase II multicenter trial // Clin. Drug. Investig. — 2013. — 33 (10). — 755-760.